Praca poglądowa/Review
Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu – rola czynników genetycznych i infekcyjnych w patogenezie choroby
Monoclonal gammopathy of undetermined signi ficance – the role of genetic and infectious agents in the pathogenesis of the disease
Marcin Pasiarski
1,*, Artur Kowalik
2, Agnieszka Stelmach
1, Ewelina Grywalska
4, Stanis ław Gó źdź
3, Jacek Roli ński
41DziałHematologii,ŚwiętokrzyskieCentrumOnkologii,Kierownik:MarcinPasiarski,Kielce,Polska
2ZakładDiagnostykiMolekularnej,ŚwiętokrzyskieCentrumOnkologii,Kierownik:ArturKowalik,Kielce,Polska
3DziałOnkologii,ŚwiętokrzyskieCentrumOnkologii,Kierownik:drn.med.StanisławGóźdź,Kielce,Polska
4KatedraiZakładImmunologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie,Kierownik:prof.drhab.n.med.Jacek Roliński,Lublin,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014
Słowakluczowe:
gammapatiamonoklonalna onieustalonymznaczeniu
szpiczakmnogi
czynnikigenetyczne
zakażenia
szczepieniaochronne
Keywords:
Monoclonalgammopathyof undeterminedsignificance
Multiplemyeloma
Geneticfactors
Infections
Vaccination
abstract
Monoclonalgammopathy ofundeterminedsignificance(MGUS) isadisordercharacteri- zed by an increased concentration of one type of immunoglobulin following a clonal proliferationofplasmacells.TheetiologyandpathogenesisofMGUSarenotfullyunder- stood.The riskfactors ofprovenimportance includefamilyhistoryandhormonalfac- tors.Recentlycarriedoutcohortstudieshaveshownthatthemolecularabnormalitiesin thisdisease are connectedwith specificloci inthe genome,i.e. 2p,3p and7p, within whichthefollowinggeneshavebeenidentified:DNMT3AandDTNB(2p),andTRAK1ULK4 (3p)andCDCA7L(7p).Boththeinvalidresponsestoauto-andexoantigensarethefactors contributingtothe formationof cytogeneticandmolecular abnormalities.So far, little attentionhadbeenpaidtotheroleofinfectionsinthedevelopmentandprogressionof MGUS to multiple myeloma (MM). Only an increased susceptibility to infections and asignificantreductionofspecificantibodiesagainstvariouspathogens(i.e.Streptococcus pneumoniae)weredocumentedinpatientswithMGUS.Thispaperaimstoexplaintherole ofknownandnewlydiscoveredgeneticfactorsin thedevelopmentandprogressionof MGUS,andanindicationoftheimportantroleofinfectionsinthecourseofthedisease andtodrawattentiontothenecessityoftheimmunoprophylaxis.
©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiŚwiętokrzyskieCentrumOnkologii,ul.Artwińskiego3,25-734Kielce,Polska.
Tel.:+48413674182.
Adresemail:repikus@gmail.com(M.Pasiarski).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.006
0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
Wstęp
Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance;MGUS)jest zaburzeniem charakteryzującym sięwzrostem stężeniajed- nego rodzaju immunoglobulin w następstwie klonalnego rozrostuplazmocytów.Aktualnekryteriadiagnostycznecho- robyobejmują: stężenie białka monoklonalnego w surowicy nieprzekraczające30g/l,odsetekplazmocytówwszpikuponi- żej10%,brakuszkodzeńnarządowych,wtymhiperkalcemii, niedokrwistości,niewydolnościnerekczyzmian osteolitycz- nychwkościach orazprawidłowe stężenie pozostałychklas immunoglobulin [1]. Zapadalność na MGUS rośnie wraz zwiekiem.Po50.rokużyciaczęstośćwystępowaniazaburze- niasięga3,2%.RyzykoprogresjiMGUSdoszpiczakamnogiego (multiplemyeloma;MM)wzrastawrazzczasemtrwania,po10 latachwynosząc 17%, po20 latach –33%, natomiast po25 latach– 40%. Transformacja w bardziej agresywne choroby limfoproliferacyjne wydaje się być związana z rodzajem białkamonoklonalnego.WiększośćprzypadkówMGUS,prze- biegającychzprodukcjąIgM,wiążesięzprogresjądomakro- globulinemii Waldenströma, natomiast przypadki kliniczne związanezobecnościąIgAiIgG,transformująnajczęściejdo MM.IstniejeponadtotypMGUSzwiązanyzobecnościąwol- nychłańcuchówlekkich[1].
Rola czynników genetycznych w MGUS
EtiopatogenezaMGUS nie jestw pełni poznana. Doczynni- ków ryzyka o udowodnionym znaczeniu należą: czynniki genetyczne (obciążający wywiad rodzinny), przewlekłe cho- roby autoimmunizacyjne, czynniki hormonalne, ekspozycja na pestycydy [2]. Obecnie wyróżnia się trzy typy MGUS (postać łagodna, postać towarzysząca innym chorobom izakażeniom,idiopatycznybiałkomoczBence'aJonesa),cha- rakteryzującesięodmiennymiszlakamitransformacjidoMM.
Określenie markerów transformacji do MM umożliwiłoby indywidualny dobór odpowiedniej terapii zapobiegającej onkogennej progresji choroby [3]. Sugeruje się, że rozwój MGUS,anastępnietransformacjadoMM,jestwpoczątkowej fazie wynikiem interakcji czynników środowiskowych, pre- dyspozycjigenetycznychorazfizjologicznychprocesówzwią- zanych z produkcją przeciwciał [4]. Z badań wynika, że członkowie rodzin, w których stwierdzono występowanie MM, mają dwukrotnie większe ryzyko zachorowania na MGUSwporównaniuzpopulacjąogólną[5].Danetesugerują, żeu podłoża progresji MGUSw MM mogąleżećzaburzenia molekularne.Prowadzonewostatnimczasiebadaniapopula- cyjnewykazały,że zaburzenia tedotyczą kilkuokreślonych lociwgenomie:tj.2p,3pi7p,wobrębiektórychzidentyfiko- wanonastępującegeny:DNMT3AiDTNB (2p),ULK4iTRAK1 (3p)orazCDCA7L(7p)[6].Greenbergiwsp.[7]opisalizwiązek polimorfizmu rs1052501 obecnego w genie ULK4 (3p22.1) zwystępowaniemMGUSiMM.Jednakżewprzypadkupozos- tałych dwóchbadanychprzez nichpolimorfizmówpojedyn- czegonukleotyduSNP (singlenucleotidepolymorphisms)7p15.3 (rs4487645) i 2p23.3 (rs6746082), korelacja taka nie została wykazana[7].Wświetlepowyższychdoniesień,prowadzenie
dalszych badań, mających na celu ocenę roli czynników dziedzicznych, predysponujących do rozwoju MGUS i MM wydajesiębyćniezbędne.
MMpodobnie,jakMGUS,tochorobypowstającewwyniku wadliwegofunkcjonowaniaplazmoblastów.Pierwotnychprzy- czyn choroby należy zatemszukać w zaburzeniach procesu wytwarzania przeciwciał. W trakcie dojrzewania limfocytów B następujerearanżacjagenówkodującychimmunoglobuliny (Ig).Limfocyty,poopuszczeniuszpikukostnegoinapotkaniu swoistego antygenu, wędrują do centrów rozrodczych w węzłach chłonnych. W wyniku licznych mutacji w regionachhiperzmiennychIgdochodzidotzw.,,dojrzewa- niapowinowactwa’’,mającegonaceluwzrostpowinowactwa Ig do antygenu. Dodatkowo funkcjonalność limfocytów B zostaje zwiększona przez przełączanie klas przeciwciał, czegorezultatemjestpowstawanieizotypówimmunoglobulin.
Opisanepowyżejprocesyzachodząprzywspółudzialeproduk- tów genów RAG1 i RAG2, odpowiadających za inicjowanie przecięcia podwójnej nici DNA, oraz indukowana aktywacją limfocytów B deaminaza cytydyny (activation-induced cytidine deaminase;AID),umożliwiającegopowstawaniemutacjisoma- tycznych. Pomimoże mutacjew obrębiegenów Igzachodzą w warunkach fizjologicznychi stanowią niezbędny element dlaprawidłowegofunkcjonowaniaukładuimmunologicznego, są one przypadkowe imogą spowodować translokacje akty- wująceonkogeny.Prowadzitodo,,unieśmiertelnienia’’limfo- cytu B. Szacuje się, że w ciągu doby u człowieka może powstawać nawetokoło 1000 komórek zawierających wyżej wymienione zaburzenia genetyczne o potencjale onkogen- nym. Translokacje te preferencyjnie powstają w aktywnych transkrypcyjnierejonachDNA[8,9].Powodująonederegulację cyklu komórkowego poprzez nadmierną aktywację ekspresji białek z grupy cyklin: cykliny D1 (IgH-CCND1 t(11;14)) i D3 (IgH-CCND3 t(6;14))[10,11]. Wykrytorównież, żederegulacja cyklinyD2jestpowodowananadmiernąekspresjączynników transkrypcyjnych MAF i MAFB, wywołaną ich translokacją (IgH-MAFt(14;16)iIgH-MAFBt(14;20))[9].EkspresjęcyklinyD2 zakłóca także translokacja (IGH-FGFR3 i MMSETt(4;14)), jed- nakżemechanizm jejdziałanianiezostałdokońca poznany [12]. Zagadnieniem wymagającym dalszych badań jest rów- nieżroladelecji13qwpatogenezieMGUSiMM.Sugerujesię, żeaberracjatamożemiećznaczeniewprogresjiMGUSdoMM [13]. Zaobserwowano wewnętrzną heterogenność w klonie, którymatęsamąrearanżacjęIgH[14].Dodatkowychdanych, potwierdzających poliklonalny typ ewolucji tej choroby, dostarczają wyniki uzyskane za pomocą sekwencjonowania nowejgeneracji(NextGenerationSequencing;NGS)[15].Ostatnio przeprowadzone badania, oceniające polimorfizm pojedyn- czychnukleotydówwgrupiechorychzgammapatiamimono- klonalnymi, wykazały korelację pomiędzyrosnącączęstością występowaniazmianliczbykopiigenów(copynumberabnorma- lities;CNA)aprogresjąchoroby,począwszyodMGUSpoprzez szpiczak tlącysię(smoldering multiplemyeloma; SMM) doMM.
Częstość występowanianiestabilności genetycznychw przy- padkuMGUSiSMMwynosiłaodpowiednio5i7,5%.Natomiast w przypadkupełnoobjawowego MM, CNA wzrastała średnio do12%.Powyższaanalizawykazałaponadtoobecnośćaberra- cji chromosomalnych typowych dla MM wśród wybranych subpopulacjikomórek MGUS.Aberracjetedotyczyłynastępu- jących chromosomów: 1, 3, 4, 6, 9, 11, 16, 19, 21 i 22 [16].
Potwierdza to wspomnianą wcześniej hipotezę o ewolucji MGUS doMM, przebiegającą w sposób klonalny.Badanie to wskazujenadużeznaczenieniestabilnościgenomuwtrakcie progresjiMGUS,którejskutkiemmożebyćrozwójMM.Prze- prowadzonebadaniaekspresjimikroRNAwkomórkachMGUS oraz w MM wykazały nadekspresję mir-21, mir-10625, mir181aimir181bwporównaniuzprawidłowymikomórkami plazmatycznymi.Sugerujeto,żeniektórezaberracjigenetycz- nychsąobecnejuż naetapieMGUS.Wtymsamymbadaniu wykryło,żenadekspresjamir-32imir1792byłacharakterys- tycznatylkodlaMM.Mir10625bierzeudziałwdojrzewaniu limfocytówB,regulującekspresjem.in.genówPTEN(phospha- taseandtensinhomolog)iBcl-2[17].
NiezaprzeczalnąrolęwpatogenezieMGUSijejtransforma- cjidoMMpełniączynnikimikrośrodowiska.Przejawiasięto m.in.wobserwowanychwprzebieguschorzeniazaburzeniach aktywnościosteoblastówiosteoklastów[18].Wykrytorównież funkcjonalnenieprawidłowości limfocytów T w trakcie pro- gresjiMGUSdoMM[19].Zaobserwowanoponadtozaburzenia działania czynników wzrostu w mikrośrodowisku szpiku kostnego, towarzyszące progresji choroby [20]. Z powyższej analizy wynika, że na powstawanie MGUS wpływ mają zaburzenia cytogenetyczne i molekularne, wpływające na deregulacjęfunkcjonowaniagenównawszystkichpoziomach –odDNA(translokacje,zmianyliczbykopii,mutacje)doRNA (regulacje ekspresji przez wpływ na miRNA oraz czynniki transkrypcyjne).Dlacałościowegopoznaniaczynnikówbiorą- cych udział w patogenezie MGUS potrzeba jednak dalszych badań,szczególnietychz zastosowaniemtechnikwielkoska- lowych(masowegorównoległegosekwencjonowania,spektro- metrii mas). Pozwoli tow przyszłości nastworzenie testów wykorzystywanychdorozpoznawaniai celowanegoleczenia MGUSzdużymryzykiemtransformacji.
Znaczenie zakażeń w MGUS
Infekcje i nieprawidłowa odpowiedź na auto- i egzoan- tygeny są czynnikami sprzyjającymi powstawaniu opisa- nych zaburzeń cytogenetycznych i molekularnych [21].
Obecnie w celu ustalenia ryzyka progresji MGUS do MM wykorzystuje się modele prognostyczne Mayo Clinic i PETHEMA. W modelu Mayo Clinic ocenia się rodzaj istężeniebiałkamonoklonalnego.Zaniekorzystneczynniki prognostyczne w tym modelu uznaje się białko monoklo- nalnenie-IgGorazjego stężenie ponad1,5g/dl–niezależ- nie od rodzaju. Trzecim niekorzystnym parametrem jest nieprawidłowywskaźnikwolnychłańcuchówlekkich(FLC).
Całkowiteryzykoustala sięnapodstawieilości stwierdza- nychczynnikówryzyka(Tab.I).
Wedługmodelugrupyhiszpańskiej,czynnikamibranymi poduwagęsąaberrantny fenotypkomórekplazmatycznych (plasmacells;PC)orazwystępowanieaneuploidii.Aberrantny fenotypkomórekplazmatycznychdefiniowanyjestjakobrak obecnościcząsteczek CD19, CD45, obniżona ekspresjaCD38 oraz zwiększona ekspresjaCD56. Za niekorzystnerokowni- czo uważa się stosunek ilości aberrantnych PC (aPC) do prawidłowychPCpowyżej95%(aPC/PC>95%)orazwystępo- wanie aneuploidii. Ilość tych czynników jest parametrem określającymryzyko(Tab.II).
Przeprowadzonewostatnimczasiebadaniawskazują,że ważnym czynnikiem prowadzącym do zmian mogących indukować powstanie MGUS i dalszej transformacji w agresywniejsze postaci choroby jest stymulacja antyge- nowa. Na patologicznych plazmocytach wykazano zmie- nioną ekspresję receptorów Toll-podobnych (Toll-like recep- tors; TLR) oraz stwierdzono, że określone ligandy dla tych receptorów mogą przyczyniać się do przeżywania tych komórek i opornościna apoptozę indukowaną deksameta- zonem. Dodatkowo na komórkach plazmatycznych stwier- dzasięnadekspresjęreceptorówdlaIL-6.Zaburzonaekspre- sjaTLRi/lubzwiększonaekspresjareceptorówdlaIL-6może prowadzić do nieprawidłowej odpowiedzi na infekcje i podtrzymywać proliferacjęplazmocytów zależną odauto- krynnego wydzielania IL-6. Zburzenia te mogą skutkować nabywaniem zmian cytogenetycznych prowadzących do MGUS[2,22].
PopulacjachorychzMGUSmakrótszyspodziewanyczas przeżyciawporównaniuzpopulacjąosóbzdrowych.Obser- wacje prowadzone na grupie 4259 pacjentów z MGUS potwierdziłyzwiększonąśmiertelność w tej grupiechorych w stosunku dopopulacji osób zdrowych– grupękontrolną stanowiło 16 151zdrowych osób. Przyczynami zwiększonej śmiertelności były: transformacja MGUS do agresywniej- szych chorób limfoproliferacyjnych, amyloidoza, infekcje bakteryjne, choroby serca oraz nerek. Wśród pacjentów cierpiącychnaMGUSśmiertelność byławyższawpopulacji osób starszych (powyżej 80. roku życia) w porównaniu z grupą chorych w wieku poniżej 50 lat. Interesującą obserwacją było stwierdzenie znamiennie dłuższego całko- witego przeżycia w przypadku gammapatii z obecnością białka monoklonalnego w klasie M w stosunku do grupy chorychzbiałkiemmonoklonalnymwklasieGlubA[23].
Dotychczasniewieleuwagipoświęconozagadnieniuzna- czenia infekcjiw przebiegu MGUS.Kristinsson iwsp. prze- prowadziliretrospektywnąocenęczęstościinfekcjibakteryj- nychiwirusowychwtejgrupiechorych.Wbadaniuwzięło udział 5326 pacjentów z MGUS, grupę kontrolną stanowiła grupa 20 161 zdrowych osób. W ciągu 5 lat obserwacji wykazano średnioponaddwukrotnewyższe ryzykoinfekcji TabelaI–RyzykoprogresjiMGUSdoMMwgMayoClinic TableI–ProgressionriskofMGUStoMMaccordingtoMayo Clinic
Liczbaczynników ryzyka
CzęstośćprogresjidoMM (wciągu20lat)
0 5%
1 21%
2 37%
3 58%
TabelaII–RyzykoprogresjiwgmodeluPETHEMA TableII–ProgressionriskaccordingtoPETHEMA Liczbaczynników
ryzyka
CzęstośćprogresjidoMM (wciągu5lat)
0 2%
1 10%
2 46%
bakteryjnychw grupieosóbz MGUSw porównaniu zgrupą kontrolną. W analizie poszczególnych jednostek chorobo- wychopodłożuinfekcyjnymwynikiprzedstawiałysięnastę- pująco:wzrostzapadalnościnazapaleniapłucbył2,4-krotny, dlazapaleniakościiszpiku–3,3-krotny,dlaposocznicy–3,1- -krotny,dlaodmiedniczkowegozapalenianerek–2,5-krotny, dlazapaleniagłębokichwarstwskóry–1,9-krotny,dlazapale- nia wsierdzia – 2,2-krotny i dla zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych–3,1-krotny.Również wzakresie infekcjiwiru- sowychryzykozachorowaniawgrupiechorychzMGUSbyło prawietrzykrotniewiększe.Szczegółowaanalizauwzględnia- jącaryzykozachorowanianainfekcjewywołaneprzezokreś- lone patogeny wirusowe wykazała, że dla wirusa grypy ryzyko to było zwiększone 2,7 raza, a dla wirusa ospy wietrznej i półpaśca – 2,8 raza. W badaniu tym wykazano również,żeryzykoinfekcjirośniewrazzewzrostemstężenia białka monoklonalnego. W grupie pacjentów ze stężeniem białkamonoklonalnegopowyżej2,5g/dLbyłoonoznamiennie wyższe w stosunku do grupy chorych ze stężeniem białka monoklonalnegoponiżej0,5g/dL.Naszczególnąuwagęzasłu- gujefakt,żenawetwgrupieosóbzniskimstężeniembiałka monoklonalnegoczęstośćinfekcjipozostawałanadalistotnie statystyczniewyższaniżw grupiekontrolnej[24].Winnym badaniuprzeprowadzonymprzezKarlssoniwsp.udokumen- towano znaczące obniżenie przeciwciał swoistych przeciw różnym patogenom u osób z rozpoznanym MGUS. Badano łącznie24 różne patogeny. Największy spadekmiana swoi- stych przeciwciał wykazano dla pneumokoków, gronkowca złocistego oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Dane te wskazują na znaczne upośledzenie odpowiedzi humoralnej jeszczeprzedrozwinięciemsięMM[25].Badaniatewyraźnie wspierajątezę,że wMGUS dochodzidozaburzeniamecha- nizmówodpornościowychorganizmu.Jednakinfekcjewydają się też być potencjalnymi czynnikami, które prowadzą do rozwojuMM. Wbadaniuprzeprowadzonym przez Landgren iwsp.[26] wykazanoistotnyzwiązek pomiędzy występowa- niem zapalenia płuc, a późniejszym rozpoznaniem MM.
Związek tendotyczyłokresuodjednego dopięciulatprzed rozpoznaniem MM. Autorzy badania sugerują, że zapalenie płuc wyzwala szereg różnych zaburzeń, które ostatecznie mogąprowadzićdorozwojuMM.Możliwajesttakżesytuacja, wktórejzaburzeniaodpornościwprzebieguMGUS skutkują częstszymi epizodami zapalenia płuc, co w konsekwencji możeprowadzićdorozwojuMM.Równieżwdużymbadaniu Lindqvistiwsp.[27], przeprowadzonymnapopulacji19 112 chorychnaMMi5403chorychnaMGUS,udokumentowano związek tych chorób z zakażeniami zarówno bakteryjnymi, jak i wirusowymi, a ponadto wykazano ich korelację z chorobami autoimmunizacyjnymi. Wśród infekcji wiąza- nych z późniejszym występowaniem MGUS znalazły się:
zapalenie płuc, posocznica,zakażeniewirusemospy wietrz- nej i półpaśca, zapalenie zatok oraz zapalenie opon móz- gowo-rdzeniowych. Przedmiotem dyskusji pozostaje, czy zakażeniaprowadządopowstaniaMGUSiMM,czyteżsąone następstwempierwotnegozaburzeniaodporności.
Powyższeomówieniewskazujenaistotnyzwiązekzacho- dzącypomiędzyczynnikamiśrodowiskowymi–wtymprzy- padku infekcjami– azaburzeniamimolekularnymi, prowa- dzącymiwkonsekwencjidorozwojuMGUS,anastępnieMM lubinnychdyskrazjiplazmocytowych.Niezależnieodfaktu,
czyzakażeniaindukująpowstawanietychchorób,czyteżsą ich konsekwencją, należy dążyć do możliwie skutecznej eliminacji groźnych powikłań infekcyjnych w tej grupie chorych.Jednymzesposobówpostępowaniajestprowadze- nieszczepieńochronnychuosóbzniedoboramiodporności, do których zalicza się również pacjentów z chorobami mielo-ilimfoproliferacyjnymi.WedługzaleceńCDC(Centers forDiseaseControlandPrevention)centrówds.kontrolichorób iichprewencji,osobytakiepowinny byćobjęteprogramem szczepień ochronnychm. in.przeciwkobakteriomotoczko- wym –pneumokokomiHaemophilus influenzaetypuB (HiB).
Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Komitetu Dorad- czego ds. szczepień ochronnych (The Advisory Committeeon Immunization Practices; ACIP) pacjenci ci, jeżeli nie byli wcześniej poddawani immunizacji przeciwko Streptococcus pneumoniae,powinniotrzymaćwpierwszejkolejnościszcze- pionkę skoniugowaną 13-walentną (pneumococcal 13-valent conjugate vaccine; PCV-13), a następnie, w co najmniej 8-tygodniowym odstępie czasu, pojedynczą dawkę szcze- pionkipolisacharydowej23-walentnej (pneumococcalpolysac- charidevaccine;PPSV-23).Wceluutrzymanianależytejodpor- ności, dawki przypominające szczepionki powinny być okresowo powtarzane, średnio co 5 lat. W przypadku, gdy chory zomawianejwyżejgrupyryzykaotrzymałuprzednio PPSV-23, podczas kolejnego szczepienia wykonanego w okresie nie krótszym niż 8 tygodni należy zastosować szczepionkęskoniugowaną.Chorzywwieku conajmniej65 latistarsipowinniotrzymaćPPSV-23niezależnieodwcześ- niejszej historii szczepień przeciwko pneumokokom [28].
SzczepienieprzeciwkoHiBzalecasięwmomencieustalenia rozpoznania. W przypadku, gdy choryleczony jest metodą przeszczepianiakomórekmacierzystychkrwiobwodowej,6– 12 miesięcy po zakończonej procedurze winien otrzymać pełny cyklszczepień –3 dawki HiB w odstępachmiesięcz- nych.Pacjenci,uktórychmimopoczątkowejodpowiedzina szczepienienastąpiłoobniżeniestężeniaswoistychprzeciw- ciał, prowadzące do rozwoju infekcji, powinni zostać doszczepieni[29].
Wkład autorów/Authors' contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] LandgrenO.Monoclonalgammopathyofundetermined significanceandsmolderingmyeloma:newinsightinto pathophysiologyandepidemiology.HematologyAmSoc HematolEducProgram2010;295–302.http://dx.doi.org/
10.1182/asheducation/295-20101.
[2] RajkumarSV.Preventionofprogressioninmonoclonal gammopathyofundeterminedsignificance.ClinCancer Res2009;15:340–345.
[3] RajkumarSV,KyleR,BuadiF.Advancesinthediagnosis, classification,riskstratification,andmanagmentof monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance:
implicationsforrecategorizingdiseaseentitiesinthe presenceofevolvingscientificevidence.MayoClinProc 2010;85:945–948.
[4] KuehlS,BergsagelF.Molecularpathogenesisofmultiple myelomaanditspremalignantprecursor.JClinInvest 2012;122:3456–3463.
[5] AltieriA,ChenB,BermejoJ,CastroF,HemminkiK.Familial riskandtemporalincidencetrendsofmultiplemyeloma.
EurJCancer2006;42:1661–1670.
[6] BroderickP,ChubbD,JohnsonD,etal.Commonvariationat 3p22.1and7p15.3influencesmultiplemyelomarisk.Nat Genet2012;44:58–61.
[7] GreenbergA,LeeA,SerieD,etal.Single-nucleotide polymorphismrs1052501associatedwithmonoclonal gammopathyofundeterminedsignificanceandmultiple myeloma.Leukemia2014;27:515–516.
[8] GonzalezD,vanderBurgM,Garcia-SanzR,etal.
Immunoglobulingenerearrangementsandthe pathogenesisofmultiplemyeloma.Blood2007;110:
3112–3121.
[9] HakimO,ReschW,YamaneA,etal.DNAdamagedefines sitesofrecurrentchromosomaltranslocationsinB lymphocytes.Nature2012;484:69–74.
[10] ChesiM,BergsagelP,BrentsB,etal.Dysregulationofcyclin D1bytranslocationintoanIgHgammaswitchregionin twomultiplemyelomacelllines.Blood1996;88:674–681.
[11] ShaughnessyJ,GabreaA,QiY,etal.CyclinD3at6p21is dysregulatedbyrecurrentchromosomaltranslocationsto immunoglobulinlociinmultiplemyeloma.Blood 2001;98:217–223.
[12] BergsagelP,KuehlW,ZhanF,etal.dysregulation:anearly andunifyingpathogeniceventinmultiplemyeloma.Blood 2005;106:296–303.
[13] ChiecchioL,DagradaG,IbrahimA,etal.Timingof acquisitionofdeletion13inplasmacelldyscrasiasis dependentongeneticcontext.Haematologica 2009;94:1708–1713.
[14] SahotaS,LeoR,HamblinT,StevensonF.IgVHgene mutationalpatternsindicatedifferenttumorcellstatusin humanmyelomaandmonoclonalgammopathyof undeterminedsignificance.Blood1996;87:746–755.
[15] ChapmanM,LawrenceM,KeatsJ,etal.Initialgenome sequencingandanalysisofmultiplemyeloma.Nature 2011;471:467–472.
[16] Lopez-CorralL,SarasqueteM,BeaS,etal.SNP-based mappingarraysrevealhighgenomiccomplexityin monoclonalgammopathies,fromMGUStomyeloma status.Leukemia2012;26:2521–2529.
[17] PichiorriF,SuhS,LadettoM,etal.MicroRNAsregulate criticalgenesassociatedwithmultiplemyeloma
pathogenesis.ProcNatlAcadSciUSA2008;105:12885–12890.
[18] KristinssonS,TangM,PfeiffeR,etal.Monoclonal gammopathyofundeterminedsignificanceandriskof skeletalfractures:apopulation-basedstudy.Blood 2010;116:2651–2655.
[19] DhodapkarM,GellerM,ChangD,etal.Areversibledefectin naturalkillerTcellfunctioncharacterizestheprogression ofpremalignanttomalignantmultiplemyeloma.JExpMed 2003;197:1667–1676.
[20] MahtoukK,MoreauxJ,HoseD,etal.Growthfactorsin multiplemyeloma:acomprehensiveanalysisoftheir expressionintumorcellsandbonemarrowenvironment usingAffymetrixmicroarrays.BMCCancer2010;10:198.
doi:1471-2407-10-198.
[21] RajkumarSV.MGUSandsmolderingmultiplemyeloma:
updateonpathogenesis,naturalhistory,andmanagement.
HematologyAMSocHematolEducProgram2005;340–345.
[22] RajkumarSV,LacyMQ,KyleRA.Monoclonalgammopathy ofundeterminedsignificanceandsmolderinmultiple myeloma.BloodRev2007;21:255–265.
[23] KristinssonSY,BjorkholmM,AnderssonTML,ElorantaS, DickmanP.Patternsofsurvivalandcausesofdeath followingadiagnosisofmonoclonalgammopathyof undetrminedsignificance:apopulation-basedstudy.
Haematologica2009;94:1714–1720.
[24] KristinssonSY,TangM,PfeifferRM,etal.Monoclonal gammopathyofundeterminedsignificanceandriskof infections:apopulation-basedstudy.Haematologica 2012;97:854–858.
[25] KarlssonJ,AndreassonB,KondoriN,etal.Comparative studyofimmunestatustoinfectiousagentsinelderly patientswithmultiplemyeloma.Waldenstrom's macroglobulinemia,andmonoclonalgammopathyof undeterminedsignificance.ClinVaccineImmunol 2011;6:969–977.
[26] LandgrenO,RapkinJS,MellemkjaerL,etal.Respiratory tractinfectionsinthepathwaytomultiplemyeloma:a population-basedstudyinScandinavia.Haematologica 2006;91:1697–1700.
[27] LindqvistEK,GoldinLR,LandgrenO,BlimarkC,Mellqvist UH.Personalandfamilyhistoryofimmune-related conditionsincreasetheriskofplasmacelldisorders:a population-basedstudy.Blood2011;24:6284–6291.
[28] http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/pneumo/vac-PCV13- adults.htm#recommendations
[29] http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/adult.html
