Diagnosis and treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy

Praca poglądowa/Review

Diagnostyka i leczenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

Diagnosis and treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy

Monika Kulma-Kreft

, Krzysztof Leśniewski-Kmak

, Jan Maciej Zaucha

*

1OddziałRadioterapiiiOnkologiiKlinicznej,GdyńskieCentrumOnkologii,Kierownik:

drmed.KrzysztofLeśniewski-Kmak,Gdynia,Polska

2Zakład Propedeutyki Onkologii,Gdański UniwersytetMedyczny, Kierownik:prof.dr hab. med.WiesławJanusz Kruszewski,Gdańsk,Polska

Wstęp

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest rzadkowystępującąchorobązwiązanązreaktywacjąpolyo- mawirusa JC(JCV),zwykle towarzyszącąstanom przebiega-

jącym z immunosupresją. Najczęstszą jej przyczyną pozo- staje nadal nabyty zespól upośledzenia odporności w przebiegu infekcji wirusem HIV (human immunodeficiency virus). Jednak wskutek wprowadzania do użytku nowych leków biologicznych powodujących głęboką immunosupre- sję, takich jak rytuksymab, natalizumab czy efalizumab, informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:09.12.2014 Zaakceptowano:16.02.2015 Dostępneonline:26.02.2015

Słowakluczowe:

 postępującawieloogniskowa leukoencefalopatia

 PML

 rytuksymab

Keywords:

 Progressivemultifocalleukoence- phalopathy

 PML

 Rituximab

abstract

Progressivemultifocalleukoencephalopathy(PML)isararebutaveryseriouscomplica- tionassociatedinteraliawiththeuseofnewbiologicalandimmunomodulatoryagents thatcauselong-lasting immunosuppression. Thisalso appliesto rituximab,commonly usedfor treatmentof B-cellnon-Hodgkin lymphoma(NHL)patients. PMLmaydevelop during,aswellasafter,completionoftreatmentwithrituximab.DiagnosisofPMLisnot easyandposes a significantchallenge forthe cliniciandue to similarityofsymptoms thatoccurwithlymphomainfiltrationofcentralnervoussystem(CNS).Thepapersum- marizesthemostrecentinformationontheepidemiology,clinicalcourseandtreatment ofPMLwithparticularattentiontopatientswithNHL.Italsodiscussesrecommendations oftheAmerican AcademyofNeurology, published inApril2013,on thediagnosisand detectionofPMLinthecontextoftheiruseineverydayclinicalpractice.

©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:GdyńskieCentrumOnkologii,ul.PowstaniaStyczniowego1,81-519Gdynia,Polska.

Adresemail:jzaucha@gumed.edu.pl(J.M.Zaucha).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.003

0001-5814/©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.

zo.o.Allrightsreserved.

w leczeniu m.in. chorób reumatologicznych czy hematolo- gicznych zaczęły pojawiać się doniesienia o przypadkach zachorowań na PML także u osób niezakażonych wirusem HIV. Ocenia się, że częstość występowania PML wynosi około 2–2,89 przypadka na 100 tys. pacjentów leczonych rytuksymabem (R)na rok, ale danete są trudne dojedno- znacznego określenia [1]. Częstość występowania PML po- danaw charakterystyceproduktu mabthera^® jestokreślana na <1:10000 (należy pamiętać, że są to zarówno chorzy zchorobamirozrostowymi,jakipacjenci leczenizpowodu chorób reumatologicznych). W piśmiennictwie brakuje danych dotyczących epidemiologii PML. Nie jest dostępny globalny rejestr zachorowań, stąd nie ma jednoznacznych danych,ilestwierdzono przypadkówPML uchorych zNHL, HIV-negatywnych, leczonych rytuksymabem. Początkowo znaczny odsetek prac na temat PML stanowiły opisy przy- padków,któretrudno byłozweryfikować.Wpierwszejpracy retrospektywnej García-Suárez i wsp. oceniono 46 przypad- ków zawartych w piśmiennictwie w latach 1958–2004 [2].

Kolejnepraceprzedstawiałyprzegląddostępnychbazdanych – np. US Department ofVeteran's Affairs w latach1999–2012, gdzie stwierdzono pięćprzypadków PMLw opisanej wcześ- niej populacji [3]. Carson i wsp. przeprowadzili analizę 57 przypadków z lat 1997–2008, które uzyskali przez ocenę piśmiennictwa, danych FDA (Food and Drug Administration, USA),producentalekuorazprzypadkówz12centrówonkolo- gicznychiośrodkówakademickich[4].Napodstawiepowyż- szychdanych, ostatecznietrudno jestjednoznacznie ocenić częstośćwystępowaniategopowikłaniawtrakcieleczeniaR.

Biorącjednak poduwagęliczbęleczonychchorych rytuksy- mabem,wydajesiębyćononiezwyklerzadkie.

Do początku 2014 roku w Polsce nie donoszono o wy- stąpieniu tego powikłania. Nie jest jasne, czy wynikało to z faktu niewystąpienia ani jednego takiego przypadku, czy też nie został onrozpoznany jakodziałanieniepożądane R z uwagina niejednoznaczny obrazkliniczny. Celemniniej- szejpracy jest omówienie epidemiologii,przebiegu klinicz- nego, leczenia, a w szczególności rozpoznawania PML w oparciu o zalecenia Amerykańskiej Akademii Neurologii zkwietnia2013roku.

Patomechanizm PML

Uważasię,żePMLwynikaz reaktywacjizakażeniawirusem polyomaJC(JCV).Wirusypolyomanależądorodzinymającej mały,okrągłygenomzawierającypodwójnąnićDNA.Poraz pierwszy zostały wykryte w 1953 roku u gryzoni, kiedy powiązano je z tworzeniem mnogich guzowatych zmian – stąd też wywodzi się ich nazwa – ,,polyoma’’, co oznacza ,,wieleguzów’’.Wirusyztejrodzinywystępująceuczłowieka, BKoraz JC,opisano porazpierwszy w latach70. ubiegłego wieku,nadającimnazwywywodzącesięodinicjałówpacjen- tów,uktórychjewykryto[5].Dochwiliobecnejopisanookoło 10różnychtypów wirusówpolyomawystępującychuludzi.

Wirusytemają dużeznaczeniew patologiiz dwóchwzglę- dów.Popierwsze,pozwyklebezobjawowymzakażeniumoże dojść w określonych warunkach do rozwoju specyficznej patologii narządowej związanej z działalnością wirusa, np.

destrukcjakomórekprodukującychmielinę.Podrugie,wirusy

temogąpowodowaćzmianywludzkimgenomie,coprawdo- podobnie prowadzi do rozwoju zmian nowotworowych – najsilniejdowiedzionotegowprzypadkuMerkelcellpolyomavi- rus ściśle powiązanego z rakiem neuroendokrynnym z komórek Merkla – niezwykle agresywnym nowotworem skóry[6].

Polyomawirus JC

JCV jest wirusem DNA po raz pierwszy wyizolowanym w 1971 roku z mózgu pacjenta o inicjałach JC (John Cunningham),zmarłegowskutekPMLwprzebieguchłoniaka Hodgkina. Pierwszy kontakt człowieka z JCV następuje we wczesnym dzieciństwie i prowadzi do rozwoju wiremii, która zostajedośćszybkoopanowanaprzezukładodporno- ściowy.Zwyklezakażeniemaprzebiegłagodnylubbezobja- wowy.Wrotazakażenianiesądokońcajasne,sugerujesię, żemogątobyćmigdałkipodniebiennelubukładtrawienny.

Wirus nie jest jednak usuwany w całości z organizmu iprzechodziwstanlatentny.Niejestjednakdokońcajasne, jakiekomórkiorganizmustanowiąjegorezerwuar.JCVmoże być wykrywany w obrębie nerek, (gdzie może podlegać okresoworeplikacjibezcechprocesuchorobowego),migdał- ków, mózguoraz obwodowych leukocytówwe krwi, mimo że nie powoduje żadnychzmianpatologicznych [5]. Uważa się,że obecność wirusaJCw mózgustanowijegoprawdzi- wielatentnąformę,wktórejwykrywanajesttylkoobecność materiału genetycznego wirusaprzynieobecności jego bia- łek.Przyczynyreaktywacji wirusaijegoaktywnejreplikacji powodującejokreślonezmianypatologiczneniesądokońca jasne. Z całą pewnością niezbędne do tego są zaburzenia układu odpornościowego. Prawdopodobnie jednak również inneprzyczyny,takiejak:osobniczepredyspozycjezwiązane z obecnością wirusa w obrębie różnych tkanek, wiek cho- rego,chorobydodatkowe,mająnatoistotnywpływ[7].

Uszkodzenie CUN w przebiegu reaktywacji JCV

ReaktywacjaJCVwkomórkachprodukującychmielinępowo- duje ich stopniową destrukcję. Początkowo uszkodzenia widoczne są tylko na poziomie mikroskopowym, jednak wmiarępostępuprocesudochodzidopowstawaniaobszarów demielinizacji,któremożnazaobserwowaćwbadaniachobra- zowych. W naturalnym przebiegu PML wirus JC wpływa na funkcję orazwygląd pozostałych składowych tkanki mózgo- wia, m.in. pojawiają się nieprawidłowe astrocyty zwane ,,dziwacznymi’’orazpowiększone jądra oligodendrogleju[8].

Zpowyższegowynika,żesamaobecnośćmateriaługenetycz- nego wirusa w tkance nerwowej nie jest wystarczająca do rozpoznanie PML, niezbędne jest wykazanie, że mamy do czynienia z aktywną replikacją wirusa, a nie tylko z jego formąlatentną.

Rytuksymab

Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się z antygenem CD20, który jest obecny w ponad 90%

przypadków na komórkach chłoniaków nieziarniczych zkomórek B.Połączenietopowodujeśmierćkomórkiprzez działanie kilku mechanizmówm.in. apoptozy, cytotoksycz- nościzależnejodukładudopełniaczaorazcytotoksyczności komórkowejzależnejodprzeciwciał [9]. Antygen CD20 jest obecnyrównieżnapowierzchnizdrowych,dojrzałychlimfo- cytów B, co powoduje obniżenie ich liczby w trakcie oraz 6–12miesięcypoleczeniuR,uczęścichorychmożetotrwać dłużej [9]. Czas połowiczej eliminacji leku jest zależny od dawkowania, typu choroby, płci oraz osobniczych różnic i wynosi u chorych na NHL 6,1–52 dni (mediana 22 dni), R może być jednak wykrywany w osoczu nawet 3–6 mie- sięcypoostatnimpodaniu[9].

PML u chorych leczonych rytuksymabem

Pierwsze doniesienia o postępującej wieloogniskowej leu- koencefalopatii występującej u chorych z NHL leczonych R skojarzonym z chemioterapią wielolekową pojawiły się w 2002 roku, opisano wówczas dwaprzypadki [10]. W na- stępnych latachdonoszonoo kolejnych24 zachorowaniach u chorych hematologicznych oraz 2 leczonych z powodu tocznia, w efekcie czego w lutym 2006 Food and Drug Administration(FDA)iEuropeanMedicinesAgency(EMA)naka- zały wprowadzenie dodatkowego ostrzeżenia w chara- kterystyce produktu leczniczego R o zwiększonym ryzyku występowaniaPML[11].

DiagnostykaPMLuchorychnaNHLleczonychRniejest łatwa. Objawy PML mogą być trudne do zróżnicowania zinnymiprocesamichorobowymilubobjawaminiepożąda- nymi związanymi ze stosowaniem innych leków – zwła- szczacytostatyków. Pierwszeobjawy sązwykledyskretne, dotyczą zwłaszcza zmian osobowości. Nieuwzględnienie diagnostyki PML już na tym etapie może skutkować pod- jęciem niewłaściwych decyzji diagnostyczno-terapeutycz- nych. Czasem objawy mogą przypominać neuroinfekcje pochodzeniaczytobakteryjnego,grzybiczego, czyoetiologii wirusowej niezwiązanej z rodziną polyoma. W diagnostyce różnicowej należy odróżnić je od zaburzeń psychicznych, wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub ewentualnościjegozajęciaprzezprocesnowotworowy.

Dotąd rozpoznanie ustalane było na podstawie nie do końcapewnych przesłanekklinicznych,aponadtozaplano- wanie i wybór rodzaju badań diagnostycznych mających potwierdzić lub wykluczyć PML nie zawsze byłyoczywiste.

Podejmowano wiele próbusystematyzowania sposobu sta- wiania rozpoznania, ale wydaje się, że dopiero wydane w kwietniu 2013 roku zalecenia Sekcji Chorób Neuroinfek- cyjnych AmerykańskiejAkademii Neurologii (AmericanAca- demy of Neurology; AAN) dają przejrzyste i w miarę proste wużyciualgorytmydiagnostyczne[12].

Algorytmy diagnostyczne AAN

AANwyróżniadwaalgorytmydiagnostycznePML:opartyna danychhistopatologicznychoraznaklinicznych[12].

Algorytmopartynadanychhistopatologicznych

W algorytmie diagnostyki opartej na danych histopatolo- gicznych znalazły się trzy elementy: wynik klasycznego badania histopatologicznego, wynik badań immunohisto- chemicznychlub za pomocąmikroskopiielektronowej oraz wynik badaniamolekularnego (Tab. I),które obecne razem umożliwiajądefinitywnerozpoznaniePML.

Klasyczna triada histopatologiczna obejmuje: demielini- zacje, obecność ,,dziwacznych’’ astrocytów, powiększenie jąder oligodendrogleju. Wynika ona z aktywnej replikacji wirusa JC w komórkach mózgu prowadzącej dopowstania pełnychcząsteczekwirusaorazuszkodzeniatkankimózgo- wej.Wtymalgorytmiewarunkiemsinequanonrozpoznania PML jestobecnośćtriadyhistopatologicznejoraz wykazanie wirusa JCVw tkance alboza pomocąbadań immunohisto- chemicznychlubmikroskopiielektronowej,albozapomocą badań molekularnych (badanie PCR). To ostatnie nie jest jednak niezbędne, co po części wynika z praktycznych uwarunkowań(niezawszejestdostępnymateriałdobadań).

Co ciekawe, algorytm nie odnosi się do sytuacji, w której stwierdza się obecność triady i wykrywa się wirusa za pomocąbadań obrazowych,anie potwierdza sięobecności wirusa JCV za pomocą badaniaPCR[12]. W pracy Samorei iwsp.wykazanomożliwośćwystąpienianierównomiernego

TabelaI–DiagnostykaPMLnapodstawiewynikuhistopatologicznegowycinkówpobranychzbiopsjimózguzokolic zmienionychpatologicznie

TableI–DiagnosisofPMLbasedontheresultsofhistopathologicalassessmentofbrainbiopsytakenfromthepathologically changedareaofthebrain

RozpoznaniePML Klasyczna

triada histopatologiczna

Immunohistochemia lubmikroskopia

elektronowa

PCRtkankiw kierunkuJCV

DEFINITYWNE POZ POZ POZ

DEFINITYWNE POZ NEG/ND POZ

DEFINITYWNE POZ POZ NEG/ND

PRAWDOPODOBNE POZ NEG NEG/ND

MOŻLIWE NEG POZ NEG/ND

NIEMOŻLIWE NEG NEG NEG/ND

POZ=pozytywny;NEG=negatywny;ND=niewykonano,PCR–reakcjałańcuchowapolimerazy

rozkładu zainfekowania JCV tkanki nerwowej, gdzie w obrębiemózgu u tego samegochorego jednocześnie wy- krytoobszarybezzajęciaPML(PCRnegatywne)orazzróżnym stopniemaktywnościprocesu–odniewielkiegodoznacznego nasilenia(PCRdodatni)[13].Prowadzitojednakdopewnych niejasności. Przykładem jest chory z naszego ośrodka, u któregomimoobecnościtriadyhistopatologicznejorazwyka- zania cząsteczek wirusa w mikroskopii elektronowej, nie udałosiępotwierdzićobecnościDNAwirusabadaniemPCR.

Wefekciemimoformalnegospełnieniakryteriówhistopato- logicznychproponowanychprzezAANrozpoznaniePMLbyło kwestionowaneszczególniewobecjednoznacznego wykrycia izolowanejprogresjichłoniakawCUN[14].

Algorytmopartynadanychhistopatologicznychwymaga przeprowadzenia przyżyciowo biopsji mózgowia, ale to zwyklewiążesięzszeregiemproblemówklinicznych.Często stan chorego uniemożliwia przeprowadzenie tej wysoko inwazyjnej metody diagnostycznej. Nadto obarczona jest onaznacznymryzykiem, aniezawsze pozwalanasformu- łowanie ostatecznej odpowiedzi na pytania diagnostyczne.

Do tego nie zawsze materiał będzie reprezentatywny – możnawyobrazićsobiesytuację,wktórejpobraniezostanie materiał z okolicy, że nie zostanie stwierdzona obecność wirusalubtriady histopatologicznej.Ztegowzględuzalece- nia AAN proponują drugi algorytm oparty na danych klinicznych.

Algorytmopartynadanychklinicznych

Algorytmoparty nadanych klinicznych pozwalana rozpo- znanie PML bez pobierania tkanki mózgowej. Obejmuje on 3składowe(Tabela2):danekliniczne,danezbadańobrazo- wychorazwynikiPCRpłynumózgowo-rdzeniowego.

Pierwsze objawy PML są, jak wspomniano wcześniej, zwykle bardzo dyskretne – często to rodzina chorego za- uważaje jako pierwsza– pojawiająsięnieznaczne zmiany osobowości, zachowania (30–50% przypadków) lub zaburze- niapsychiatryczne.Do najbardziejcharakterystycznych na- leży zaliczyć zaburzenia dotyczące pamięci krótkotrwałej, osłabienie funkcji kognitywnych oraz senność, często przy braku objawów neurologicznych ogniskowych. Dla lekarza stają sięone bardziej widoczne w miarępostępu choroby, pojawia się osłabienie siły mięśniowej, zaburzenia czucia głębokiego, afazja czuciowo-ruchowa, zaburzenia widzenia

do ślepoty włącznie, zaburzenia mowy. Rzadkością są objawy zwiększonego ciśnienia środczaszkowego z bólami głowy, podwójnym widzeniem, nudnościami czy wymio- tami. PMLniedotyczyukładunerwowegoobwodowego,nie stwierdza się również objawów oponowych. Pełne badanie neurologiczne jest niezbędne do wysunięcia podejrzenia PML. Obraz kliniczny może być bardzo zróżnicowany i nietypowy dla PML. Z całą pewnością lekarza powinno zaalarmować zgłaszanie przez rodzinę lub chorego, wtrakcielubpozakończeniuterapiizR,nietypowychzmian osobowościlubzachowania.

Kolejny ważny element diagnostyki stanowią badania obrazowe. Najbardziej miarodajnym badaniem polecanym w diagnostycePMLjestrezonansmagnetyczny (MRI)ośrod- kowegoukładunerwowegozużyciemkontrastu.Innebada- nia(TK,PET,SPECT),zewzględunafałszywewyniki,niesą zalecane. Wynika to między innymi z faktu, że zmiany dotyczące istoty białej są lepiej widocznej w badaniu MRI niż TK.Mogądotyczyć każdejlokalizacji,jednakprzestrzeń podkorowa jest najbardziej typowa, podczas gdy tylny dół oraz torebkazewnętrznanie sącharakterystycznąlokaliza- cjąPML,cojednakniewykluczawystępowaniazmianwtej okolicy(wgróżnychautorów,izolowanezajęciedołutylnego dotyczyćmożenawet 10% przypadkówPML).Wzmocnienie popodaniu kontrastupojawiasięrzadkoi głównie dotyczy obwodowychczęścizmianwidocznychwMRI.Niestwierdza się efektu masy, masywnego obrzęku czy zmian z inten- sywnymwzmocnieniemwokół[15].

Największą wartość w diagnostyce PML ma PCR płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunkuJCV – wykazuje wysoką specyficzność i czułość. Należy pamiętać, że próbka do badanianiemożezostaćskażonakrwiązewzględunaryzyko fałszywychwynikówbadańwsytuacjiistniejącejwiremiibez zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym. Negatywny wynik badania PCR nie musi świadczyć o braku PML – opisano przypadki PML potwierdzone badaniem histopatologicznym tkanki mózgowej bez obecności wirusa JCV w PMR [16].

JednakwalgorytmieklinicznymbrakdodatniegobadaniaPCR w PMR nie pozwala na pewne rozpoznanie PML. Ujemny wynik może występować w początkowej fazie PML, przy współistnieniustwardnieniarozsianego,choróbautoimmuni- zacyjnychczyprzy dobrejreakcji naleczenieantyretrowiru- sowe w infekcji HIV. Z drugiej strony izolowane wykrycie materiału DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym

TabelaII–DiagnostykaPMLwoparciuodanekliniczne,wynikibadańobrazowychorazPCRpłynumózgowo-rdzeniowego wkierunkuJCV

TableII–DiagnosisofPMLbasedonclinical,imagingdataandresultsofPCRagainstJCVincerebrospinalfluid

RozpoznaniePML Danekliniczne Danezbadańobrazowych PCRpłynumózgowo-rdzeniowegowkierunkuJCV

DEFINITYWNE POZ POZ POZ

PRAWDOPODOBNE POZ NEG POZ

PRAWDOPODOBNE NEG POZ POZ

MOŻLIWE POZ POZ NEG/ND

MOŻLIWE NEG NEG POZ

NIEMOŻLIWE POZ NEG NEG

NIEMOZLIWE NEG POZ NEG

NIEMOŻLIWE NEG NEG NEG

POZ=pozytywny;NEG=negatywny;ND=niewykonano,PCR–reakcjałańcuchowapolimerazy.

bez występowania objawów klinicznych i bez typowych zmianwMRIniejestdowodem naPML–wpracachstwier- dzano dodatnie PCR u ok 0,5% chorych bez cech PML [17].

Badanie ogólnePMRnie przynosiistotnychinformacji– nie stwierdzonożadnychcharakterystycznychzmianwjegoskła- dziemogącychsugerowaćPML.Wykrywaniemateriaługene- tycznegoJCV w surowicy czy moczu nie jestuznawane za wartościowebadaniewdiagnostycePML[18].

Leczenie

Niemaspecyficznegoleczeniaprzeciwwirusowegowkierun- ku JCV [19]. Postępowanie jest dwukierunkowe – z jednej stronypróbyleczeniaprzeciwwirusowego,zdrugiejpoprawa stanuimmunologicznegoorganizmu.Pierwszepodejściejest trudne z wielu względów – brak badań klinicznych u tej grupy chorych, trudności z badaniem wirusa in vitro oraz sama patofizjologia PML, która jest często rozpoznawana w momencie, gdy wirus poczyni nieodwracalne szkody w tkancemózgowej.Poprawa stanuimmunologicznego ma główne znaczenie u pacjentów HIV-dodatnich, u których wykazano,żeintensywnaterapiaantyretrowirusowapopra- wia rokowanie chorego z PML. W przypadkach PML uchorych HIV-negatywnych stwierdzono efekt pozastoso- waniuarabinozydu cytarabiny –jest to jednakpostepowa- nie,które przynosi pozytywny efektjedynie uniewielkiego odsetka pacjentów. W niektórych sytuacjach rozważana bywa plazmafereza (dotyczy to jednak głównie chorych leczonychnatalizumabem)–niestetynadalpodstawąpostę- powaniajestleczenieobjawowe[20].

Rokowanie

Szybkie rozpoznanie nie wpływa niestety na rokowanie chorego.Większośćprzypadkówkończysięśmiercią–przy- kładowowpracyCrasonaiwsp.wśród 57przypadkówPML śmiercią zakończyło się w 52. Co interesujące, im krótszy byłczas rozwoju choroby od momentu zakończenialecze- nia, tym gorsze rokowanie i większe prawdopodobieństwo zgonu w przebiegu PML (w przytaczanej pracy <3 mies. – 100%śmiertelność, >3 mies. – 84%) [4]. W charakterystyce produktu leczniczego producent zaleca wstrzymanie poda- wanialeku w razie podejrzeniaPML oraz podjęcia indywi- dualnej decyzji co do dalszego sposobu postępowania u konkretnegochorego[9].

Podsumowanie

O wystąpieniu postępującej wieloogniskowej leukoencefalo- patii u chorych leczonych rytuksymabem należy myśleć wsytuacjipojawienia sięnietypowych,postępującychzabu- rzeń osobowości, w trakcie lub po zakończeniu leczenia.

Mimo że jest to rzadkie powikłanie, to jednak z powodu niepomyślnego rokowania jest ono bardzo groźne.

Wdiagnostycewpierwszejkolejnościnależywykonaćbada- nie rezonansumagnetycznego OUNi przy podejrzeniuPML należy wykonać badanie PCR płynu mózgowo-rdzeniowego.

WprzypadkuwykryciaJCVrozpoznaniejestwówczaspewne.

W przypadku wykonania biopsji mózgu definitywnie za diagnoząPMLprzemawiaobecnośćtriadyhistopatologicznej, wykrycie obecności wirusa przez badanie tkanki mózgowej mikroskopiąelektronowąlubprzezocenęimmuno-histoche- micznąlub ocenę obecnościmateriału genetycznegowirusa JC. Wystarczy stwierdzenieobecności wirusapoprzezktóre- kolwiekzewspomnianychwcześniejbadań.

W sytuacji gdy nie dysponujemy próbką tkanki mózgo- wej, badaniem o największej czułości i specyficzności jest dodatni wynik badania PCR płynu mózgowo-rdzeniowego, zwłaszczawsytuacjiobecnościtypowychzmianwMRIOUN oraz typowychobjawówklinicznych,dlategoteżbadanieto stanowiniezbędnyskładnikalgorytmurozpoznawaniaPML.

Chorzyzrozpoznaniemdefinitywnymlubprawdopodobnym powinni być leczeni jak PML, natomiast postępowanie w sytuacji, gdzie rozpoznanie jest oceniane jako możliwe, zależyoddecyzjilekarza.

Wkład autorów/Authors' contributions

JMZ, – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, przygotowanie pracy, przygotowanie literatury.MKK–kon- cepcja pracy, interpretacja danych, przygotowanie pracy, przygotowanieliteratury.KLK–zebraniedanych.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] TuccoriM,FocosiD,BlandizziC,etal.Inclusionof rituximabintreatmentprotocolsfornon-Hodgkin's lymphomasandriskforprogressivemultifocal leukoencephalopathy.Oncologist2010;15:1214–1219.

[2] Garcia-SuarezJ,deMiguelD,KrsnikI,BanasH,ArribasI, BurgaletaC.Changesinthenaturalhistoryofprogressive multifocalleukoencephalopathyinHIV-negative

lymphoproliferativedisorders:impactofnoveltherapies.

AmJHematol2005;80:271–281.

[3] RaoG,GeorgantopoulosP,HaddockKS,etal.FirstEstimates ofIncidenceofProgressiveMultifocal

LeukoencephalopathyDevelopingAmong10,459Non-HIV LymphomaVAPatientsWhoReceiveRituximab:Results

FromtheVeteransAdministrationDatabase(1999–2012).

ASHAnnualMeetingAbstracts2012;120:2752.

[4] CarsonKR,EvensAM,RicheyEA,etal.Progressive multifocalleukoencephalopathyafterrituximabtherapyin HIV-negativepatients:areportof57casesfromthe ResearchonAdverseDrugEventsandReportsproject.

Blood2009;113:4834–4840.

[5] DanielAM,SwensonJJ,MayreddyRP,KhaliliK,FrisqueRJ.

Sequenceswithintheearlyandlatepromotersofarchetype JCvirusrestrictviralDNAreplicationandinfectivity.

Virology1991;216:90–101.

[6] WhiteMK,GordonJ,KhaliliK.Therapidlyexpandingfamily ofhumanpolyomaviruses:recentdevelopmentsin understandingtheirlifecycleandroleinhumanpathology.

PLoSPathog2013;9:e1003206.

[7] WhiteMK,KhaliliK.Pathogenesisofprogressive multifocalleukoencephalopathy–revisited.JInfectDis 2011;203:578–586.

[8] TanCS,EllisLC,WuthrichC,etal.JCviruslatencyinthe brainandextraneuralorgansofpatientswithandwithout progressivemultifocalleukoencephalopathy.JVirol 2010;84:9200–9209.

[9] MabThera,INN-rituximab-EuropeanMedicinesAgency.

EvaluationofMedicinesforHumanUse2009[cited2014-12- 05];Availablefrom:http://www.ema.europa.eu/../

WC500025826.pdf.

[10] GoldbergSL,PecoraAL,AlterRS,etal.Unusualviral infections(progressivemultifocalleukoencephalopathy andcytomegalovirusdisease)afterhigh-dose

chemotherapywithautologousbloodstemcellrescueand peritransplantationrituximab.Blood2002;99:1486–1488.

[11] PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand Providers-InformationforHealthcareProfessionals:

Rituximab(marketedasRituxan).FDAALERT2006[cited 20142014-12-05];Availablefrom:http://www.fda.gov/

Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationfor PatientsandProviders/ucm126519.htm.

[12] BergerJR,AksamitAJ,CliffordDB,etal.PMLdiagnostic criteria:consensusstatementfromtheAAN

NeuroinfectiousDiseaseSection.Neurology2013;80:

1430–1438.

[13] SamoreiIW,SchmidM,PawlitaM,etal.Highsensitivity detectionofJC-virusDNAinpostmortembraintissuebyin situPCR.JNeurovirol2000;6:61–74.

[14] Kulma-KreftM,TukajC,RymkiewiczG,etal.Diagnosticsof ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathyinaPatient WithConcomitantLymphomaInfiltrationofCentral NervousSystemDuringR-CHOPChemotherapy–ACase PresentationandReviewoftheLiterature.JHemOncol Research2014;1:1–7.

[15] WhitemanML,PostMJ,BergerJR,TateLG,BellMD,Limonte LP.Progressivemultifocalleukoencephalopathyin47HIV- seropositivepatients:neuroimagingwithclinicaland pathologiccorrelation.Radiology1993;187:233–240.

[16] KuhleJ,GosertR,BuhlerR,etal.Managementandoutcome ofCSF-JCvirusPCR-negativePMLinanatalizumab-treated patientwithMS.Neurology2011;77:2010–2016.

[17] IacobaeusE,RyschkewitschC,GravellM,etal.Analysisof cerebrospinalfluidandcerebrospinalfluidcellsfrom patientswithmultiplesclerosisfordetectionofJCvirus DNA.MultScler2009;15:28–35.

[18] GorelikL,LernerM,BixlerS,etal.Anti-JCvirusantibodies:

implicationsforPMLriskstratification.AnnNeurol 2010;68:295–303.

[19] KalischA,WilhelmM,ErbguthF,BirkmannJ.Progressive multifocalleukoencephalopathyinpatientswitha hematologicalmalignancy:reviewoftherapeuticoptions.

Chemotherapy2014;60:47–53.

[20] FoxR.AdvancesinthemanagementofPML:focuson natalizumab.CleveClinJMed2011;78:S33–S37.