6 Strosberg J, Gardner N, Kvols L. Survival and pro- gnostic factor analysis of 146 metastitic neuroendocrine tumors of the midgut. Neuroendocrinology 2009;
89:471–476.
7 Rinke A, Muller H, Schhade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide-LAR in the control of tumor growth in patients with metasta- tic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009;
27:4656–4663.
•• Wykazano działanie antyproliferacyjne oktreotydu wyrażające się wpływem na progresję NET.
8 Schmid HA, Schoeffter P. Functional activity of the multiligand analog SOM230 at human recombinant somatostatin receptor subtypes supports its usefulness in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2004;
80:47–50.
9 Kvols L, Wiedenmann B, Oöberg K, et al. Safety and efficacy of pasireotide (SOM230) in patients with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide LAR: results of a phase II study. J Clin Oncol 2006;24:4082.
10 Pasquali D, Rossi V, Conzo G, et al. Effects of somatostatin analog SOM230 on cell proliferation, apoptosis, and catecholamine levels in cultured pheochromocytoma cells. J Mol Endocrinol 2008;
40:263–271.
11 Jaquet P, Gnerz G, Saveanu A, et al. Efficacy of chi- meric molecules directed towards multiple somatosta- tin and dopamine receptors on inhibition of GH and prolactin secretion from GH and prolactin secretion from GH-secreting pituitary adenoma classified as partially responsive to somatostatin analog therapy.
Eur J Endocrinol 2005;153:135–141.
12 Eriksson B, Klöppel G, Krenning E, et al. Consen- sus guidelines for the management of patients with dige- stive neuroendocrine tumors: well differentiated jejunal–ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87:8–19.
13 Ekeblad S, Sundin A, Welin S, et al. Temozolomi- de as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2007;
13:2986–2991.
14 Kulke MH, Stuart K, Earle CC, et al. A phase II study of temozolomide and bevacizumab in patients
with advanced neuroendocrine tumors [abstract
#4044]. J Clin Oncol 2006;24(18S).
15 Kulke M, Hornick J, Franenhoffer C, et al. O6-me- thylguanine DNA-methyltransferase deficiency and response to temozolomide-based therapy in patients with neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2009;
15:338–345.
• Stopień ekspresji MGMT może przepowiadać odpowiedź na temozolomid.
16 Isacoff WH, Moss RA, Pecora AL, Fine RL. Temozo- lomide/capecitabine therapy for metastatic neuroendo- crine tumors of the pancreas. A retrospective review [abstract #14023]. J Clin Oncol 2006;24(18S).
17 Strosberg J, Choi J, Garner N, Kvols L. First-line treatment of metastatic pancreatic endocrine carcinoma with capecitabine and temozolomide [abstract #4612].
J Clin Oncol 2008;26:241.
18 Yao J, Phan P, Hoss H, et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumors:
a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b.
J Clin Oncol 2008;26:1316–1323.
19 Kunz PL, Kuo T, Kaiser HL, et al. A phase II study of capecitabine, oxilaplatin and bevacizumab for meta- static or unresectable neuroendocrine tumors: prelimi- nary results [abstract #167]. J Clin Oncol 2008;26:15502.
20 Kulke M, Lenzy N, Meropol J, et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26:3403–3410.
21 Raymond E, Raoul J, Niccoli P, et al. Phase III randomised, double-blind trial of sunitinib vs placebo in patients with progressive, well differentiated malignant islet cell tumours [abstract #0013]. World Congress on Gastrointestinal Cancer; 2009.
•• Badanie II fazy, w którym wykazano antyprolifera- cyjny wpływ sunitynibu w porównaniu z placebo.
22 Kindmark H, Janson ET, Gustafsson B, et al. Five patients with malignant endocrine tumors tested with imatinib mesylate (Gleevec). Acta Oncol 2010;49:100–101.
23 Yao J, Zhang J, Rashid A, et al. Clinical and in vitro studies of imatinib in advanced carcinoid tumors. Clin Cancer Res 2007;13:234–240.
24 Hobday TJ, Rubin J, Holen K, et al. MCO44h, a phase II trial of sorafenib in patients with metastatic neuroendocrine tumors (NET): a phase II consortium (P2C) study [abstract #4504]. J Clin Oncol 2007;25(18S).
25 Spector E, Franklin M, Truskinosky A, Dudek A.
Sorafenib includes partial response in metastatic medullary thyroid carcinoma. Acta Oncol 2010;
49:104–106.
26 Tolcher A, Rothenberg M, Rodon J, et al. A pha- se I pharmakinetic and pharmacodynamic study of AMG 479, a fully monoclonal antibody against insulin- -like growth factor type 1 receptor (IGF-IR) in advanced solid tumors. J Clin Oncol 2007;25:3002.
27 Anthony L, Chester M, Michael S, et al. Pha- se II open-label clinical trial of vatalanib (PTK/ZK) in pa- tients with progressive neuroendocrine cancer [abstract
#14624]. J Clin Oncol 2008;26(15S).
28 Pavel M, Bartel C, Henck F, et al. Open-label, nonrandomized, multicenter phase II study evaluating the angiogenesis inhibitor PTK787/ZK222584(PTK/ZK) in patients with advanced neuroendocrine carcinomas (NEC) [abstract #14684]. J Clin Oncol 2008;
26(15S).
29 Sung M, Kvols L, Wolin E, et al. Phase II proof- -of-concept study of atiprimoid in patients with advan- ced low-to intermediate-grade neuroendocrine carcino- ma [abstract #4611]. J Clin Oncol 2008;26(15S).
30 Yao JC, Phan A, Chang D, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low-to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008;26:4311–4318.
31 Yao J, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancre- atic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010;
28:69–76.
• W badaniu opisano aktywność przeciwnowotworo- wą i tolerancję ewerolimusu u chorych na PET.
32 Kwekkeboom D, de Herder W, Kam B, et al. Tre- atment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTAO, Tyr3] octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008;26:2124–2130.
33 Kwekkeboom D, Kam B, van Essen M, et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.
Endocr Relat Cancer 2010;17:53–73.
34 Kennedy AS, Dezarn WA, Mc Neillie P, et al. Radio- embolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin90Y-microspheres: early results in 148 patients. Ann J Clin Oncol 2008;271–279.
CEL PRACY
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumor, GIST) są najczęściej występującymi guzami pochodzenia mezenchymalnego w przewodzie pokarmowym i wzorcowym przykładem możliwości leczenia ukierunkowanego molekularnie chorych na nowotwory lite. Poznanie biologii GIST umożliwiło wdrożenie do praktyki klinicznej imatynibu, leku, który radykalnie zmienił rokowanie chorych na zaawansowane GIST.
Standardową metodą leczenia chorych na pierwotne GIST pozostaje wprawdzie resekcja chirurgiczna, natomiast rozważne i indywidualizowane wykorzystanie imatynibu podawanego adiuwantowo i neoadiuwantowo może zwiększyć szansę na wyleczenie wybranej grupy chorych.
OSTATNIE ODKRYCIA
W prospektywnych badaniach, podczas których stosowano imatynib adiuwantowo i neoadiuwantowo, stwierdzono, że jest to bezpieczna metoda leczenia uzupełniającego resekcję chirurgiczną. W badaniach korelacyjnych materiału tkankowego uzyskanego od uczestników tych doświadczeń klinicznych oceniano wzorce ekspresji genów, odpowiedź metaboliczną i radiologiczną oraz apoptozę po kilku dniach leczenia imatynibem. Ponieważ właściwe wykorzystanie imatynibu podawanego adiuwantowo i neoadiuwantowo wymaga odpowiedniego doboru chorych, opracowanie nomogramów predykcyjnych oraz osiągnięcia w analizie mutacji odzwierciedlają postęp w zakresie indywidualnego podejścia do leczenia.
PODSUMOWANIE
Imatynib jest dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu adiuwantowym oraz
neoadiuwantowym, ale wskazania do stosowania tego leku wymagają dokładniejszego określenia. Najbardziej przydatny stanie się dzięki indywidualizacji postępowania
uwzględniającej dane uzyskane u wielu chorych, możliwość wykorzystania różnych leków oraz charakterystykę nowotworu w celu oceny ryzyka i prawdopodobieństwa osiągnięcia korzyści w poszczególnych przypadkach.
SŁOWA KLUCZOWE
leczenie adiuwantowe, GIST, imatynib, leczenie neoadiuwantowe
Neoadiuwantowe i adiuwantowe leczenie imatynibem chorych
na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego:
stan obecny i najnowsze osiągnięcia
David Reynoso, Jonathan C. Trent Current Opinion in Oncology 2010, 22: 330-335.
Dr Reynoso, Department of Sarcoma Medical Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Teksas, Stany Zjednoczone.
Dr Trent, Department of Sarcoma Medical Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Teksas, Stany Zjednoczone.
Adres do korespondencji:
Jonathan C. Trent, MD, PhD, Department of Sarcoma Medical Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA;
e-mail: jtrent@mdanderson.org
WPROWADZENIE
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) to najczęstsze mięsaki przewodu pokarmowego.
Morfologia komórek GIST i ekspresja CD34 oraz KIT wyróżniają GIST wśród innych nowotworów mezenchy- malnych przewodu pokarmowego i sugerują wspólne po- chodzenie z komórkami śródmiąższowymi Cajala. Niemal uniwersalną ekspresję receptorowej kinazy tyrozynowej KIT, występującej w większości GIST, po raz pierwszy opi- sali Hirota i wsp.,1którzy wykazali również, że większość mutacji KIT powoduje konstytutywne przekazywanie sy- gnału. Kolejne odkrycia pozwoliły na ustalenie, że powsta- wanie i wzrost GIST są stymulowane przez nieprawidłowe przekazywanie sygnału przez KIT lub receptor alfa płytko- pochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor-alpha, PDGFRA),2co umożliwia zastosowanie le- czenia ukierunkowanego imatynibem, drobnocząsteczko- wym inhibitorem obu kinaz.
Przed wprowadzeniem imatynibu kliniczne wyniki le- czenia chorych na zaawansowane GIST były złe. Wyłącz- na operacja była niewystarczająca, a konwencjonalne chemioterapia i radioterapia pozwalały na uzyskanie od- powiedzi u mniej niż 10% chorych, co przekładało się na medianę przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wynoszącą 9 miesięcy.3,4Niezwykłym sukcesem okazała się aplikacja kliniczna imatynibu u chorego na GIST z przerzutami.5W dalszych badaniach prospektywnych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność imatyni- bu.6,7W praktyce klinicznej wywiera on korzystne dzia- łanie ogółem u ponad 80% chorych na zaawansowany GIST, wydłużając u nich medianę OS do 5 lat, a przeżycie bez progresji nowotworu (progression-free survival, PFS) do około 2 lat.8•
U chorych na GIST zaawansowane miejscowo resekcja chirurgiczna stwarza szansę na wyleczenie, ale w ciągu 5 lat nawroty występują w 50% przypadków,9 a podczas dłuższej obserwacji aż w 90%. Skuteczność imatynibu u chorych z przerzutami oraz konieczność poprawy wyni- ków leczenia chirurgicznego skłoniły do rozpoczęcia badań oceniających przydatność leku w ramach postępowania ad- iuwantowego i neoadiuwantowego. W niniejszym artyku- le uzasadniono słuszność takiego postępowania i poparto ją aktualnymi dowodami, zwracając szczególną uwagę na indywidualne podejście do adiuwantowego i neoadiu- wantowego stosowania imatynibu w praktyce klinicznej.
LECZENIE ADIUWANTOWE IMATYNIBEM
Chociaż operacja stwarza szansę na uzyskanie trwałe- go wyleczenia, rzadko jest możliwe doszczętne usunięcie GIST. Skłonność GIST do nawrotów potwierdza słusz- ność przypuszczeń o istnieniu mikroprzerzutów w trakcie operacji u wielu chorych i sprawia, że zastosowanie ima- tynibu przed lub po zabiegu chirurgicznym staje się atrak- cyjną metodą mającą na celu uzyskanie wyleczenia.
Szczególna korzyść z podania imatynibu po operacji wy- nika z możliwości zniszczenia przetrwałych lub nieujaw- nionych klinicznie ognisk GIST oraz mikroprzerzutów, dzięki czemu zmniejsza się częstość występowania nawro- tów nowotworu i wydłuża się przeżycie chorych.
W kilku badaniach oceniano słuszność hipotezy, zgodnie z którą adiuwantowe podanie imatynibu skutkuje poprawą przeżycia wolnego od nawrotu nowotworu (recurrence-free survival, RFS) u cho- rych na pierwotne miejscowo zaawansowane GIST (tabela 110••,11,12,13•14••,15••).
W wieloośrodkowym badaniu III fazy Z9001 grupy American College of Surgical Oncology Group (ACOSOG), przeprowadzonym przez DeMatteo i wsp.,10••713 cho- rych na pierwotne miejscowo zaawansowane GIST wielko- ści ponad 3 cm i ze stwierdzaną ekspresją KIT przydzielono losowo do grupy otrzymującej imatynib (400 mg/24 h) lub placebo przez rok po doszczętnej resekcji pierwotnego ogniska nowotworu. Głównym punktem końcowym do- świadczenia było RFS. W okresie obserwacji, którego me- diana wyniosła 19,7 miesiąca, nawrót lub zgon w grupie imatynibu i w grupie placebo wystąpiły odpowiednio u 8 i 20% chorych. Po roku w grupie otrzymujących imatynib uzyskano znamienną poprawę RFS (98%, 95% przedział ufności [PU] 96-100) w porównaniu z grupą placebo (83%, 95% PU 78-88), co przekłada się na iloraz zagro- żeń wynoszący 0,35 (95% PU 0,22-0,53, p <0,0001).
Chociaż w projekcie badania nie uwzględniono oceny różnic między podgrupami, korzystny wpływ imatynibu na RFS był wyraźniejszy u chorych na GIST wielkości po- nad 10 cm (iloraz zagrożeń 0,29, 95% PU 0,16-0,55, p <0,0001) w porównaniu z obserwowanym u chorych na nowotwór wielkości 3-6 cm (iloraz zagrożeń 0,23, 95%
PU 0,07-0,79, p <0,011) lub wielkości 6-10 cm (iloraz za- grożeń 0,5, 95% PU 0,25-0,98, p <0,041). Nie obserwo- wano różnic w OS między grupami imatynibu i placebo (iloraz zagrożeń 0,66, 95% PU 0,22-2,03, p <0,47), co można wyjaśnić krótką medianą czasu obserwacji oraz projektem badania, który pozwalał na przeniesienie cho- rych z grupy placebo do grupy imatynibu po odślepieniu badania lub pojawieniu się nawrotu nowotworu. Co ważne, analiza etapowa ujawniła, że wstępne dane uzyskane w ba- daniu Z9001 przekroczyły założone oczekiwania co do skuteczności. Umożliwiło to wcześniejsze zakończenie badania i zarejestrowanie imatynibu przez FDA do leczenia adiuwantowego chorych na GIST. Ciekawe też, że FDA nie określiła obowiązującej dawki imatynibu ani czasu trwania leczenia adiuwantowego, lecz pozostawiła tę decy- zję lekarzowi prowadzącemu.
Przed przeprowadzeniem badania Z9001 dobrą toleran- cję imatynibu stosowanego po resekcji pierwotnego ogniska GIST oraz jego skuteczność w zakresie poprawy OS i RFS przedstawiano w opisach przypadków chorych,16-18retro- spektywnych grupach chorych19i nierandomizowanych ba- daniach prospektywnych.11,12,20Podczas ACOSOG Z9000, prospektywnego jednoramiennego badania II fazy, oceniano
bezpieczeństwo i skuteczność imatynibu podawanego TABELA Opublikowanewynikibadańoceniającychneoadiuwantoweiadiuwantoweleczenieimatynibem CechyPunktyLeczenieadiuwantowe/Chorzy/ badaniakońcoweneoadiuwantowecechyGISTWyniki 10••ACOSOG-Z9001PrzeżycieImatynibadiuwantowo713chorychRoczneRFS beznawrotu(RFS) BadanieIIIfazy400mg/24hlubplaceboprzezrokKIT+Imatynib98% ProspektywnePierwotnyGIST>3cmPlacebo83% RandomizowaneImatynib(n=359),placebo(n=354) 11,12ACOSOG-Z9000Przeżyciecałkowite(OS)Imatynibadiuwantowo107chorych,pierwotnymiejscowoOS zaawansowanyGISTKIT+ aBadanieIIfazyPrzeżyciebeznawrotu(RFS)400mg/24hlubplaceboprzezrokDużeryzykonawrotuRoczneOS99% ProspektywneMedianawielkościguza13cm(3-42)2-letnieOS97% bJednoramię42%wjeliciecienkim3-letnieOS97% 50%wżołądkuRFS RoczneRFS94% 2-letnieRFS73% 3-letnieRFS61% AMC-ONCGI-0501,Przeżyciebeznawrotu(RFS)Imatynibadiuwantowo47chorychnapierwotnyGISTKIT+RoczneRFS98% 13•CSTI571BKR08miejscowozaawansowany cBadanieIIfazy400mg/24hdowystąpieniaDużeryzykonawrotu2-letnieRFS93% Prospektywneprogresji,działańMedianawielkościguza7,5cmmiejscowozaawansowany JednoramięniepożądanychMedianaindeksumitotycznego lubprzez2lata13/50wHPF 14••MDACCID03-0023PrzeżyciebezobjawówImatynibneoadiuwantowo19chorychRoczneDFS94% nowotworu(DFS) BadanieIIfazy600mg/24hprzez3,5lub7dniResekcyjnylubczęścioworesekcyjnyGIST2-letnieDFS87% ProspektywneImatynibadiuwantowo600mgMedianawielkościguza9,5cm Randomizowaneprzez2lata30%wjeliciecienkim U30%nawrótlubprzerzut 15••RTOGS0132/ACRIN6665Przeżyciebezprogresji(PFS)Imatynibneoadiuwantowo52chorych2-letniePFS BadanieIIfazyPrzeżyciecałkowite(OS)600mg/24hprzez8-12tygodniGISTKIT+GrupaA83% ProspektywneWskaźnikobiektywnychU30chorychpierwotnyGrupaB77% odpowiedzi(RECIST)GIST(grupaA) JednoramięImatynibadiuwantowoU22chorychoperacyjny 600mg/24hprzez2lataGISTzprzerzutami(grupaB)2-letnieOS GrupaA93% GrupaB91% Wskaźnikodpowiedzi GrupaA:częściowa7%, stabilizacja83%,nieznana10% GrupaB:częściowa4,5%, stabilizacja91%,progresja4,5% aWielkośćguza>10cm,pęknięcieguzalub<5przerzutówwjamieotrzewnej. bWporównaniuzhistorycznągrupąkontrolnąnieleczonąimatynibem:2-letnieOSokoło50%dlachorychnapierwotneGISTobciążonychdużymryzykiem. cDużewymiary(>10cm),dużaliczbamitoz(>10/50wHPF)lubskojarzeniewielkościguza>5cmz>5mitozami/50wHPF,atakżemutacjaw11eksonieKIT.
WPROWADZENIE
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) to najczęstsze mięsaki przewodu pokarmowego.
Morfologia komórek GIST i ekspresja CD34 oraz KIT wyróżniają GIST wśród innych nowotworów mezenchy- malnych przewodu pokarmowego i sugerują wspólne po- chodzenie z komórkami śródmiąższowymi Cajala. Niemal uniwersalną ekspresję receptorowej kinazy tyrozynowej KIT, występującej w większości GIST, po raz pierwszy opi- sali Hirota i wsp.,1którzy wykazali również, że większość mutacji KIT powoduje konstytutywne przekazywanie sy- gnału. Kolejne odkrycia pozwoliły na ustalenie, że powsta- wanie i wzrost GIST są stymulowane przez nieprawidłowe przekazywanie sygnału przez KIT lub receptor alfa płytko- pochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor-alpha, PDGFRA),2co umożliwia zastosowanie le- czenia ukierunkowanego imatynibem, drobnocząsteczko- wym inhibitorem obu kinaz.
Przed wprowadzeniem imatynibu kliniczne wyniki le- czenia chorych na zaawansowane GIST były złe. Wyłącz- na operacja była niewystarczająca, a konwencjonalne chemioterapia i radioterapia pozwalały na uzyskanie od- powiedzi u mniej niż 10% chorych, co przekładało się na medianę przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wynoszącą 9 miesięcy.3,4Niezwykłym sukcesem okazała się aplikacja kliniczna imatynibu u chorego na GIST z przerzutami.5W dalszych badaniach prospektywnych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność imatyni- bu.6,7W praktyce klinicznej wywiera on korzystne dzia- łanie ogółem u ponad 80% chorych na zaawansowany GIST, wydłużając u nich medianę OS do 5 lat, a przeżycie bez progresji nowotworu (progression-free survival, PFS) do około 2 lat.8•
U chorych na GIST zaawansowane miejscowo resekcja chirurgiczna stwarza szansę na wyleczenie, ale w ciągu 5 lat nawroty występują w 50% przypadków,9 a podczas dłuższej obserwacji aż w 90%. Skuteczność imatynibu u chorych z przerzutami oraz konieczność poprawy wyni- ków leczenia chirurgicznego skłoniły do rozpoczęcia badań oceniających przydatność leku w ramach postępowania ad- iuwantowego i neoadiuwantowego. W niniejszym artyku- le uzasadniono słuszność takiego postępowania i poparto ją aktualnymi dowodami, zwracając szczególną uwagę na indywidualne podejście do adiuwantowego i neoadiu- wantowego stosowania imatynibu w praktyce klinicznej.
LECZENIE ADIUWANTOWE IMATYNIBEM
Chociaż operacja stwarza szansę na uzyskanie trwałe- go wyleczenia, rzadko jest możliwe doszczętne usunięcie GIST. Skłonność GIST do nawrotów potwierdza słusz- ność przypuszczeń o istnieniu mikroprzerzutów w trakcie operacji u wielu chorych i sprawia, że zastosowanie ima- tynibu przed lub po zabiegu chirurgicznym staje się atrak- cyjną metodą mającą na celu uzyskanie wyleczenia.
Szczególna korzyść z podania imatynibu po operacji wy- nika z możliwości zniszczenia przetrwałych lub nieujaw- nionych klinicznie ognisk GIST oraz mikroprzerzutów, dzięki czemu zmniejsza się częstość występowania nawro- tów nowotworu i wydłuża się przeżycie chorych.
W kilku badaniach oceniano słuszność hipotezy, zgodnie z którą adiuwantowe podanie imatynibu skutkuje poprawą przeżycia wolnego od nawrotu nowotworu (recurrence-free survival, RFS) u cho- rych na pierwotne miejscowo zaawansowane GIST (tabela 110••,11,12,13•14••,15••).
W wieloośrodkowym badaniu III fazy Z9001 grupy American College of Surgical Oncology Group (ACOSOG), przeprowadzonym przez DeMatteo i wsp.,10••713 cho- rych na pierwotne miejscowo zaawansowane GIST wielko- ści ponad 3 cm i ze stwierdzaną ekspresją KIT przydzielono losowo do grupy otrzymującej imatynib (400 mg/24 h) lub placebo przez rok po doszczętnej resekcji pierwotnego ogniska nowotworu. Głównym punktem końcowym do- świadczenia było RFS. W okresie obserwacji, którego me- diana wyniosła 19,7 miesiąca, nawrót lub zgon w grupie imatynibu i w grupie placebo wystąpiły odpowiednio u 8 i 20% chorych. Po roku w grupie otrzymujących imatynib uzyskano znamienną poprawę RFS (98%, 95% przedział ufności [PU] 96-100) w porównaniu z grupą placebo (83%, 95% PU 78-88), co przekłada się na iloraz zagro- żeń wynoszący 0,35 (95% PU 0,22-0,53, p <0,0001).
Chociaż w projekcie badania nie uwzględniono oceny różnic między podgrupami, korzystny wpływ imatynibu na RFS był wyraźniejszy u chorych na GIST wielkości po- nad 10 cm (iloraz zagrożeń 0,29, 95% PU 0,16-0,55, p <0,0001) w porównaniu z obserwowanym u chorych na nowotwór wielkości 3-6 cm (iloraz zagrożeń 0,23, 95%
PU 0,07-0,79, p <0,011) lub wielkości 6-10 cm (iloraz za- grożeń 0,5, 95% PU 0,25-0,98, p <0,041). Nie obserwo- wano różnic w OS między grupami imatynibu i placebo (iloraz zagrożeń 0,66, 95% PU 0,22-2,03, p <0,47), co można wyjaśnić krótką medianą czasu obserwacji oraz projektem badania, który pozwalał na przeniesienie cho- rych z grupy placebo do grupy imatynibu po odślepieniu badania lub pojawieniu się nawrotu nowotworu. Co ważne, analiza etapowa ujawniła, że wstępne dane uzyskane w ba- daniu Z9001 przekroczyły założone oczekiwania co do skuteczności. Umożliwiło to wcześniejsze zakończenie badania i zarejestrowanie imatynibu przez FDA do leczenia adiuwantowego chorych na GIST. Ciekawe też, że FDA nie określiła obowiązującej dawki imatynibu ani czasu trwania leczenia adiuwantowego, lecz pozostawiła tę decy- zję lekarzowi prowadzącemu.
Przed przeprowadzeniem badania Z9001 dobrą toleran- cję imatynibu stosowanego po resekcji pierwotnego ogniska GIST oraz jego skuteczność w zakresie poprawy OS i RFS przedstawiano w opisach przypadków chorych,16-18retro- spektywnych grupach chorych19i nierandomizowanych ba- daniach prospektywnych.11,12,20Podczas ACOSOG Z9000, prospektywnego jednoramiennego badania II fazy, oceniano
bezpieczeństwo i skuteczność imatynibu podawanego TABELA Opublikowanewynikibadańoceniającychneoadiuwantoweiadiuwantoweleczenieimatynibem CechyPunktyLeczenieadiuwantowe/Chorzy/ badaniakońcoweneoadiuwantowecechyGISTWyniki 10••ACOSOG-Z9001PrzeżycieImatynibadiuwantowo713chorychRoczneRFS beznawrotu(RFS) BadanieIIIfazy400mg/24hlubplaceboprzezrokKIT+Imatynib98% ProspektywnePierwotnyGIST>3cmPlacebo83% RandomizowaneImatynib(n=359),placebo(n=354) 11,12ACOSOG-Z9000Przeżyciecałkowite(OS)Imatynibadiuwantowo107chorych,pierwotnymiejscowoOS zaawansowanyGISTKIT+ aBadanieIIfazyPrzeżyciebeznawrotu(RFS)400mg/24hlubplaceboprzezrokDużeryzykonawrotuRoczneOS99% ProspektywneMedianawielkościguza13cm(3-42)2-letnieOS97% bJednoramię42%wjeliciecienkim3-letnieOS97% 50%wżołądkuRFS RoczneRFS94% 2-letnieRFS73% 3-letnieRFS61% AMC-ONCGI-0501,Przeżyciebeznawrotu(RFS)Imatynibadiuwantowo47chorychnapierwotnyGISTKIT+RoczneRFS98% 13•CSTI571BKR08miejscowozaawansowany cBadanieIIfazy400mg/24hdowystąpieniaDużeryzykonawrotu2-letnieRFS93% Prospektywneprogresji,działańMedianawielkościguza7,5cmmiejscowozaawansowany JednoramięniepożądanychMedianaindeksumitotycznego lubprzez2lata13/50wHPF 14••MDACCID03-0023PrzeżyciebezobjawówImatynibneoadiuwantowo19chorychRoczneDFS94% nowotworu(DFS) BadanieIIfazy600mg/24hprzez3,5lub7dniResekcyjnylubczęścioworesekcyjnyGIST2-letnieDFS87% ProspektywneImatynibadiuwantowo600mgMedianawielkościguza9,5cm Randomizowaneprzez2lata30%wjeliciecienkim U30%nawrótlubprzerzut 15••RTOGS0132/ACRIN6665Przeżyciebezprogresji(PFS)Imatynibneoadiuwantowo52chorych2-letniePFS BadanieIIfazyPrzeżyciecałkowite(OS)600mg/24hprzez8-12tygodniGISTKIT+GrupaA83% ProspektywneWskaźnikobiektywnychU30chorychpierwotnyGrupaB77% odpowiedzi(RECIST)GIST(grupaA) JednoramięImatynibadiuwantowoU22chorychoperacyjny 600mg/24hprzez2lataGISTzprzerzutami(grupaB)2-letnieOS GrupaA93% GrupaB91% Wskaźnikodpowiedzi GrupaA:częściowa7%, stabilizacja83%,nieznana10% GrupaB:częściowa4,5%, stabilizacja91%,progresja4,5% aWielkośćguza>10cm,pęknięcieguzalub<5przerzutówwjamieotrzewnej. bWporównaniuzhistorycznągrupąkontrolnąnieleczonąimatynibem:2-letnieOSokoło50%dlachorychnapierwotneGISTobciążonychdużymryzykiem. cDużewymiary(>10cm),dużaliczbamitoz(>10/50wHPF)lubskojarzeniewielkościguza>5cmz>5mitozami/50wHPF,atakżemutacjaw11eksonieKIT.
