Progress of treatment in Hodgkin's lymphoma in children and adolescents

Praca poglądowa/Review

Postępy w leczeniu chłoniaka Hodgkina u dzieci i m łodzieży

Progress of treatment in Hodgkin's lymphoma in children and adolescents

Walentyna Balwierz

*, Katarzyna Dzikowska

, Małgorzata Szurgot

, Tomasz Klekawka

, Angelina Moryl-Bujakowska

1KlinikaOnkologiiiHematologiiDziecięcej,Polsko-AmerykańskiInstytutPediatrii,UniwersytetJagiellońskiCollegium Medicum,Kierownik:prof.drhab.med.WalentynaBalwierz,Kraków,Polska

2Oddział Onkologii i Hematologii, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie, Ordynator: prof. dr hab. med.

WalentynaBalwierz,Kraków,Polska

Wprowadzenie

ChłoniakHodgkina (HL;Hodgkins's lymphoma)jest złośliwym nowotworem układu chłonnego, charakteryzującym się występowaniem w zajętej tkancenielicznych (1–2%)patolo- gicznychkomórekReed-Sternberga(R-S)iHodgkina(H)wśród

zmiennego obrazu nacieku zapalnego. Może rozwinąć się w każdym miejscu, w którym znajduje się tkankachłonna, a także w narządach pozalimfatycznych (płuca, opłucna, kości, skóra, przewód pokarmowy, ośrodkowy układ ner- wowy).Stanowiokoło5–7%choróbnowotworowychudzieci, arocznaczęstośćzachorowańwynosi5:100000osóbponiżej 15.rż.HLrzadkorozpoznajesięudzieciponiżej5.rż.Chłopcy informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:04.07.2013 Dostępneonline:18.07.2013

Słowakluczowe:

 chłoniakHodgkina

 dzieciimłodzież

 postępwleczeniu

Keywords:

 Hodgkin'slymphoma

 Childrenandadolescents

 Progressintherapy

abstract

Currentlyover90%childrenandadolescentswithHodgkin'slymphoma(HL)canbecured.

In the recent 25 years successive improvement of results of treatment was achieved throughproperchoiceoftreatmentintensity accordingtopreciselydefinedriskgroups.

ThecurrentstrategyofdiagnosisandtreatmentofHLisaimedatbalancingbetweenthe highestpossiblecureratesandriskoflatecomplications.Onthebasisof40-yearexpe- rienceofPolishPediatricLeukemia/LymphomaStudyGroupandrecentdatafromliterature wereviewcurrentandplannedstrategiesoftherapeuticmanagementaimedforimproving resultsoftreatmentinpatientswithpoorprognosisandreducingratesoflatecomplica- tionsinallpatientswithHL.Currentlyfurtherreductionofradiotherapyuseisconsidered throughlimitingitsuseinthepatientswithsatisfactoryresultsafterinitialchemotherapy evaluatedwiththeuseofpositronemissiontomographyresults.Furtherimprovementof therapeuticstrategyforHLcallsassociatingindividualoncologicalcentersinlargegroups, whichwouldcooperateincompletingresearchprojects.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaOnkologiii HematologiiDziecięcej,Polsko-AmerykańskiInstytutPediatrii,CollegiumMedicumUJ, ul.Wielicka265,30-663Kraków,Polska.Tel./mobile:+48606364282;fax:+48126580261.

Adresyemail:balwierz@mp.pl,walentyna@balwierz.com(W.Balwierz).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.004

poniżej 10. rż. chorują częściej niż dziewczęta. U dzieci starszych częstość zachorowań jest jednakowa u obu płci.

Sporadycznieobserwujesięzachorowaniawśródrodzeństwa.

HL występuje częściej u dzieci zarówno z wrodzonymi, jak i nabytymi niedoborami odporności. Przyczyna rozwoju tej chorobypozostajenieznana,jednakcorazliczniejszedowody wskazująnato,żezakażeniewirusemEpsteinaiBarr(EBV) wiąże się patogenetycznie z rozwojem HL [1–5]. Przedsta- wianewliteraturzedanedotyczącewpływulatentnegozaka- żenia EBV na zaawansowanie oraz przebieg choroby Hodg- kina i uzyskiwane wyniki leczenia nie są jednoznaczne.

Dlategokonieczne jestprowadzenie dalszychbadańw celu lepszegozrozumienia roli tegozakażenia wetiopatogenezie chorobyHodgkina, comożeprzyczynićsięgłębszegopozna- nia biologiitej choroby iwyodrębnienia nowychczynników rokowniczych,atakżeopracowaniainnowacyjnych, bardziej specyficznychsposobówterapii[6].

Najczęstszym objawem klinicznym jest niesymetryczne powiększenieobwodowychwęzłówchłonnychszyjnychoraz nadobojczykowych(60–80%).Wewczesnymokresiechoroby zajętewęzłychłonneszyjnemogąsięnieróżnićodwęzłów powiększonychzpowoduostrychlubprzewlekłychzakażeń wjamieustnejigardle.Rzadziejstwierdzasiępowiększenie węzłów chłonnych pachowych (10%) i pachwinowych (10– 15%).Węzłychłonne sąelastyczne, niebolesne, zrastająsię wpakiety,nienaciekająskóry,nietowarzysząimowrzodze- niaiprzetoki.Rozrostnowotworowyczęsto (60%)obejmuje także węzły chłonneśródpiersia i/lubwnękpłuc,rzadziej– jamybrzusznej.Powiększonamoże być takżewątroba i/lub śledziona. Mały lub umiarkowanych rozmiarów guz śród- piersia może nie dawać żadnych objawów klinicznych lub objawiać się jedynie kaszlem. Natomiast duże zmiany w śródpiersiu mogą powodować objawy uciskowe (kaszel, duszność), a w skrajnych przypadkach występuje zespół żyłygłównejgórnej(ok.2%),któryprzejawiasiędusznością, sinicą, kaszlem, poszerzeniem żył szyi oraz górnej części klatkipiersiowejistanowizagrożenieżycia. Innymstanem naglącym jest nadtwardówkowy ucisk guza kanału kręgo- wego (<1%), któremu towarzyszą ból, zwiększenie lub zmniejszenie napięcia mięśni i zaburzenia czucia [1–5]. Komórki nowotworowe w HL mogą wydzielać cytokiny wpływającenawystępowanieróżnychobjawówklinicznych choroby, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych i zmiany w obrazie histopatologicznym zajętych tkanek.

Interleukina 1 odpowiada za limfoproliferację, gorączkę, nocne poty, niedoczynność limfocytów T i włóknienie.

Spadek masy ciała może być spowodowany nadmiarem czynnikówmartwicy guza (TNF;tumornecrosis factor). Inter- leukina5powodujeeozynofilięw krwiobwodowejinacieki z komórek kwasochłonnych w tkankach zajętych przez chorobę, a interleukina 6 – wpływa na zwiększenie liczby płytek krwi. Wydzielane w nadmiarze hematopoetyczne czynniki wzrostu powodują mieloproliferację oraz nacieki makrofagówigranulocytów[1,2].

Rozpoznanie

W przypadku podejrzenia i/lub rozpoznania HL u dziecka oprócz badań, takich jak morfologia, OB, badania

biochemiczne, badania układu odpornościowego, badania układu krzepnięcia, punkcja i trepanobiopsja szpiku kost- nego, badaniamoczu, przeprowadzasiętakże tzw.badania obrazowe,pozwalającenaustalenielokalizacjizmianchoro- bowych. W tym celu będą wskazane takie badania, jak:

ultrasonografia, tomografia komputerowa i/lub rezonans magnetyczny.Koniecznejestwykonaniepozytonowejtomo- grafiiemisyjnej(FDG-PET;fluorodeoxyglucosepositronemission tomography)całego ciała,ascyntygrafii kościprzypodejrze- niuichzajęcia.

DecydująceznaczeniewrozpoznaniuHLmawynikbada- nia patologicznego i immunohistochemicznego zajętego węzłachłonnegolubnarządupozalimfatycznego.Dobadania należy pobrać w całościnajwiększy węzełchłonny. Wrazie powiększenia węzłów śródpiersiowych lub zaotrzewnowych ibrakupowiększeniawęzłówchłonnychobwodowychmate- riałdobadaniapobierasięmetodątorakoskopii(lubtorakoto- mii)albolaparoskopii(lublaparotomii)[1,2,5].

Morfologia komórek R–S (m.in. wygląd jądra i jąderek) oraz ilościowezmiany komórekzaangażowanych w proces zapalnyistopieńzwłóknienia,atakżewynikibadańimmu- nocytochemicznych stanowią podstawę do wyodrębnienia typów histopatologicznych HL. Obecnie najczęściej stosuje sięklasyfikacjęWHO/REAL(WorldHealthOrganization/Revised European-AmericanLymphoma)wprowadzonąw1999roku[7]:

1. Typprzewagilimfocytów(LPHL;lymphocytepredominance):

postać guzkowa z immunofenotypem: CD30+/–, CD15–, CD45+,CD20+,EMA+/–;

2. Klasyczna postać HL (classical Hodgkin's lymphoma) z immunofenotypem: CD30+, CD15+/–, CD45–, CD20–, EMA–,mającanastępującetypy:

 typstwardnieniaguzkowego(NS;nodularsclerosis),

 typmieszanokomórkowy(MC;mixedcellularity),

 typubogiwlimfocyty(LD;lymphocytedepletion),

 klasycznapostaćHLbogataw limfocyty(LR-cHL;lymp- hocyte-richclassicalHodgkin'slymphoma).

Ustalanie stopnia zawansowania choroby i kwalifikacja do grup ryzyka

Przed rozpoczęciemleczenia należy wykonać zestaw badań umożliwiającychokreśleniezaawansowaniachorobyiinnych czynnikówryzyka decydującycho zakwalifikowaniupacjen- tów do odpowiednich grup leczenia HL, różniących się intensywnością chemioterapii (Cth) iradioterapii (Rth). Sto- pień zaawansowania choroby ustala się na podstawie wywiadu(objawyogólne),dokładnegobadaniapodmiotowego uwzględniającegopomiarypowiększonychobwodowychwęz- łów wewszystkich regionach oraz badań obrazowych. Jeśli obecny jestguz śródpiersia, należyokreślić jego największy wymiarpoprzecznyiocenićstosunekdowymiaruwewnętrz- negoklatkipiersiowejnapoziomieTh5/6(indekspowiększe- niaśródpiersia).Należydokonaćpomiarówwszystkichzmian stwierdzanych w badaniach obrazowych i oszacować ich objętość[1,2].StopieńzaawansowaniaklinicznegoHLokreśla sięwedługklasyfikacji z Cotswolds(modyfikacjaklasyfikacji Ann Arbor). Szczegóły kwalifikacji przedstawiono w innych publikacjach[1,2].

Metody leczenia

KlasycznapostaćchłoniakaHodgkina

W krakowskim ośrodku hematologii i onkologii dziecięcej leczenie dzieci z HL rozpoczęto w 1969 r., wprowadzając wielolekową chemioterapię (Cth) we wszystkich stopniach zaawansowaniachoroby.WybranoMVPP(chlormetyna,win- blastyna,prokarbazyna,prednizon)zewzględunamniejsze ryzyko neurologicznych powikłań występujących po win- blastynie niż po winkrystynie. W latach 70. XX wieku wielolekową Cth w leczeniu HL u dorosłych stosowano wyłącznie w chorobie najbardziej zaawansowanej(IIIB i IV stopień) bez uzupełniającego napromieniania (Rth) i po niepowodzeniach leczenia wyłącznie Rth. O wyborze naszego postępowaniazadecydowałyuzyskiwanew innych ośrodkach niezadowalające wyniki leczenia niezaawanso- wangoHLtylkoRth.LeczeniewyłącznieRthwymagałoużycia wysokich dawek (około 40Gy) i rozszerzonych pól Rth.

Zaburzenia wzrostu,uszkodzenie kości,zanik tkanekmięk- kichorazdysfunkcjagonadwzrastająwrazzwyższą dawką iwiększym polem Rth. Poważnepóźne powikłaniaz jednej strony,aprzedewszystkimniezadowalającewynikileczenia wyłącznie Rth niezaawansowanej choroby (liczne wznowy) zdrugiejstronyspowodowały,żezupływemczasuleczenie skojarzone we wszystkich stopniach zaawansowania w HD u dzieci było wprowadzane coraz powszechniej. Jednakże intensywnemetodyleczeniałączą sięz większymryzykiem powikłańograniczającychjakośćżycia.Wceluzmniejszenia tego ryzyka w ośrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy ds.

Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBC) wprowadzono program,w którymograniczonozastosowanie napromienia- nia[8,9].

Wdążeniach dooptymalizacji sposobówleczenia wpro- wadza się różnorodne zestawy cytostatyków. U dzieci i umłodzieży z HL nie stosuje sięwyłącznie leczenia Rth.

W większości ośrodków pediatrycznych w leczeniu HL stosuje się zarówno wielolekową Cth, jak i Rth niskimi dawkami (15–25Gy) na pola ograniczone do regionów za- jętychchorobą.Intensywnośćleczeniapowinnosiędostoso- wać do zaawansowania choroby i do innych czynników ryzyka. W coraz większym zakresie podejmuje się próby przeprowadzenia w wybranych grupachpacjentów wyłącz- nie wielolekowej Cth(niezaawansowana choroba i/lub bar- dzodobra odpowiedź napierwsze cykle),ale ciąglenie ma w tej sprawie jednoznacznej opinii [4, 9–18]. Ostatnio podkreśla się znaczenie odpowiedzi na wstępne leczenie Cth, oceniane badaniem PET, w podejmowaniu decyzji o zastosowaniu lub nieprzeprowadzeniu Rth u pacjentów zHL, bezwzględunazaawansowaniechorobyiinneczyn- nikirokownicze [4,13, 19, 20]. Jednakżedopiero wieloletnie obserwacjepozwoląodpowiedziećnapytanie,wjakisposób kwalifikowaćpacjentówdoRth[4,9,10,12,13].

W celu optymalizacji diagnozowania i leczenia HL u dzieci, podobnie jak w przypadku innych nowotworów, powstająwieloośrodkoweprogramyterapeutyczne. Obecnie w ośrodkach PPGLBCterapięHLprowadzi sięwedługzmo- dyfikowanego międzynarodowego europejskiego programu dla dzieci i młodzieży z klasyczną postacią tej choroby

(EurNet-PHLC1).Szczegółyleczeniaprzedstawionowinnym doniesieniu [2]. Wyróżniono 3 następujące grupy terapeu- tyczne:

TG-1–pacjenciwstopniu:IA/BiIIAbezobecnościguza

200mli/lubOB30mmpopierwszejgodzinie;

TG-2 – pacjenci w stopniu:IEA/B, IIEA, II B i III A oraz pacjenciwstopniuIA/BiIIAzguzem200mli/lub OB

30mmpopierwszejgodzinie;

TG-3–pacjenciwstopniu:IIEB,IIIEA/B,IIIBiIVA/B.

Wszyscy chorzy z klasyczną postacią HL otrzymują 2cyklechemioterapiiOEPA (winkrystyna,etopozyd,predni- zon, adriamycyna). Pacjenci z grupy TG-1 z adekwatną odpowiedzią nie są poddawani dalszemu leczeniu. Nato- miastudziecizniezadowalającąodpowiedziąprzeprowadza się Rth na ograniczone pola. Po przeprowadzeniu 2 cykli OEPA ioceniewczesnejodpowiedzinaleczenie(zuwzględ- nieniemFDG-PET)pacjenciz grupyTG-2otrzymują2cykle, a z grupy TG-3 – 4cykle COPDAC (cyklofosfamid, winkry- styna, prednizon, dakarbazyna). U pacjentów z grup TG-2 i TG-3 z adekwatną wczesną odpowiedzią na leczenie nie stosuje się Rth. U chorych z niezadowalającą odpowiedzią na leczenieprzeprowadza się Rth pozakończeniu wszyst- kichplanowanychcykliCth.

Wyniki leczenia

Wokoło90%nieleczonegoHLwIiIIstopniuzaawansowa- niadochodzi doszerzeniasięchłoniakaz ogniska pierwot- nego przez ciągłość na przyległe okolice. Później dochodzi do rozsiewu drogą krwi i zmian w odległych tkankach limfatycznych i pozawęzłowych. W przypadku wstępnie zaawansowanej nieleczonej choroby dochodzi do szybkiej progresji chłoniaka i zgonu pacjenta. W okresie przed wdrożeniem do leczenia HL radioterapii i chemioterapii 5-letnicałkowityczasprzeżyciawynosił5%.Jeszczeokoło60 lat temuHLbyłchorobąnieuleczalną,astosowane metody leczenia były wyłącznie paliatywne [1, 4]. W 1950 r. Vera Peterswykazała,żeleczenieRthniezaawansowanejchoroby pozwalauzyskaćwdużymodsetku przypadkówwieloletnie przeżycia [1], ale dopiero wiele lat później (1963 r.) po raz pierwszy użyto słowa ,,wyleczenie’’ w odniesieniu do pacjentów zHL [1,8]. Ulepszane metodyRth pozwalałyna uzyskiwanie coraz wyższego odsetka wieloletnich remisji i wyleczeń u chorych z niezaawansowaną chorobą, nato- miast zaawansowany HL w dalszym ciągu pozostawał wtymczasienieuleczalny.Zastosowaniepojedynczychcyto- statyków pozwoliło jedynie na uzyskiwanie krótkotrwałych, 2–3-miesięcznych remisji u pacjentów z zaawansowaną postaciątejchoroby[1,8].Przełomwleczeniuzaawansowa- nego HL dokonał się po wprowadzeniu wielolekowej Cth.

Chemioterapia MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarba- zyna, prednizon) rozpowszechniona w latach 70. XX wieku orazjejmodyfikacje,apoteminnezestawyleków,pozwoliły nauzyskaniedługotrwałychremisjiiwyleczeńwzaawanso- wanym HL – obserwowano sukcesywną poprawę odsetka wieloletnich przeżyć. W 1971 roku wprowadzono system określania stopnia zaawansowania klinicznego HL opraco- wany w Ann Arbor [1]. Kolejne modyfikacje stosowanych schematów leczenia i wprowadzenie nowych kombinacji

cytostatyków oraz ulepszanie technik radioterapii miały na celu dalszą poprawę wyników leczenia przy jednoczesnym zmniejszeniuryzyka występowaniazarówno wczesnych,jak ipóźnychpowikłań.NakonferencjiwCotswoldsw1989roku zmodyfikowanoklasyfikacjęAnnArbor izdefiniowanoobec- ność tzw. dużej zmiany (bulky disease) jako niekorzystnego czynnikaprognostycznego,oznaczonegoliterąX.Wlatach80.

poprawie uległ odsetek przeżyć wolnych od choroby (DFS;

Disease-free Survival), zmniejszeniu uległ odsetek wznów, a także rozpoczęto intensywne badania późnych powikłań stosowanegoleczenia[1].Wciąguostatnich30latrokowanie w HL, zwłaszcza u dzieci, znacznie się poprawiło. Obecnie stosowane metody terapii pozwalają uzyskać wyleczenie uponad90%chorych[4,5,11,14–16,19,21].

Typ przewagi limfocytów

W przypadku stwierdzenia obecności komórek CD20 (+) należy poczekać z rozpoczęciem terapii do ustalenia przez doświadczonego patologa, czy jest to klasyczna postać HL, czyLPHL.ObecniepacjentówzLPHLnajczęściejkwalifikuje się do leczenia z zastosowaniem odrębnego programu.

W niezaawansowanymLP HLrokowanie jest bardzo dobre, uzyskuje się ponad 90% wyleczeń przy zastosowaniu I linii leczenia.UosóbzLP HLstwierdzasięmniej(20%)przypad- ków zaawansowanej choroby niż u pacjentów z postacią klasyczną(80%). Wznowywystępująrzadko izwykle nie są zaawansowane. Europejski program dla LP HL przewiduje strategięwatchandwaitdlachorychwstopniuIA,jeślizajęty węzeł chłonny (węzły chłonne) usunięto w całości iw żad- nyminnymregioniewęzły chłonneniesąwiększeniż2cm lub wynik PET jest ujemny. Wszyscy inni pacjenci, w tym chorzyzHLIIstopnia,będąotrzymywaliCVP(cyklofosfamid, winkrystynaiprednizolon).Jeżelipo3cyklachCthnieuzyska się remisji całkowitej lub stwierdzi się progresję choroby, zalecasięprzeprowadzeniebardziejintensywnejchemiotera- pii. Po 2 cyklach innej Cth należy ocenić odpowiedź na leczenie. W przypadku niezadowalającego wyniku przepro- wadzasięmiejscowąRth(20Gy)[22–26].

Postępowanie w niepowodzeniu leczenia

MimoosiągnięciaznacznegopostępuwleczeniuHLudzieci i młodzieży, nadal najczęstszą przyczyną zgonów w przypadku tej choroby pozostają niepowodzenia terapii (wstępnaprogresjaiwznowy).Uważasię,żeHLjestjednym zniewielunowotworów,wprzypadkuktórychpowystąpie- niu nawrotuistnieją ,,drugieszanse’’ nawyleczenie. Więk- szośćnawrotówwHLstwierdzasięwciągupierwszych3lat trwaniapierwszejremisjicałkowitej(CR;complete remission), alemogąwystąpićtakżepóźniej,nawetpo29latach.Wyniki leczenianawrotów zależą odrodzaju terapiiwstępnej oraz czasu trwania pierwszej CR i są lepsze, gdy wstępnie stosowanowyłącznieRth.Uważasię,żewleczeniupóźnego nawrotu można ponownie zastosować taką samą Cth jak wstępnie, ale ze względu na możliwość istnienia zarówno wtórnej oporności, jak i przekroczenia bezpiecznej dawki kumulacyjnejposzczególnychcytostatyków(wzrastaryzyko

wtórnychnowotworówiuszkodzenianarządów),wkażdym rodzaju wznowy wskazane jest zastosowanie odmiennych Cth niż we wstępnym leczeniu. Znaczenie miejscowego napromieniania uzupełniającego ocalającą Cth nie jest wystarczająco poznane. U ponad połowy dzieci z HL, u których wstępnie stosowano intensywne leczenie skoja- rzone, włączenie we wznowie wielolekowej Cth z lub bez Rthumożliwiauzyskaniewieloletniejdrugiejremisji.

Zastosowanie przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT; hematopoietic stem cell transplatation) we wstępnym leczeniu HL u dzieci pozostaje kontrower- syjne ze względu na uzyskiwane ogólnie dobre wyniki terapii. Dotąd nie ma jednolitego stanowiska dotyczącego wyboruczynnikówprognostycznychwskazującychnieliczną grupę chorych (1–5%), u których należałoby przeprowadzić tak agresywną I linię leczenia. Dzieci i młodzież z HL w pierwszej wznowie należy leczyć odpowiednią konwen- cjonalną terapią ocalającą, która pozwala na uzyskanie ponad 4 lat wolnych od niekorzystnych wydarzeń u około 70%tychpacjentówwznowienależyleczyć.Natomiastwyso- kie dawki leków i auto-HSCT powinny być zarezerwowane dla chorych, u których wystąpiła progresja HL w czasie wstępnegoleczenia orazw przypadku kolejnych nawrotów.

WinnychośrodkachleczenienawrotówHLudzieciniejest takoptymistyczneidlategoszczególniewprzypadkuwznowy wczesnejzalecasięautoprzeszczepienie[2,27–30].

Zgodnie z obecnie obowiązującym protokołem EuroNet- -PHL-C1 Europejskiej Sieci Grup Pediatrycznych ds. Chło- niaka Hodgkina,auto-HSCT jestrekomendowana wyłącznie u pacjentów z progresją HL oraz u pacjentów z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka, ze wznową, w leczeniu której stwierdzono nieadekwatną odpowiedź ocenianą po dwóch cyklachchemioterapii (IEP i ABVD). Rola allo-HSCT w leczeniu HL nie została ostatecznie ustalona i obecnie dopuszcza sięją tylko u pacjentów ze wznową, u których nie udało się pozyskać komórek do autoprzeszczepu, u chorych ze wznową po auto-HSCT oraz u pacjentów zkolejnąwznowąHL.

Dotądjednomyślnieniezdefiniowanookreślenianawrotu wczesnego ipóźnego.Jakokryteriumpóźnejwznowyprzyj- mujesięrok,2,3lub4latatrwaniapierwszejCR.

Europejska Grupa ds Leczenia HL u dzieci i młodzieży przyjęłanastępującekryteria:

 progresja choroby – postęp choroby w czasie leczenia Iliniąlubdo3miesięcyodzakończeniaterapii,

 wczesna wznowa – stwierdzona w czasie 3–12 mies. od zakończeniaterapii,

 późnawznowa–stwierdzonapo12mies.odzakończenia terapiipierwszejlinii.

Wzależnościodczasuwystąpienianiepowodzenialecze- nia i rodzaju terapii pierwszej linii wyróżnia się 3 grupy ryzyka:

 grupaRG1–późnawznowa,wstępniegrupaTG-1,

 grupa RG2 – wczesna lub późna wznowa u pacjentów zwstępnieustalonągrupąTG-2iTG-3,

 grupaRG3–progresjachoroby.

Szczegóły dotyczące schematu postępowania, w tym wskazaniadoRthprzedstawionowinnymdoniesieniu[2].

Obecnie trwają badanianad innymisposobami leczenia wznów HL, w tym nad immunoterapią uwzględniającą

leczenieimmunotoksyczneskierowanenaantygenyzlokali- zowane na komórkach R-S i H (Hodgkina),między innymi CD20, CD25 (receptor interleukiny 2) i CD30 (antygen K-1).

Prowadzi się również badania dotyczące skuteczności immunoterapiiz użyciemcytotoksycznych klonówlimfocy- tówT,specyficznejdlaantygenubłonowegoEBV(LMP1-EBV;

latentmembraneprotein-1EBV)w przypadkupacjentówz HL związanym z zakażeniem EBV, atakżenad przeciwciałami monoklonalnymisprzęgniętymizcytostatykiem(brentuksy- mab)orazinhibitoramiapoptozyimodulatorówdrógtrans- krypcji(inhibitoryacetylazyhistonowej):panobinostat,wori- nostat[2].

Leczenie wspomagające

Ze względu na intensywne leczenie, istotne znaczenie ma równoległe prowadzenie różnychform terapiiwspomagają- cej,zarównoprofilaktycznie,jakileczniczo,m.in.:skuteczne leczenieprzeciwwymiotne(ondasetron), zapobieganiezaka- żeniom,intensywneleczeniezakażeń,leczenieskazykrwo- tocznej, leczenie niedokrwistości, właściwe odżywianie, wraziepotrzebydojelitowelubpozajelitowe,atakżewspar- ciepsychologiczne.

Monitorowanie w czasie leczenia i po zakończeniu terapii

Przebieg leczenia musi być kontrolowany, pod względem zarównooceny odpowiedzi naleczenie, jak iwystępowania powikłań.Pozakończeniuleczeniawszyscypacjencipowinni byćobjęcidługotrwałąobserwacjąw celuwczesnegowykry- ciawznowyHLlubpowikłań.Częstośćbadańkontrolizależy od czasu, jaki upłynął od zakończenia leczenia. Szczegóły przedstawionowinnymopracowaniu[2].

Powikłania

Zastosowanieintensywnychmetodleczenia,wtymleczenia skojarzonego(Rthi Cth),niesiezesobąryzyko wystąpienia wczesnych i późnych powikłań, zwłaszcza u pacjentów, którzy z powodu HL byli leczeni w dzieciństwie i wieku młodzieńczym.

Wraz ze zwiększającą się liczbą wyleczeń i dłuższym czasemprzeżyciaosóbwyleczonychw dzieciństwieiwieku młodzieńczym z powodu HL wzrasta wiedza na temat późnych powikłań przebytego leczenia przeciwnowotworo- wego. Niepożądane skutki terapii mogą być przyczyną zagrożeniażycia(ciężkie uszkodzenia narządówwewnętrz- nych, drugie nowotwory) i niepełnosprawności oraz nega- tywnie wpływaćna jakość życiaosób wyleczonych. Wśród tychpowikłańwystępują m.in.: uszkodzenia układu krąże- nia i oddychania, układu kostno-mięśniowego i tkanek miękkich,zaburzeniaczynnościukładuhormonalnegooraz drugienowotwory[1,4,31,32].Oceniasię,żeu42–75%osób wyleczonych w dzieciństwie z nowotworów występują późnepowikłania,wtymu14–33%mogątobyćpowikłania zagrażające życiu.Późneniepożądaneskutkileczeniamogą

wywierać większy niekorzystny wpływ na jakość życia po zakończeniuterapiiniżwczesnepowikłania,któresązwykle odwracalne. Wykazano, że wśród osób wyleczonych z chłoniaka Hodgkina istnieje zwiększone ryzyko zgonu głównie z powodu drugich nowotworówi schorzeń układu krążenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat powi- kłańprzedstawionowinnychdoniesieniach[31,32].

Podsumowanie

W ciągu ostatnich 30 lat rokowanie w HL, zwłaszcza udzieci,znaczniesiępoprawiło.Obecniestosowanemetody terapiipozwalająuzyskaćwyleczenieuponad90%chorych.

Powodzeniewstępnegoleczeniawdużymstopniuzależyod rozpoznawaniachorobywmniejzaawansowanychstadiach, szybszego kierowania pacjentów do ośrodków onkologicz- nych, zastosowania odpowiedniej Cth i Rth dostosowanej intensywnościądostopniazaawansowaniachorobyiwiąże się z prowadzeniem leczenia zgodnie z założeniami pro- gramuterapeutycznego.Intensywnośćleczeniapowinnabyć dostosowana do precyzyjnie określonych stopnizaawanso- waniaiinnychistotnychczynników rokowniczych,tak aby uzyskaćwysokiodsetekwyleczeń,zmniejszyćryzykowystą- pienia powikłańiumożliwićosobomwyleczonymosiągnię- cieoptymalnejjakościżycia.

Leczenieskojarzonejestprzyczynąwczesnychipóźnych powikłańobejmujących wiele tkaneki narządów. Wczesne powikłania dotyczą przede wszystkim układu krwiotwór- czego. Często stwierdza się zmniejszoną liczbę krwinek białych, co przy dłuższym trwaniu uniemożliwia wprowa- dzanie kolejnychetapówleczeniaizwiększaryzyko wystą- pienia ciężkich zakażeń. Obecnie strategia diagnozowania i leczenia HL zmierza do zachowania równowagi między uzyskiwaniemmaksymalnegoodsetkawyleczeńaryzykiem występowaniaciężkichpóźnychpowikłań.Skupieniewspól- nych wysiłków pozwolinapogłębienieproblemówdotyczą- cych lepszego poznania etiologii i biologii choroby, wcześ- niejszegorozpoznania,bardziejprecyzyjnegodiagnozowania oraz optymalizacjileczenia. Poprawa monitorowania odpo- wiedzinaleczenieidokładnościokreślaniaremisjicałkowi- tej przy użyciu nowych technik obrazowania oraz bardziej precyzyjne oznaczanie objętości guza pozwolą na dalszą ostrożną eliminację napromienianiai zmniejszenie działań niepożądanychleczenia.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] BalwierzW.Programpostępowaniaterapeutycznego wchorobieHodgkinaudzieci.Kraków:Rozprawa habilitacyjna.CollegiumMedicumUJ;1997.

[2] BalwierzW.ChłoniakHodgkina. W:KrzakowskiM,red.

Zaleceniapostępowaniadiagnostyczno-terapeutycznego wnowotworachzłośliwych.Tom2,Gdańsk:ViaMedica;

2012.p.808–819.

[3] BelgaumiAF.Hodgkin'slymphomaintheyoungchild.

TransfusApherSci2010;42:163–167.

[4] FrewJA,LewisJ,LucraftHH.Themanagementofchildren withlymphomas.ClinOncol2013;25:11–18.

[5] GobbiPG,FerreriAJM,PonzoniM,LevisA.Hodgkin lymphoma.CritRevOncolHematol2013;85:216–237.

[6] KlekawkaT,BalwierzW.Charakterystykaklinicznadzieci zchłoniakiemHodgkinailatentnymzakażeniemwirusem Epstaina-Barr.ActaHaematolPol2011;42:513–518.

[7] HarrisNL,JaffeES,DeboldJ,etal.Lymphomaclassification –fromcontroversytoconsensus:TheR.E.A.L.andWHO Classificationoflymphoidneoplasms.AnnOncol2000;11:3.

[8] BalwierzW,Moryl-BujakowskaA,DepowskaT,etal.Ponad 30-letniedoświadczeniePolskiejGrupyds.Leczenia BiałaczekiChłoniakówwleczeniuchorobyHodgkina udzieciimłodzieży:poprawawyleczalnościizmniejszenie poważnychpowikłań.PrzeglLek2004;61:33–39.

[9] BalwierzW,KlekawkaT,Moryl-BujakowskaA,etal.Czy dziecizchorobąHodgkinamogąbyćleczonewyłącznie chemioterapią?PrzeglLek2010;67:375–381.

[10] BartlettNL.ModerntreatmentofHodgkinLymphoma.Curr OpinHematol2008;15:408.

[11] DoerffelW,LudersH,RuhlU,etal.Preliminaryresultsof themulticentertrialGPOH-HD95forthetreatmentof Hodgkin'sdiseaseinchildrenandadolescents:Analysis andoutlook.KlinPadiatr2003;215:139.

[12] Hakvoort-CammelFG,BuitendijkS,vandenHeuvel-Eibrink M,etal.TreatmentofpediatricHodgkindiseaseavoiding radiotherapy:excellentoutcomewiththeRotterdam-HD- 84-Protocol.PediatrBloodCancer2004;43:8.

[13] KhafagaYM,BelgaumiAF.PediatricHodgkin'slymphoma:

Changingconceptsandmovingpatientsinradiation therapy.TransfusApherSci2013.doi:pii:S1473-0502(13) 00186-9.

[14] MetzgerML,WeinsteinHJ,HudsonMM,etal.Association betweenradiotherapyvsnoradiotherapybasedonearly responsetovampchemotherapyandsurvivalamong childrenwithfavorableriskHodgkinLymphoma.JAMA 2012;307:2609–2616.

[15] NachmanJB,SpostoR,HerzogP,etal.Randomized comparisonoflow-doseinvolved-fieldradiotherapyandno radiotherapyforchildrenwithHodgkin'sdiseasewho achieveacompleteresponsetochemotherapy.JClinOncol 2002;20:3765.

[16] ShankarA,VisadurakiM,HaywardJ,etal.Clinicaloutcome inchildrenandadolescentswithHodgkinlymphomaafter treatmentwithchemotherapyalone–Theresultsofthe UnitedKingdomHD3nationalcohorttrial.EurJCancer 2012;48:108–113.

[17] SmithMA,SeibelNL,AltekruseSF,etal.Outcomesfor childrenandadolescentswithcancer:challengesforthe twenty-firstcentury.JClinOncol2010;28:2625–2634.

[18] Mauz-KorholzC,HasencleverD,DorffelW.Procarbazine- freeOEPA-COPDACchemotherapyinboysandstandard OPPA-COPPingrilshavecomparableeffectivenessin pediatrichodgkin'sLymphoma:theGPOH-HD-2002Study.

JClinOncol2010;28:3680–3686.

[19] LopciE,BurnelliR,GuerraL,etal.PostchemotherapyPET evaluationcorrelateswithpatientoutcomeinpaediatric Hodgkin'sdisease.EurJNuclMedMolImaging

2011;38:1620–1627.

[20] YahalomJ.Transformationintheuseofradiationtherapy ofHodgkinlymphoma:newconceptsandindicationslead tomodernfielddesignandareassistedbyPETimagingand intensitymodulatedradiationtherapy(IMRT).EurJ Haematol2005;66:90.

[21] DonaldsonSS,LinkMP,EinsteinHJ,etal.Finalresultsofa prospectiveclinicaltrialwithVAMPandlow-doseinvolved- fieldradiationforchildrenwithlow-riskHodgkin'sdisease.

JClinOncol2007;25:332.

[22] KungFH,SchwartzCL,FerreeCR,etal.TheChildren's OncologyGroup:POG8625:arandomizedtrialcomparing chemotherapywithchemotherapyforchildrenand adolescentswithstagesI,IIA,IIIA1Hodgkindisease.

AreportfromtheChildren'sOncologyGroup.JPediatr HematolOncol2006;28:362.

[23] AppelBE,ChenL,BuxtonA,etal.Impactoflow-dose involved-fieldradiationtherapyonpediatricpatientswith lymphocyte-predominantHodgkinlymphomatreatedwith chemotherapy:areportfromtheChildren'sOncology Group.PediatrBloodCancer2012;59:1284–1289.

[24] ChenRC,ChinMS,NgAK,etal.Early-stage,lymphocyte- predominantHodgkin'slymphoma:patientoutcomesfrom alarge,single-institutionserieswithlongfollow-up.JClin Oncol2010;28:136–141.

[25] JacksonC,SirohiB,CunninghamD,etal.Lymphocyte- predominantHodgkinlymphoma–clinicalfeaturesand treatmentoutcomesfroma30-yearexperience.AnnOncol 2010;21:2061–2068.

[26] ShankarA,HallGW,Gorde-GrosjeanS,etal.Treatment outcomeafterlowintensitychemotherapy(CVP)in childrenandadolescentswithearlystagenodular lymphocytepredominantHodgkin'slymphoma–anAnglo- Frenchcollaborativereport.EurJCanc2012;48:1700–1706.

[27] Gorde-GrosjeanS,OberlinO,LeblancT,etal.Outcomeof childrenandadolescentswithrecurrent/refractoryclassical Hodgkinlymphoma,astudyfromtheSocieteFrancaisede LuttecontreleCancerdesEnfantsetdesAdolescents (SFCE).BrJHematol2012;158:649–656.

[28] HarrisRE,TermuhlenAM,SmithLM,etal.Autologous peripheralbloodstemcelltransplantationinchildrenwith refractoryorrelapsedlymphoma’’resultsofChildren's OncologyGroupStudyA5962.BiolBloodMarrow Transplant2011;17:249–258.

[29] MetzgerML,HudsonMM,KrasinMJ,etal.Initialresponseto salvagetherapydeterminesprognosisinrelapsedpediatric Hodgkinlymphomapatients.Cancer2010;116:4376–4384.

[30] MinnAY,RiedelE,HalpernJ,etal.Long-termoutcomes afterdosetherapyandautologoushaematopoieticcell rescueforrefractory/relapsedHodgkinlymphoma.BrJ Haematol2012;159:329–339.

[31] BalwierzW,Moryl-BujakowskaA.Późnepowikłaniapo leczeniuchorobyHodgkinaudzieciimłodzieży.PrzeglLek 2006;63:31–36.

[32] BalwierzW,Moryl-BujakowskaA,KlekawkaT.Późne powikłaniapoleczeniuchorobynowotworowejudzieci.

KlinPed2012;20:269–282.