Optimization of chemo- and radiotherapy in the first line treatment of Hodgkin lymphoma

(1)

Praca poglądowa/Review

Optymalizacja chemio- i radioterapii w leczeniu I linii ch łoniaka Hodgkina

Optimization of chemo- and radiotherapy in the ﬁrst line treatment of Hodgkin lymphoma

Tomasz Wróbel *

KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuAMweWrocławiu

ChłoniakHodgkina(Hodgkinlymphoma;HL)należydonowo- tworów układu chłonnego o dobrym rokowaniu. Jednak, mimowysokiejskutecznościterapiiI rzutu,niepowodzenia leczenia(nawrót lub oporność) obserwuje się uok. 10–15%

chorychwewczesnychstadiachinawet do30%wstadiach zaawansowanych.

Czynniki rokownicze w HL

Określenie czynników prognostycznych jest nieodzownym składnikiemracjonalnegopostępowaniaprzeciwnowotworo- wego.DlastadiówI–IIwgAnnArborHLstosujesięsystemy informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:21.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

chłoniakHodgkina

ABVD

BEACOPP

Keywords:

Hodgkinlymphoma

ABVD

BEACOPP

abstract

Hodgkinlymphomaisa diseasewithgood prognosis.Usingmodern combinedmodali- ties,suchaschemo-andradiotherapy,upto90%ofpatientswithlimited-stagedisease canbecured.However20–30%ofpatientswithadvanceddiseasefailtoachievedurable remission.ABVDhasbeenconsideredinmany countriesasastandardtreatment.This standardiscurrentlychallengedbymoreintensiveBEACOPPprotocol.Toreducetoxicity withoutloosingefﬁcacytherearemanyattemptstotailortherapyusingclinicalprognos- ticfactors or PET guided therapy. This article summarizescurrent possibilities ofﬁrst linetreatmentofHodgkinlymphomawithchemo-andradiotherapy.

*Adresdokorespondnecji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetMedycznyweWrocławiu,ul.

Pasteura4,50-367Wrocław,Polska.Tel.:+48717842576.

Adresemail:tomasz.wrobel@umed.wroc.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.011

(2)

prognostyczne wg GHSG (German Hodgkin Study Group) lub EORTC/GELA(EuropeanOrganizationfor ResearchandTreatment ofCancer/Grouped'EtudedesLymphomesdel'Adulte).Wyróżniają onechorychwstadiumwczesnym(stadiumkliniczneI–IIbez czynników ryzyka) oraz pośrednim (stadium kliniczne I–II zobecnościączynnikówryzyka)–patrztabeleIiII.Ponadto wszyscy chorzyw stadiumklinicznym III–IV, a w systemie GHSGtakżepacjenciwstadiumIIBzdużąmasąwśródpiersiu lublokalizacjąpozawęzłowąsązaliczanidostadiumzaawan- sowanego [1]. Connors i wsp. zakwestionowali zasadność stosowania europejskich (GHSG, EORTC) klasyﬁkacji wczes- nychstadiówchoroby naniskieipośrednie/wysokieryzyko.

Retrospektywnej analizie poddali 416 chorych leczonych ABVD+/-radioterapia.PacjenciwstadiumIIAzbulkyiIIBbyli leczeni podobnie jak chorzy w stadiach zaawansowanych, czyli6–8cykliABVD.Odseteknawrotówwtejgrupiechorych byłtakisamjak w stadiachzaawansowanych iwynosiłok.

20% w przeciwieństwie do pacjentów w stadium IA, IIA, uktórychodseteknawrotówwynosiok.5%.Zatem,zdaniem autorów kanadyjskich, przebieg kliniczny choroby zaliczanej dostadiówwczesnychzobecnościąniekorzystychczynników ryzykanieodbiegaodstadiówzaawansowanych[2].

Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (International Prognostic Score; IPS) zaproponowany w 1998 r., na który składająsię:wiek>45 lat,płeć męska,stadiumIV,stężenie Hb <10,5g/dl, albuminy <4g/dl, leukocyty >15,000/mm³, limfopenia<600/mm³lub<8%wrozmaziekrwiobwodowej, pozostaje ważnym narzędziem stratyﬁkującym chorych na zaawansowanego chłoniaka Hodgkina. Poprawa wyników leczeniaHLsprawiłajednak,żewostatnichlatachkwestio- nuje się predykcyjne znaczenie IPS. Badacze amerykańscy

zaprezentowalinowy3-czynnikowywskaźnikprognostyczny (3-factor prognostic score; PS-3). Na podstawie prospektywnej analizy854chorychustalono,żejedynietrzyczynnikiryzyka zoryginalnegoIPSwpływająnaczaswolnyodprogresjioraz na całkowite przeżycie:wiek >45. rż.,poziom Hb<10,5g/dl oraz stadium kliniczne IV. W zależności od ilości tych czynników określono cztery grupy ryzyka (brak czynników ryzyka, 1,2 lub obecność 3 czynników ryzyka). 5-letniczas wolnyodprogresjiwynosiłodpowiednio83%,74%,68%i63%, a całkowite przeżycie 95%, 85%, 75% i 52% [3]. W 2007 r.

Gallamini i wsp. wykazali, że w zaawansowanym HL PET wykonany po 2 cyklach ABVD jest niezależnym od IPS czynnikiem prognostycznym.Rokowniczeznaczeniebadania PET po 2 cyklach chemioterapii u chorych we wczesnych stadiach choroby nie jest jednoznacznie potwierdzone [4].

Wostatnichlatachzwracasięuwagęnaznaczeniekomórek mikrośrodowiskawrozwojunowotworówukładuchłonnego.

Steidliwsp.wykazalirokowniczeznaczeniemakrofagówCD 68+uchorychnaHL.Autorzyciudowodniliwyraźnąkorela- cjępomiędzyodsetkiemkomórekCD68+wmaterialebiopsyj- nymaPFSiOS.MedianaPFS uchorych z obecnością>25%

komórek CD68+wynosiła jedynie 2,7roku.MedianyPFS nie osiągnięto natomiast u pacjentów z <5% komórek CD68+.

Obserwacjetedotyczyłyzarównochorychwstadiachwczes- nychjakizaawansowanych[5].

Leczenie

Najważniejszym czynnikiem w planowaniu leczenia jest stadiumzaawansowaniachorobyzuwzględnieniemczynni- ków prognostycznych. Należy podkreślić, że wszyscy pacjenci, niezależnieod stadium irokowania, powinni być poddaniterapiizintencjąwyleczenia.

Chorzywstadiumwczesnymipośrednim(CSI-IIB zczynnikamiryzykac/dwgGHSG)

Leczeniem z wyboru jest chemioterapiaskojarzona z radio- terapią. Badania grupy niemieckiej (HD10) wskazują, że u chorych niskiego ryzyka (stadium wczesne choroby wg GHSGiEORTC/GELA)wystarczającejest zastosowanie2cykli ABVDiradioterapianazajętepola(involvedﬁeldsradiotherapy;

IFRT)20Gy/T[6].Natomiastuchorychniekorzystnegoryzyka (stadiumpośredniechorobywgGHSGiEORTC/GELA)powinno sięstosować4cykleABVDiIFRT30Gy/T.Alternatywąwtej TabelaI–OkresyklinicznechłoniakaHodgkinawedługGHSG(GermanHodgkinStudyGroup)lubEORTC/GELA(European OrganizationforResearchandTreatmentofCancer/Grouped'EtudedesLymphomesdel'Adulte)

TableI–ClinicalstagesofHodgkin'slymphomaaccordingGHSGorEORTC/GELA

Okreschoroby Kryteria

GHSG EORTC/GELA

Stadiumwczesne CSI–II

Brakczynnikówryzyka

CSI–II(lokalizacjanadprzeponowa) Brakczynnikówryzyka

Stadiumpośrednie CSI,CSIIA1czynnikiemryzyka CSIIBzczynnikamiryzykac/d

CSI–II(lokalizacjanadprzeponowa)1czynnikiemryzyka

Stadiumzaawansowane CSIIBzczynnikamiryzykaa/b CSIII–IV

CSIII–IV CS–stadiumkliniczne,A–brakobjawówogólnych,B–występowanieobjawówogólnych

TabelaII–CzynnikiryzykadlawczesnychstadiówI–IIHL TableII–RiskfactorsforearlystagesI–IIHL

GSGH EORTC/GELA

a.Guzśródpiersia MTR>1/3

Guzśródpiersia MTR>1/3 b.Lokalizacjapozawęzłowa Wiek50.rż.

c.OB>50mm/hbezobjawów B;>30mm/hzobjawamiB

OB>50mm/hbezobjawów B>30mm/hzobjawamiB d.Liczbazajętychgrup

węzłowych3

Liczbazajętychgrup węzłowych4

MTR (mediastinal thoracic ratio) > 1/3 oznacza guz śródpiersia większyniż1/3wymiarupoprzecznegoklatkipiersiowej.

(3)

grupie pacjentów są 2 cykle escBEACOPP + 2 cykle ABVD, anastępnieIFRT30Gy.Przesłanką dotakiegopostępowania sąwynikibadaniaHD14,któredotyczyłochorychwewczes- nych stadiach HL z obecnością niekorzystnych czynników ryzyka, takich jak: a) duży guz śródpiersia, b) lokalizacja pozawęzłowa,c)podwyższonyOB,d)zajęte3grupywęzłów.

1665 chorych w wieku 16–60 lat randomizowano dodwóch grup:A–leczonych4ABVD+30GynazajętepolaorazB– leczonych2escBEACOPPi2ABVD+30Gynazajętepola.

3-letni czaswolny odniepowodzenialeczeniawynosi 87,6%

dla grupy A i 94,3% dla grupy B. Odsetek niepowodzeń (progresjaiwczesnawznowa)byłwyższywgrupieleczonych ABVDiwynosił5,9%wporównaniuz1,8%wgrupieotrzymu- jącejescBEACOPP.Zgodnośćzprotokołemorazodsetekwtór- nychnowotworównieróżniłsięmiędzygrupami[7].Radiote- rapia konsolidująca pozostaje standardem leczenia chorych zdużą masąguza(bulky) zlokalizowanąprzeważniew śród- piersiu. Wwyborze terapii wczesnych stadiów I lub IIAbez dużejmasy guza(bulky) chłoniaka Hodgkinaklinicysta staje przedwyboremdwóchopcjiterapeutycznych:leczeniaskoja- rzonego––chemio-iradioterapiinazajętepola(napodstawie badańniemieckichHD10iHD11)lubsamejchemioterapii(na podstawiebadania NCICCTG/ECOG HD6).Dotychczas możli- wości te nie zostały poddane badaniom randomizowanym.

Hayiwsp.przygotowalianalizęporównawcząwymienionych badań, dokonującretrospektywnej selekcji pacjentów w taki sposób,abyspełnialionikryteriawłączeniazarównodoHD6, jakidoHD10/HD11.Łącznieanalizowano406chorych.Wnio- skiemwynikającymztejpracyjestfakt,żenajwiększąkorzyść z radioterapii na zajęte pola odnoszą pacjenci, którzy nie uzyskaliCRpodwóchcyklachABVD.Czasdoprogresji(TTP) jakiPFSbyłdłuższyuosóbpoddanychterapiiskojarzonej.Nie wykazanonatomiastróżnicwczasiecałkowitegoprzeżycia[8].

Porównanie chemio- oraz radioterapii +/- chemioterapii w leczeniu wczesnych stadiów chłoniaka Hodgkina było przedmiotem badania amerykańsko-kanadyjskiego NCIC CTG/ECOG.W 2012przedstawiono aktualizacjępo12-letniej obserwacjibadania,któregowynikipierwotnieopublikowano w2005roku.Pacjenciz HLw stadiumI–IIA bylirandomizo- wanidogrupyotrzymującejwyłączniechemioterapięlubdo grupyleczonejnaświetlaniami+/-chemioterapia.Przedran- domizacją chorzy byli stratyﬁkowani na grupę niskiego i wysokiego ryzyka wg czynników ryzyka, takich jak: typ histologicznyLP lub NS, wiek <40. rż.,OB <50 i zajęcie 3 grupwęzłówchłonnych.Wgrupiezzastosowaniemradiote- rapiichorzyniskiego ryzykaotrzymywali jedyniesubtotalne naświetlanie węzłów chłonnych (subtotal nodal irradiation;

STNI),achorzywysokiegoryzyka2ABVD+STNI.Wgrupie bezradioterapiiwszyscychorzywzależnościododpowiedzi otrzymywali4–6cykliABVD.Całkowiteprzeżyciewobserwacji 12-letniej było najwyższe w grupie leczonej jedynie ABVD iwynosiło94%wporównaniuz87%wgrupieosóbpoddanych radioterapii. Przewaga ta wynika głównie z mniejszej liczby późnych następstw leczenia, takich jak wtórne nowotwory i powikłania sercowo-naczyniowe. Rezultaty tego badania wskazują na późną toksyczność radioterapii, należy jednak zwrócić uwagę, że współcześnie w leczeniu wczesnych sta- diówHLstosujesięmniejradykalnetechnikinaświetlań,takie jakradioterapianazajętepola(IFRT)czyradioterapianazajęte węzłychłonne(involvednodalirradiation)[9].

Możliwość ograniczenia leczenia dosamej chemioterapii uchorychznegatywnąwczesnąocenąPETpozostajeprzed- miotem badań klinicznych. Koncepcja terapii zależnej od wczesnejodpowiedziopierasięnadanych,zktórychwynika, żechorzyzujemnymbadaniemPETpo2.cykluchemioterapii należą dogrupy korzystnego ryzyka.W brytyjskimbadaniu RAPIDuchorychwstadiumIlubIIAbezbulkywśródpiersiu, po3cyklachABVDwykonywanobadaniePET.PacjenciPET(+) otrzymywali czwarty cykl ABVD i IFRT natomiast pacjenci PET(-) byli randomizowani dodwóch grup, z których jedna otrzymywałaIFRT30Gy,audrugiejnieprowadzonodalszego leczenia pozawyjściowymi3cyklami ABVD.3-letniPFS był niecowyższyuchorychPET(-) poddanychradioterapii93,8%

wobec90,7% wgrupiebezdalszegoleczenia.Jednak różnica ta mieściła się w wyjściowym statystycznym założeniu 7%

marginesu między badanymiramionami. Jednocześniecho- rzy PET(-) nieleczeni, u których doszło do wznowy, byli skutecznie leczeni radio- lub chemioradioterapią. Jedynie czterechspośród 20pacjentóww tejgrupiebyłopoddanych ASCT.Autorzykonkludują,żewstadiumIA/IIAHLradiotera- pia nie jest konieczna u 75% chorych, u których uzyskano negatywizacjęPETpo3cyklachABVD.Wartojednakpodkreś- lić,żeprzedstawionedanemająwstępnycharakter zuwagi nakrótki okresobserwacjioraz relatywnieniewielkąliczeb- ność badanych grup.Ponadto kluczoweznaczenie w terapii zależnej od wczesnego wyniku PET ma wiarygodna ocena tegobadaniawgskaliDeauville.WprzypadkubadaniaRAPID analiza obrazów PET była dokonywana w czasie rzeczywis- tymprzezjedencentralnyośrodek,cojesttrudnedouzyska- nia poza próbą kliniczną. Tak więc wyniki tego badania, jakkolwiek bardzo obiecujące, nie mogą jeszcze znaleźć zastosowaniawcodziennejpraktyceklinicznej[10].

Odmienne od powyższych wyniki przedstawiono natomiast we wczesnej analizie badania EORTC/Lysa/Fil Inter- group H10, które dotyczy podobnej jak RAPID populacji pacjentówleczonychwzależnościodwynikuPETpoddrugim cyklu ABVD. Pacjenci PET(+) otrzymywali 2 escBEACOPP i byli poddawani radioterapii 30Gy. Wykazano, że nawet uchorych PET2(-)ryzykowczesnejwznowy/progresjiuosób nienaświetlanych jestznacząco wyższe niż w grupie otrzy- mujących leczenie skojarzone. Ryzyko to dotyczy zarówno chorych bez, jak i z obecnością czynników ryzyka. Należy jednakzauważyć,żewtymbadaniuniebyłocentralnejoceny obrazowaniaPET,aodsetekpacjentówPET2(+)byłniższyniż w badaniuRAPID, co mogłoby wskazywać na większą ilość badańfałszywieujemnych[11].

Leczenieskojarzonepozostajestandardemwewczesnych stadiach HL. Taki sposób postępowania zwiększa szanse wyleczenia po terapii I linii. Stosowanie radioterapii,nawet wograniczonymzakresie,wiążesięjednakzwiększymryzy- kiem późnych następstw (choroby układu krążenia, wtórne nowotwory). Aspekt ten ma szczególne znaczenie u dzieci i młodych pacjentów z HL. Niektórzy autorzy uważają, że korzyścizodstąpieniaodradioterapiiwewczesnychstadiach HLprzeważająnadzwiększonymryzykiemprogresji.Zwolen- nicy takiego postępowania argumentują,że ryzyko progresji posamejchemioterapiijestrelatywnieniewielkie,askutecz- ność leczenia ratunkowego na tyle wysoka, że całkowite przeżyciechorych nienaświetlanychnieróżnisięistotnie od pacjentówpoddanychterapiiskojarzonej.

(4)

Chorzywstadiachzaawansowanych(CSIIBzczynnikami ryzykaa/b,CSIII–IVwgGHSG;CSIII–IVwgEORTC/GELA)

Zgodniezzaleceniami ESMO,wleczeniustadiówzaawanso- wanych stosuje się chemioterapię wg protokołu ABVD 6(upacjentówzCRpo4cyklach)do8(upacjentówzPRpo 4 cyklach) cykli. Alternatywnie, szczególnie u chorych z wysokim IPS >3, można zastosować 6 cykli BEACOPPesc [1].Intensywnachemioterapiaskładającasięz8cyklieskalo- wanego protokołu BEACOPP z radioterapią zmian resztko- wych okazała się skutecznym, lecz toksycznym sposobem leczeniazaawansowanychpostaciHL.WbadaniuHD9w10- -letniej obserwacji całkowite przeżycie chorych leczonych 8cyklamiBEACOPPescbyłoo11%lepszeniżwgrupieCOPP/

ABVD[12].BadaczezniemieckiejgrupyGHSGpodjęlirando- mizowaną próbę oznaczoną skrótem HD15 mającą na celu zmniejszenie toksyczności chemioterapii BEACOPP przy zachowaniujejefektywności.Jednocześniebadanietomiało na celu ograniczenie stosowania radioterapii na zmiany resztkowewzależnościodwynikubadaniaPET.Dobadania włączono 2182 z zaawansowanym HL. W zależności od zastosowanegoprotokołuiliczby cyklichorzybylirandomi- zowani do trzech grup: 8 BEACOPPescalated (8Besc), 6 BEACOPPescalated (6Besc) oraz 8 BEACOPP14 (8B14). Po zakończeniuchemioterapiichorzyzmasąresztkową>2,5cm byliocenianizapomocąPET.TylkoosobyPET(+)otrzymywały dodatkoworadioterapię(RT)30Gy.Wobserwacji48-miesięcz- nej doszło do 53 zgonów (7,5%) w grupie 8Besc, 33 (4,6%) w grupie 6Besc i 37 (5,2%) w grupie 8B14. Wyższy odsetek zgonów w grupie 8Besc był następstwem głównie toksycz- nościchemioterapii(15vs6vs6)iwtórnychnowotworów(13 vs5vs8).Łącznieobserwowano72wtórnenowotworywtym 29 ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych: 19 (2,7%) po 8Besc, 2 (0,3%) po 6Besc and 8 (1,1%) po 8B14.

Zarówno5-letnieprzeżyciewolneodniepowodzenialeczenia (freedom from treatment failure; FFTF) jak i 5-letnie całkowite przeżycie (overall survival; OS) były statystycznie najwyższe wgrupie6Besciwynosiłyodpowiednio89,3%i95,3.Autorzy wpodsumowaniustwierdzili,żeuchorychzzaawansowanym HLzastosowanie6BEACOPPesc z uzupełniającąradiotera- pią w zależności od wyniku PET jest bardziej skuteczne i mniej toksyczne niż 8 cykli BEACOPPesc [13]. Co ciekawe, winnejanalizieretrospektywnejwykazano,żezredukowanie dawkibleomycynyiwinkrystynyw BEACOPPescniewpływa negatywnienaskutecznośćtegoprotokołu.Danetewskazują, żeuchorychzzaawansowanymHLmożliwejestograniczenie intensywności chemioterapiibezzmniejszenia jegoskutecz- ności[14].

W badaniu włoskim chorych z zaawansowanym HL porównanowyniki leczenia6–8cyklami ABVD z 8cyklami BEACOPP(4eskalowane+4standardowe).Założeniemtego badania była długoterminowa ocena chorych uwzględnia- jącatakżeleczenieratunkowe wprzypadkuniepowodzenia leczenia I linii. 7-letni czas wolny od pierwszej progresji (freedomfromﬁrst progession;FFP)wynosił85%dlaBEACOPP ijedynie 73% dla ABVD. Ponad dwukrotnie więcej chorych wgrupieABVD(45osób)byłopoddanychautotransplantacji niż w grupie BEACOPP (20 osób). Jednak czas wolny od drugiejprogresjii7-letniecałkowiteprzeżycienieróżniłysię istotnie pomiędzy badanymi grupami (89% vs 84%). Jak

można się było spodziewać, ciężkie objawy niepożądane występowały częściejuchorych leczonychBEACOPP. Bada- nie to wykazało, że wprawdzie lepszą kontrolę choroby uzyskujesiępoczątkowozapomocąBEACOPPniżpoABVD, jednakodległewynikileczenianieróżniąsiępomiędzytymi dwomazestawami[15].

Od wielulatwybóroptymalnegoprotokołuchemioterapii w leczeniu zaawansowanych postaci chłoniaka Hodgkina pozostaje przedmiotem dyskusji. Grupa niemiecka zaleca stosowanieeskalowanegoBEACOPP,wskazującnapodstawie swoichbadań,żeprotokółtenpozwalawyleczyćdużyodse- tek pacjentóworaz zmniejszaryzykonawrotów.Wielu eks- pertówwskazujejednaknatoksyczność takiegopostępowa- nia (toksyczność wczesną głównie hematologiczną, która podnosikosztyleczeniaiwiążesięzkoniecznościąhospitali- zacji) oraz związanego z nim ryzyka wtórnych białaczek i zespołówmielodysplastycznych. Niebez znaczenia,szcze- gólnie u młodych chorych, jest znaczna toksyczność gona- dalna BEACOPPesc. Stąd w wielu ośrodkach protokół ABVD pozostajestandardemleczeniajakokompromismiędzysku- tecznością a toksycznością.Zwolennicy ABVD argumentują, że krótszy PFS niż w przypadku escBEACOPP może być skompensowanyskutecznym leczeniemIIliniizautologicz- nymprzeszczepieniemkomórekkrwiotwórczych.Wkonsek- wencjiOSdlaobuprotokołówjestpodobny.Zdrugiejstrony metaanalizaz2013rokuobejmującaponad10tys.pacjentów z 14 badań klinicznych z zastosowaniem różnych cykli chemioterapii wykazała,że w leczeniu I linii zaawansowa- nychpostaciHL6cykliBEACOPPescwykazuje10procentową przewagęnadABVDwodniesieniudocałkowitegoprzeżycia chorych. BEACOPP nie powinien być natomiast stosowany u pacjentów powyżej 60. rż. z uwagi na dużą toksyczność hematologiczną[16].

Zapewne wielu pacjentów z zaawansowanymi posta- ciami HL może być wyleczonych za pomocą protokołu ABVD i prawdopodobnie tylko niewielka grupa chorych odnosi korzyść z intensywnego leczeniaBEACOPPesc. Jed- nak obecnie nie ma możliwości określenia, którzy chorzy wymagają intensyﬁkacji terapii w chwili rozpoznania.

Podejmowane są próby intensyﬁkacji leczenia za pomocą BEACOPP uchorych z dodatnim wczesnymbadaniem PET podrugimcykluchemioterapiiABVD.Dotychczasnieudo- wodniono,abytakisposóbpostępowaniapozwoliłzniwelo- wać niekorzystnerokowanie związanez dodatnimwczes- nymwynikiemPET.

Rola radioterapii w leczeniu zaawansowanych postaci HL pozostaje przedmiotem kontrowersji. Rutynowo jest ona stosowana w przypadkach wyjściowej dużej masy guza (bulky)lubnazmianyresztkowe(>1,5cmPET+)wdawce30–

36Gy.Ostatniedanewskazują,żeradioterapiauzupełniająca niejestkoniecznawprzypadkuobecnościzmianresztkowych PET(-).Przykładempróbymodyﬁkowaniapostępowaniatera- peutycznego wzależnościodwyniku PET jestcytowanejuż badanie HD15 GHSG. Jednym z celów tego badania było ograniczeniezastosowaniaradioterapii uchorych z chorobą resztkową.Wśród2137chorychuczestniczącychwtymbada- niu wyodrębniono 728pacjentów chorobą resztkową okreś- loną jako guz >2,5cm po leczeniu BEACOPP. W tej grupie stwierdzono74,2%PET(-)i25,8%PET(+).WgrupiePET(-)u28

(5)

chorychwystąpiłnawrótlubzastosowanoradioterapięmimo negatywnegobadaniaPET (8 chorych),co pozwoliłookreślić negatywną wartość prognostyczną (negative prognostic value;

NPV) PET na 94,6%. 3-letni czas do progresji (TTP) od wykonaniabadaniaPETwynosił92,1%wgrupiePET(-)i86,1%

w grupie PET(+). Tylko 11% chorych poddano dodatkowej radioterapii w porównaniu z 71% po BEACOPPesc w poprzednim badaniu HD9. Nie stwierdzono natomiast różnicw PFS iOS w porównaniu z poprzednimibadaniami w zaawansowanym HL. NPV badania PET wynosząca 0,95 wskazuje, że w przypadku obecności choroby resztkowej tylkochorzyPET(+)wymagajądodatkowej radioterapii.Cho- rzy PET(-) po BEACOPPesc nie wymagają dodatkowych naświetlań.Wynikitegobadaniapokazują,żeplanująctera- pię wg wyników PET, można ograniczyć liczbę chorych wymagającychnaświetlań[17].

LeczenietypuguzkowegoLPHL

Ten typ choroby we wczesnych stadiach jest zaliczany do korzystnych rokowniczo. Niektórzy autorzy uważają, że w związku z tym w przeciwieństwie do klasycznej postaci HLmożebyćleczonysamąradioterapią.Badaczekanadyjscy wykazalijednakw grupie89 chorychz wczesnymstadium NLPHL,żewprowadzeniedoterapiiABVDzwiększyło odse- tek10letnichprzeżyć z77,5%posamejradioterapiido97%

po chemio +/- radioterapii [18]. Z uwagi na obecność limfocytówBCD20+typguzkowyLPHLstanowipotencjalny cel dla terapii rituksimabem. Fenale i wsp. zastosowali protokół R-CHOP+/- RTu 63 chorych z NLPHL(39 stadium I/II i 24 stadium III/IV).Wyniki odniesiono do historycznej grupy kontrolnej (RT, COPP, ABVD+/-RT, R-ABVD). 5-letni PFS leczonych R-CHOPwynosił 95%, a w grupie kontrolnej 71%, nie były jednak to różnice znamienne statystycznie [19].

LeczenieHLuchorychstarszych

Leczenie pacjentów z HL powyżej 65. rż. pozostaje przedmiotem kontrowersji. Głównym problemem w tej grupie chorych jest toksyczność chemioterapii i związana z tym mniejsza intensywność leczenia, a w konsekwencji gorsze niż u młodszych chorych wyniki. Skuteczność protokołu ABVD w grupie pacjentów powyżej 60. roku życia jest niższa, a odsetek CR w tej populacji chorych wynosi 45%, przy18%zgonów związanych zterapią[20].Chemioterapia opartanaantracyklinachjestnajbardziejskutecznymlecze- niem ustarszych pacjentówz zaawansowaną postaciąHL.

Z drugiej strony, z uwagi na wysoką toksyczność terapii mogą istnieć trudności w zastosowaniu jej u pacjentów powyżej 60. roku życia, szczególnie w grupie obciążonej schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Wybór sche- matu leczenia wciąż pozostaje zagadnieniem otwartym iwymagadalszychbadań.

Wbadaniu HD9grupy GHSGchorzy bylirandomizowani dodwóchramion:26chorychleczono8cyklamiCOPP/ABVD, a 46 - 8 cyklami BEACOPP w dawkach standardowych.

Wykazano,żechoćprotokółBEACOPPstandardowywykazuje wyższą skuteczność w porównaniu z COPP/ABVD (FFTF odpowiednio 74% vs 55%), to dobry wynik leczenia nie

koreluje z poprawą OS, przede wszystkim ze względu na wysoki odsetek zgonów związanych z terapią (21% vs 8%

odpowiednio)[21]. Wysokaefektywnośćstandardowegopro- tokołuBEACOPP,aleijegodużatoksyczność,byłyprzyczyną modyﬁkacji tegoleczenia podpostaciąominięcia etopozydu iredukcjidawkiantracyklin-BACOPP(bleomycyna,doksoru- bicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). Badanie niemieckie z zastosowaniem BACOPP objęło 65 chorych w wieku 60–75 lat, leczonych 8 cyklami z następową IF-RT w grupie z częściową odpowiedzią na terapię.OdsetekCRwyniósł85%. ToksycznośćIII/IV stopnia według WHO obserwowano w 87% przypadków, natomiast odsetek zgonów związanych z leczeniem wyniósł 12% [22].

Kolejnąpróbąznalezieniakompromisumiędzyskutecznością itoksycznościąterapii byłobadanieGHSGz zastosowaniem protokołuPVAG(prednizon,winblastyna,adriamycyna,gem- cytabina). Zestaw PVAG to modyﬁkacja ABVD z zamianą bleomycynyidakarbazynynaprednizonigemcytabinę.Ten ostatni lek wykazuje aktywność w HL i jest coraz częściej stosowanywleczeniunawrotuchoroby.Wgrupie59pacjen- tów w wieku60–75 latzastosowano 6–8 cyklileczenia, a w przypadku braku CR dodatkową IF-RT. Toksyczność III/IV stopniawedługWHOobserwowanou75%chorych.Całkowitą remisjęosiągnęło78%pacjentów.W37miesięcznejobserwa- cji u 15 (10%) pacjentów stwierdzono progresję lub nawrót choroby (15%), 17 chorych zmarło, z czego 8 zgonów było związane z HL, a jeden z toksycznością terapii. Szacowany 3-letniPFS wyniósł66%[23]. ProtokółPVAGzawierawyższą dawkę antracyklin w porównaniu z ABVD, co może być przyczynąjegowyższejskuteczności,zkoleibrakbleomycyny idakarbazynyredukujetoksycznośćpłucnąidziałaniemielo- supresyjne. Wśródschematówleczniczychdobrze tolerowa- nychprzezchorychpowyżej60.rokużyciajesttakżeCHOP- 21. Całkowitąremisjęobserwowano u93%chorych,3-letnie OSu67%,3-letniePFSu72%pacjentów.Pełną,zaplanowaną terapięzrealizowanou93%chorych.Badanietoobjęłojednak niewielką grupę29 chorych,w tym 18 w zaawansowanym stadium choroby [24]. ProtokółVEPEMB (winblastyna,cyklofosfamid, prokarbazyna, etopozyd, mitoksantron, bleomycyna, prednizolon) włoskiej grupy badawczej IIL (Intergruppo Italiano Linfomi) stał się podstawą badania SHIELD. W obu publikacjach IIL iSHIELDodsetek CRwstadiach zaawansowanych byłzbliżony i wynosił 58% w IIL i 61% w badaniu SHIELD, natomiast badaniu IIL5-letniOS wyniósł32%, pod- czas gdy w SHIELD 3-letni OS to 62% W obu przypadkach obserwowanodobrątolerancjęterapiiiniewielkiodsetek(3%) zgonów związanych z leczeniem. Ten sam protokół stosowany we wczesnych stadiach cechuje się bardzo dobrą skutecznością:odsetekCRwyniósł98%,5-letniczaswolnyod nawrotu(failurefreesurvival;FFS)iOSodpowiednio79%i94%

[25,26].

Skutecznośćbrentuksimabuvedotinuwterapiinawroto- wych/opornych postaci HL stanowi przesłankę dozastoso- wania tego przeciwciała w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu I linii zaawansowanych postaci HL. Wstępne dane dotyczące skuteczności chemioimmunoterapii, np.

AVD +brentuksimablub modyﬁkacjeBEACOPP+brentuksi- mab,a takżew monoterapiiustarszychchorychsąbardzo obiecujące. Dokładne ich omawianie przekracza jednak ramytegoopracowania.

(6)

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] EichenauerDA,EngertA,DreylingM,etal.Hodgkin's lymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis, treatment,andfollow-up.AnnOncol2011;22(suppl.6):

vi55–vi58.

[2] ConnorsJM,GascoyneRD,HopkinsP,etal.Hodgkin LymphomaPatientswithStageIIBorStageIIBulkyDisease HaveAdvancedDiseaseandShouldNotBeIncludedIn LimitedStageTrials.Blood2010;116:417.

[3] DiefenbachC,LiH,HongF,etal.EvaluationOfaNovel3 FactorPrognosticScore(PS-3)ForPatientsWithAdvanced HodgkinLymphoma(HL)TreatedOnUSIntergroupE2496.

Blood2013;122:4277.

[4] GallaminiA,HutchingsM,RigacciL,etal.Earlyinterim2- [18F]ﬂuoro-2-deoxy-D-glucosepositronemission

tomographyisprognosticallysuperiortointernational prognosticscoreinadvanced-stageHodgkin'slymphoma:a reportfromajointItalian-Danishstudy.JClinOncol 2007;25:3746–3752.

[5] SteidlC,LeeT,ShahSP,etal.Tumor-associated

macrophagesandsurvivalinclassicHodgkin'slymphoma.

NEnglJMed2010;362:875–885.

[6] EngertA,PlütschowA,EichHT,etal.Reducedtreatment intensityinpatientswithearly-stageHodgkin'slymphoma.

NEnglJMed2010;363:640–652.

[7] vonTresckowB,PlütschowA,FuchsM,etal.Dose- intensiﬁcationinearlyunfavorableHodgkin'slymphoma:

ﬁnalanalysisoftheGermanHodgkinStudyGroupHD14 trial.JClinOncol2012;30:907–913.

[8] HayAE,KlimmB,ChenBE,etal.Anindividualpatient-data comparisonofcombinedmodalitytherapyandABVDalone forpatientswithlimited-stageHodgkinlymphoma.Ann Oncol2013;24:3065–3069.

[9] MeyerRM,GospodarowiczM,ConnorsJM,etal.ABVDalone versusradiation-basedtherapyinlimited-stageHodgkin's lymphoma.NEnglJMed2012;366:399–408.

[10] RadfordJ,BarringtonS,CounsellN,etal.InvolvedField RadiotherapyVersusNoFurtherTreatmentinPatientswith ClinicalStagesIAandIIAHodgkinLymphomaanda 'Negative'PETScanAfter3CyclesABVD.ResultsoftheUK NCRIRAPIDTrial.Blood2012;120:547.

[11] RaemaekersJM,AndréMP,FedericoM,etal.Omitting RadiotherapyinEarlyPositronEmissionTomography- NegativeStageI/IIHodgkinLymphomaIsAssociatedWithan

IncreasedRiskofEarlyRelapse:ClinicalResultsofthe PreplannedInterimAnalysisoftheRandomizedEORTC/LYSA/

FILH10Trial.JClinOncol2014Mar17[Epubaheadofprint].

[12] EngertA,DiehlV,FranklinJ,etal.Escalated-doseBEACOPP inthetreatmentofpatientswithadvanced-stageHodgkin's lymphoma:10yearsoffollow-upoftheGHSGHD9study.J ClinOncol2009;27:4548–4554.

[13] EngertH,HaverkampC,Kobe.etal.ReducedIntensityof ChemotherapyandPET-GuidedRadiotherapyinPatients withAdvancedStageHodgkinLymphoma:TheGHSGHD15 FinalResults.Blood2011;118:589.

[14] vonTresckowB,HaverkampH,BollB,etal.ImpactOfDose ReductionOfBleomycinandVincristineInPatientsWith AdvancedHodgkinLymphomaTreatedWithBeacopp:A ComprehensiveAnalysisOfTheGermanHodgkinStudy Group(GHSG)HD12andHD15Trials.Blood2013;122:637.

[15] VivianiS,ZinzaniPL,RambaldiA,etal.ABVDversus BEACOPPforHodgkin'sLymphomaWhenHigh-Dose SalvageIsPlanned.NEnglJMed2011;365:203–212.

[16] SkoetzN,TrelleS,RanceaM,etal.Effectofinitial treatmentstrategyonsurvivalofpatientswithadvanced- stageHodgkin'slymphoma:asystematicreviewand networkmeta-analysis.LancetOncol2013;14:943–952.

[17] EngertC,KobeJ,Markova.etal.AssessmentofResidualBulky TumorUsingFDG-PETInPatientswithAdvanced-Stage HodgkinLymphomaAfterCompletionofChemotherapy:

FinalReportoftheGHSGHD15Trial.Blood2012;120:764.

[18] SavageKJ,SkinniderB,AlMansourM,etal.Treating limited-stagenodularlymphocytepredominantHodgkin lymphomasimilarlytoclassicalHodgkinlymphomawith ABVDmayimproveoutcome.Blood2011Oct27;118 (17):4585–4590.

[19] FanaleMA,LaiCh,McLaughlinP,etal.Outcomesof NodularLymphocytePredominantHodgkin'sLymphoma (NLPHL)PatientsTreatedwithR-CHOP.Blood

2010;116:2812.

[20] BöllH,GörgenM,FuchsM,etal.FuchsFeasibilityand EfﬁcacyofABVDInElderlyHodgkinLymphomaPatients:

AnalysisofTwoRandomizedProspectiveMulticenterTrials oftheGermanHodgkinStudyGroup(HD10andHD11).

Blood2010;116:418.

[21] BallovaV,RufferJU,HaverkampH,etal.Aprospectively randomizedtrialcarriedoutbytheGermanHodgkinStudy GroupforelderlypatientswithadvancedHodgkin'sdisease comparingBEACOPPbaselineandCOPP-ABVD(studyHD9 elderly).AnnOncol2005;16:124–131.

[22] HalbsguthT,NogovaL,MuellerH,etal.Phase2studyof BACOPP(bleomycin,adriamycin,cyclophosphamide, vincristine,procarbazineandprednisone)inolder patientswithHodgkinlymphoma:araportfromthe GermanHodgkinStudyGroup(GHSG).Blood 2010;116:2026–2032.

[23] BöllB,BrendenfeldH,GorgenH,etal.PhaseIIstudyof PVAG(prednisolone,vinblastine,adriamycin,

gemcitabine)inelderlypatientswithearlyunfavourable oradvancedstageHodgkinLymphoma.Blood

2011;118:6292–6298.

[24] KolstadA,NomeO,DelabieJ,etal.StandardCHOP-21as ﬁrstlinetreatmenttherapyforelderlypatientswith Hodgkin'slymphoma.LeukLymphoma2007;48:570–576.

[25] LevisA,AnselmoAP,AmbrosettiA,etal.VEPEMBinelderly Hodgkin'slymphomapatients.ResultsfromIntergruppo ItalianoLinfomi(IIL)study.AnnOncol2004;15:123–128.

[26] ProctorSJ,WilkinsonJ,JonesG,etal.Evaluationof treatmentoutcomein175patientswithHodgkin

lymphomaaged60yearsorover:theSHIELDstudy.Blood 2012;19:6005–6015.