Original article<br>Retrospective analysis of prognostic factors of the skin melanoma patients with local tumor excision and the patients with regional lymphadenectomy

(1)

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii:: dr med. Witold Kycler, II Oddział Chirurgii Onkologicznej, Wielkopolskie Centrum Onkologii, ul. Garbary 15, 61-866 Poznań, e-mail: kycler@interia.pl

Retrospektywna ocena czynników ryzyka u pacjentów z czerniakiem skóry po regionalnej limfadenektomii oraz pacjentów jedynie po miejscowym wycięciu guza

Retrospective analysis of prognostic factors of the skin melanoma patients with local tumor excision and the patients with regional lymphadenectomy

Witold Kycler, Marek Teresiak

II Oddział Chirurgii Onkologicznej, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu, ordynator II Oddziału: dr med. Marek Teresiak

Post Dermatol Alergol 2007; XXIV, 1: 26–34

S t r e s z c z e n i e

Celem niniejszej pracy była ocena znaczenia cech klinicznych i patologicznych u pacjentów z czerniakiem skóry, których poddano wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią, oraz pacjentów, u których wykonano jedynie miejscowe wycięcie guza. Przeanalizowano dane 202 pacjentów leczonych w latach 1994–2000. Wykonano jednoczynnikową analizę statystyczną, a dla istotnych statystycznie czynników przeprowadzono korelację z czasem przeżycia w wieloczynnikowym nieparametrycznym modelu Coxa. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w czasie przeżycia w obu grupach. Istotny wpływ na czas przeżycia stwierdzono w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza wpływ na czas przeżycia wykazano dla głębokości naciekania w milimetrach wg Breslowa, poziomu naciekania skóry wg Clarka, obecności owrzodzenia i stwierdzenia przerzutów do skóry. W grupie z limfadenektomią istotny okazał się histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM (superficial spreding melanoma malignum), obecność nacieków limfocytarnych, stwierdzenie przerzutów do skóry lub narządów wewnętrznych.

S

Słłoowwaa kklluucczzoowwee:: czerniak, węzły chłonne, czynniki ryzyka.

A b s t r a c t

The aim of the study was to asses the significance of clinical and pathological prognostic factors associated with skin melanoma in patients with regional lymphadenectomy and with local melanoma excision. In this study data obtained from 202 melanoma patients operated on in the Great Poland Cancer Centre between: 1994-2000 was analyzed. Univariate statistical analysis was performed and clinical, histopathological data of statistical significance were correlated with survival time using the multivariate Cox nonparametric proportional hazard regression model.

There were no differences between survival time in the observed groups of patients. The results suggested that the most important prognostic factors correlating with survival time were: melanoma-positive regional lymph nodes. In the group of patients with local melanoma excision following factors showed a statistical correlation with survival time: the thickness of the melanoma, as measured by the Breslow method in mm, the level of invasion according to Clark, the presence of ulceration and skin metastases. In the group of patients with regional lymphadenectomy:

histological type of superficial spreading melanoma malignum (SSMM), lymphocyte infiltration, skin or visceral metastases showed a statistical correlation with survival time.

K

Keeyy wwoorrddss:: melanoma, lymph nodes, prognostic factors.

(2)

Wprowadzenie

Aktualnie pacjenci z rozpoznanym czerniakiem o głębo- kości naciekania wg Breslowa powyżej 0,75 mm lub w przypadku stwierdzenia owrzodzenia z klinicznie niebadalnymi regionalnymi węzłami chłonnymi poddawani są procedurze biopsji węzła wartowniczego (SN – sentinel node) [1, 2]. Ro- la chirurgii węzłów chłonnych w czerniaku znacznie zmieni- ła się w ostatnich latach. Od wykonywanych elektywnie limfadenektomii w niepodejrzanych makroskopowo węzłach chłonnych z selektywną limfadenektomią w zmienionych przerzutowo węzłach do nowoczesnych sposobów identyfi- kacji chorych z utajonymi przerzutami do węzłów chłonnych.

Wiadomo, że obecność komórek czerniaka w regionalnych węzłach chłonnych jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym wpływającym na 10-letnie przeżycia [3]. Pojawiły się jednak wątpliwości co do zasadności limfadenektomii w dużej grupie pacjentów, u których nie stwierdzono prze- rzutów w dalszych usuwanych węzłach chłonnych innych niż SN. Wiadomo również na podstawie badań Essnera i wsp., że w grupie pacjentów z wczesnym czerniakiem wykrycie mi- kroprzerzutów w węzłach i wykonanie wcześniejszej limfadenektomii nie zmienia ich czasu przeżycia w porównaniu z grupą, u której wykona się ten zabieg dopiero w przypadku klinicznej manifestacji przerzutu [4]. Nie potwierdzono ko- rzyści z wykonywanej w tych przypadkach limfadenektomii.

W pozostałych przypadkach najczęściej stwierdzano niewiel- ką objętość przerzutu tylko w jednym, innym niż SN węźle.

Prowadzone badania nie wykazały istotnej poprawy wyni- ków leczenia w tych grupach pacjentów [5]. W poszukiwa- niu nowych czynników prognostycznych prowadzi się badania dotyczące biologii węzła wartowniczego, analizując jego objętość, wielkość, głębokość inwazji, lokalizację przerzutu w węźle, oceniając immunosupresję na podstawie wyglądu komórek dendrytycznych [6–8]. Do oceny wyników leczenia konieczne są również wyniki badań retrospektywnych zwią- zanych z zakresem chirurgii układu chłonnego. W tej pracy na podstawie materiału archiwalnego autorzy przedstawia- ją obserwacje dotyczące pacjentów leczonych przed wpro- wadzeniem biopsji węzła wartowniczego. Głównym kryte- rium doboru materiału badawczego w niniejszej pracy był zakres chirurgii układu chłonnego.

Cel pracy

Celem pracy było porównanie cech klinicznych i patologicznych oraz ich wpływu na czas przeżycia u pacjentów z czerniakiem skóry, których poddano wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią, oraz pacjentów, u których wykonano jedynie miejscowe wycięcie guza.

Materiał i metody M

Maatteerriiaałł bbaaddaawwcczzyy

Do analizy zakwalifikowano 202 pacjentów leczonych w latach 1994–2000 z powodu czerniaka w Wielkopolskim

Centrum Onkologii. Ocenie poddano następujące dane kli- niczne: wiek, płeć, pojawienie się rozsiewu choroby, przerzuty do węzłów chłonnych, lokalizację ogniska pierwotnego, oraz cechy patomorfologiczne, tj. grubość nacieku guza w milimetrach wg Breslowa, poziom naciekania wg Clarka, postać histologiczną, obecność nacieku limfocytarnego, cechy regresji, obecność owrzodzenia, obecność satelitów i przerzutów do węzłów chłonnych.

A

Annaalliizzaa ssttaattyyssttyycczznnaa

Przeprowadzono analizę porównawczą danych dla obu grup. Następnie dla każdej z grup niezależnie wykonano analizę metodą jednoczynnikowej regresji logistycznej w zależności od ryzyka zgonu lub przeżycia. Wykorzysta- no testy Shapiro-Wilka i Lilleforsa do oceny rozkładu nor- malnego, następnie test t-Studenta, nieparametryczny test U Manna-Whitneya, χ²(chi kwadrat) i dokładny test Fishera. Wszystkie analizy przeprowadzono z założeniem, że wartość p<0,05 jest istotna statystycznie. Następnie istotne statystycznie zmienne poddano analizie w nieparametrycznym modelu hazardu regresji wg Coxa, ocenia- jąc ich wpływ na czas przeżycia w każdej z badanych grup.

W Wyynniikkii

Mediana przeżycia wg Kaplana-Meiera wynosiła dla grupy pacjentów z miejscowym wycięciem guza 81,3 mies., a dla grupy z regionalną limfadenektomią 89 mies. Dolny kwartyl wynosił 28,5 mies. dla pierwszej i 22 mies. dla drugiej z grup. Krzywe rozkładu kumulacji przeżycia dla każdej z grup przedstawiono na ryc. 1. i 2. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w krzywych przeżycia pomiędzy bada- nymi grupami pacjentów. Na ryc. 3. przedstawiono krzywe rozkładu kumulacji czasu przeżycia wg Kaplana-Meiera dla poszczególnych stopni naciekania skóry w milimetrach

1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

rozkład kumulacji czasu przeżycia

0 50 100 150 200 czas przeżycia w mies.

zakończone ucięte

FFuunnkkccjjaa pprrzzeeżżyycciiaa

R

Ryycc.. 11.. Krzywa rozkładu kumulacji przeżycia chorych na czerniaka skóry wg Kaplana-Meiera dla całej badanej grupy pacjentów

(3)

wg Breslowa. W tab. 1. przedstawiono medianę przeżycia w zależności od stopni naciekania w milimetrach wg Breslo- wa dla wszystkich pacjentów. Porównanie obu badanych grup pacjentów przedstawiono w tab. 2. W grupie pacjen- tów z miejscowym wycięciem guza w czasie obserwacji stwierdzono istotnie statystycznie mniej przerzutów do wę- złów chłonnych. W obu badanych grupach najczęstszą po- stacią czerniaka była postać powierzchowna typu SSMM (supeficial spreading melanoma malignum), natomiast w gru-

pie z miejscowym wycięciem guza stwierdzono statystycznie mniej czerniaków o typie guzkowym. W grupie z miejscowym wycięciem czerniaka zaobserwowano statystycznie więcej czerniaków o grubości naciekania wg Breslowa 0–1 mm, a w grupie z limfadenektomią więcej o grubości 2,01–4,0 mm. W przypadku poziomu naciekania wg Clarka najwięcej było pacjentów z II stopniem w grupie z miejscowym wycięciem i z V stopniem w grupie z limfadenektomią.

A

Annaalliizzaa jjeeddnnoocczzyynnnniikkoowwaa

W grupie pacjentów poddanych jedynie miejscowe- mu wycięciu guza niekorzystny wpływ na przeżycie stwierdzono dla: płci męskiej, obecności przerzutów w węzłach chłonnych regionalnych, przerzutów do skóry, narządów wewnętrznych, grubości naciekania wg Breslowa

>4,01 mm, poziomu naciekania skóry wg Clarka IV i obec- ności owrzodzenia. Korzystny wpływ na przeżycie wykazano dla grubości naciekania w milimetrach wg Breslo- wa 0,0–1,0 mm i 1,01–2,0 mm oraz poziomu naciekania skóry wg Clarka II i III. Wyniki przeprowadzonych analiz przedstawiono w tab. 3.

W analizie jednoczynnikowej w grupie pacjentów z wy- konaną limfadenektomią stwierdzono niekorzystny wpływ na przeżycie przy obecności przerzutów do węzłów chłon- nych regionalnych, skóry, narządów wewnętrznych, gru- bości naciekania skóry w milimetrach wg Breslowa >4,01 oraz dla V poziomu naciekania skóry wg Clarka. Korzyst- ny wpływ na przeżycie w tej grupie wykazano w przypadku stwierdzenia histopatologicznego typu naciekania skó- ry SSMM, grubości naciekania skóry wg Breslowa 2,01–4,0, poziomu III naciekania skóry wg Clarka i obecności nacieku limfocytarnego. Wyniki przedstawiono w tab. 4.

A

Annaalliizzaa wwiieelloocczzyynnnniikkoowwaa

Przerzuty do węzłów chłonnych w obu badanych grupach wykazały istotny statystycznie wpływ na czas prze- życia. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza na czas przeżycia miały wpływ: głębokość naciekania w milimetrach wg Breslowa, poziom naciekania skóry wg Clarka, owrzodzenie i obecność przerzutów do skóry.

W grupie z limfadenektomią istotny okazał się histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM, obecność nacieków limfocytarnych, stwierdzenie przerzutów do skóry lub narządów wewnętrznych. Wyni- ki przedstawiono w tab. 5. i 6.

Omówienie wyników

Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłon- nych jest bardzo silnym czynnikiem prognostycznym zwią- zanym z czasem przeżycia i ryzykiem nawrotu czerniaka [3]. Dlatego zakres postępowania chirurgicznego z regionalnymi węzłami chłonnymi i poszukiwanie metod leczenia adjuwantowego w przypadku stwierdzenia takich prze- rzutów mogą być decydujące w poprawieniu wyników

1,0

0,9 0,8

0,7 0,6

0,5 0,4

0,3

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 czas w mies.

zakończone grupa 1.

ucięte grupa 2.

R

Ryycc.. 22.. Porównanie rozkładu kumulacji czasu przeżycia u pacjentów, których poddano wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią (grupa 1.), oraz tych, u których wykonano jedynie miejscowe wycięcie guza (grupa 2.)

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 czas w mies.

zakończone Breslow 0–1,0 mm

ucięte Breslow 1,01–2,0 mm

Breslow 2,01–4,0 mm Breslow >4,0 mm FFuunnkkccjjaa cczzaassuu pprrzzeeżżyycciiaa

R

Ryycc.. 33.. Krzywe rozkładu kumulacji czasu przeżycia wg Kaplana-Meiera dla stopni naciekania skóry w milimetrach wg Breslowa

(4)

leczenia. Od kilku lat ośrodki onkologiczne na całym świe- cie i większość oddziałów chirurgii onkologicznej w Pol- sce wprowadziły metodę leczenia czerniaka z wykorzy- staniem znakowania węzła wartowniczego. Celem wpro- wadzenia tej metody było zastąpienie poprzednio powszechnie stosowanego profilaktycznego wycięcia wę- złów chłonnych (elective lymph node dissection – ELND) zabiegiem mniej inwazyjnym, pozwalającym na zacho- wanie węzłów chłonnych u blisko 80% pacjentów. Meto- da SN cechuje się minimalną inwazyjnością, jest ukierun- kowana na specyficzny węzeł chłonny, tzw. węzeł wartow- niczy, czyli pierwszy w zakresie spływu chłonnego z obszaru skóry objętego procesem nowotworowym. Pozwala to na oszczędzenie niezmienionych węzłów chłonnych u pa- cjentów bez przerzutów poprzez zmniejszenie narażenia chorego na niepotrzebne powikłania pooperacyjne przy zachowaniu takich samych wyników leczenia [9–11]. Aktu- alnie metoda SN uważana jest za standardowe podejście do klasyfikowania stadium pierwotnego ogniska czerniaka złośliwego, czyli określania tego, czy u pacjenta pojawi- ła się choroba na poziomie mikroskopowym w regionalnych węzłach chłonnych, czy nie [12]. Dzięki wykorzystaniu nowoczesnych technik poszukiwania węzła wartowniczego wykorzystujących detektory promieniowania gamma odsetek wyników fałszywie negatywnych jest niezmiernie niski przy założeniu dużych korzyści terapeutycznych.

Badani przez nas retrospektywnie pacjenci leczeni byli zgodnie z poprzednio obowiązującymi schematami kwalifikacji do leczenia. Dzięki szerszym zaleceniom wykonywania limfadenektomii mamy możliwość retrospektywnie ocenić czynniki ryzyka w tej grupie chorych.

Jakie ma to znaczenie wobec stosowanej obecnie biopsji węzła wartowniczego? Wiemy, że usuwając węzeł chłon- ny z przerzutem czerniaka, nie poprawiamy przeżycia chorych. Jeżeli usuniemy węzły dopiero w sytuacji ich manifestacji klinicznej, wyniki leczenia będą podobne.

Postępy w leczeniu adjuwantowym nie są jeszcze na tyle przekonujące, aby zaproponować tym chorym sku- teczne leczenie. Czy odstąpienie od limfadenektomii elek- tywnych oraz próby oszczędzania węzłów chłonnych w przypadku mikroprzerzutów są dla chorych korzystne [13]? Program badań nad czerniakiem pod egidą WHO

(WHO Melanoma Program) obejmuje prace nad progno- styczną wartością pomiarów wszystkich mikro- i makro- ognisk przerzutów czerniaka [14]. Wycięcie regionalnych węzłów chłonnych (w analizowanym materiale zarówno selektywne, jak i elektywne) nie było tylko procedurą stop- niowania nowotworu, ale procedurą leczniczą [15, 16].

Odległe wyniki leczenia źle rokującej grupy pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych lub z innymi czynnikami ryzyka poddanych limfadenektomii świadczą o korzyściach wynikających z radykalnego leczenia chirurgicznego.

Odległe wyniki leczenia czerniaka w Polsce w okresie, z którego pochodzi materiał, nie były zadowalające.

Wysoki stopień zaawansowania choroby u leczonych chorych jest głównym czynnikiem pogarszającym te wyniki. W analizowanym materiale przeważały czerniaki o stopniu naciekania większym niż 2 mm wg Breslowa, poziomie naciekania skóry wg Clarka wyższym niż III, w ponad 50% z owrzodzeniami. Uzyskano przeżycia 5-letnie na poziomie 42,74% w grupie z limfadenektomią i 55,29% u pacjentów z wycięciem guza. White i wsp. ana-

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 czas w mies.

zakończone węzły niezmienione

ucięte przerzut do kości

R

Ryycc.. 44.. Krzywe rozkładu kumulacji czasu przeżycia w zależności od stanu węzłów chłonnych wg Kaplana- -Meiera (p=0,0000)

T

Taabb.. 11.. Mediana przeżycia w zależności od stopni naciekania w milimetrach wg Breslowa dla wszystkich pacjentów C

Chhaarraakktteerryyssttyykkaa ooppiissoowwaa ppoosszzcczzeeggóóllnnyycchh ssttooppnnii nnaacciieekkaanniiaa wwgg BBrreesslloowwaa m

meeddiiaannaa śśrreeddnniiaa ooddcchhyylleenniiee oobbsseerrwwaaccjjee oobbsseerrwwaaccjjee ccaałłkkoowwiittaa ssttaannddaarrddoowwee zzaakkoońńcczzoonnee uucciięęttee lliicczzbbaa

I^o 95,00 99,31 45,30 1 12 13

II^o 72,00 75,91 27,64 5 18 23

III^o 60,00 66,73 37,75 31 44 75

IV^o 39,00 49,32 39,96 62 23 85

suma 60,00 62,42 40,44 99 97 196

(5)

lizowali dane 2505 pacjentów z przerzutami czerniaka do węzłów chłonnych, u których wykonano limfadenek- tomię [17]. Uzyskane wyniki to 43%, 35%, 28% odpowied- nio dla przeżycia 5-, 10-, 15-letniego. Najsilniejszymi czynnikami ryzyka w tej grupie chorych okazały się liczba zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych, owrzodzenie ogniska pierwotnego oraz grubość naciekania guza.

Do klasycznych histopatologicznych czynników rokow- niczych czerniaka należą: grubość guza określana sposo-

bem Breslowa w milimetrach [18], stan regionalnych wę- złów chłonnych [19–21] oraz poziom naciekania warstw skóry oceniany wg Clarka [19, 20, 22]. Lepiej rokującą po- stacią histopatologiczną czerniaka jest postać powierzchowna typu SSMM [22–24]. Owrzodzenie i naciek naczyń są ściśle związane z głębokością naciekania guza. Zmiany pierwotne z owrzodzeniem rokują gorzej [24]. W analizowanych przez nas grupach pacjentów różniących się kwa- lifikacją do leczenia i zakresem pierwotnie zastosowane- T

Taabb.. 22.. Porównanie cech klinicznych i patologicznych pacjentów z czerniakiem skóry, których poddano wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią, oraz pacjentów, u których wykonano jedynie miejscowe wycięcie guza

C

Ceecchhaa WWyycciięęcciiee gguuzzaa ii lliimmffaaddeenneekkttoommiiaa WWyycciięęcciiee gguuzzaa

lliicczzbbaa ((%%)) lliicczzbbaa ((%%)) pp

liczba pacjentów 117 (57,92%) 85 (42,08%)

średni wiek w latach, odchylenie standardowe, zakres 53,36; odchylenie: 15,24; 52,06; odchylenie: 15,61;

21–85 lat 16–80 lat

płeć mężczyźni 40 (34,19%) 29 (34,12%)

kobiety 77 (65,81%) 56 (65,88%)

przeżycie 5-letnie 50 (42,74%) 47 (55,29%)

rozsiew czerniaka 61 (52,13%) 42 (49,41%)

przerzut węzłów chłonnych 55 (47,01%) 20 (25,53%) p=0,0188*

czerniaka do skóry 28 (23,93%) 18 (21,17%)

narządów wewnętrznych 39 (33,33%) 26 (0,58%)

lokalizacja pozakończynowa 57 (48,72%) 52 (61,18%)

zmiany kończynowa 60 (51,28%) 33 (38,82%)

postać SSMM 75 (64,10%) 69 (81,18%)

histologiczna NMM 42 (35,89%) 16 (18,82%) p=0,0459*

grubość

0,00–1,0 0 13 (15,29%) p=0,0000*

zmiany 1,01–2,0 9 (7,69%) 14 (16,47%)

w mm wg 2,01–4,0 55 (47,01%) 21 (24,71%) p=0,0271*

Breslowa

>4,01 53 (45,30%) 37 (45,53%)

I° 0 1 (1,18%)

poziom II° 2 (1,71%) 19 (22,35%) p=0,0000*

naciekania III° 59 (50,43%) 39 (45,88%)

wg Clarka

IV° 38 (32,48%) 22 (25,88%)

V° 18 (15,38%) 4 (4,71%) p=0,0296*

naciek limfocytarny 75 (64,10%) 54 (63,53%) –

obecność cech regresji 30 (25,64%) 26 (30,59%)

owrzodzenie 70 (59,83%) 43 (50,58%)

satelity 5 (4,27%) 2 (2,35%)

preegzystentne znamię 9 (7,69%) 9 (10,59%)

zawartość melaniny 109 (93,16%) 80 (94,11%)

* p<0,05, wartość istotna statystycznie

(6)

go leczenia chirurgicznego stwierdziliśmy różnice w czyn- nikach prognostycznych. Stwierdzenie obecności przerzu- tów w regionalnych węzłach chłonnych było istotne statystycznie w obu badanych grupach. W grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza stwierdzono wpływ na czas przeżycia dla głębokości naciekania w milimetrach wg Bre- slowa, poziomu naciekania skóry wg Clarka, obecności owrzodzenia i stwierdzenia przerzutów do skóry. Jedno- cześnie są to najbardziej uznane czynniki w biologii czerniaka. W ocenianej przez nas grupie pacjentów z limfade- nektomią nie stwierdzono korelacji tych czynników z cza-

sem przeżycia chorych. Istotny okazał się histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM, obec- ność nacieków limfocytarnych, stwierdzenie przerzutów do skóry lub narządów wewnętrznych. Na podstawie uzy- skanych wyników można stwierdzić, że w grupie pacjen- tów z limfadenektomią istotnymi statystycznie dla czasu przeżycia okazały się czynniki związane z głębokością naciekania skóry, natomiast w drugiej grupie wpływ na czas przeżycia wykazały czynniki bardziej ogólne, takie jak histologiczny typ wzrostu czy odpowiedź zapalna w okolicy guza, bez ich korelacji z zaawansowaniem miejscowym.

T

Taabb.. 33.. Jednoczynnikowa analiza statystyczna dla pacjentów z miejscowym wycięciem guza bez limfadenektomii C

Ceecchhaa 00 ((zzggoonn)) 11 ((pprrzzeeżżyycciiee)) pp

liczba pacjentów 45 40

średni wiek w latach, 52,22; odchylenie: 15,52; 48,17; odchylenie: 15,18;

odchylenie standardowe, zakres 27–80 lat 16–75 lat

płeć mężczyźni 20 (44,44%) 8 (20,51%) p=0,0167*

kobiety 25 (55,56%) 32 (79,49%)

rozsiew czerniaka 40 (88,89% 2 (5,13%) p=0,0000*

przerzut węzłów chłonnych 24 (53,33%) 0 p=0,0000*

czerniaka do skóry 17 (37,78%) 1 (2,55%) p=0,0001*

narządów wewnętrznych 25 (55,56%) 1 (2,55%) p=0,0000*

postać SSMM 34 (75,55%) 35 (87,50%)

histologiczna NMM 11 (24,44%) 5 (12,50%)

grubość

0,00–1,00 1 (2,22%) 12 (30,00%) p=0,0004*

zmiany 1,01–2,00 2 (4,44%) 12 (30,00%) p=0,0015*

w mm wg 2,01–4,00 12 (26,66%) 10 (25,00%)

Breslowa

>4,01 30 (66,66%) 6 (15,00%) p=0,0000*

I° – 1 (2,50%)

poziom II° 1 (2,22%) 19 (47,50%) p=0,0000*

naciekania III° 26 (57,78%) 12 (30,00%) p=0,0101*

wg Clarka

IV° 16 (35,55%) 6 (15,00%) p=0,0308*

V° 2 (4,44%) 2 (5,00%)

naciek limfocytarny 27 (60,00%) 26 (65,00%)

obecność cech regresji 13 (28,89%) 12 ( 30,00%)

owrzodzenie 34 (75,56%) 9 (22,5%) p=0,0000*

satelity 2 (4,44%) 0

(7)

Podsumowując, niezmiennym i najsilniejszym czynnikiem ryzyka dla wszystkich pacjentów z czerniakiem jest stwierdzenie obecności przerzutów w węzłach chłonnych.

Pomimo że nie stwierdzono istotnych statystycznie róż- nic w czasie przeżycia w obu analizowanych grupach, na podstawie przeprowadzonych badań określiliśmy odmienne czynniki ryzyka w zależności od zakwalifikowania i zastosowania metody leczenia chirurgicznego regionalnych węzłów chłonnych. Zakres chirurgii węzłów chłon- nych bez wątpienia moduluje przebieg choroby, a opisa- ne odmienne czynniki ryzyka dla analizowanych w tej pra-

cy grup chorych mogą być wskazówką do dalszego postę- powania z pacjentami.

Wnioski

1. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w czasie przeżycia w obu grupach.

2. Najistotniejszym czynnikiem prognostycznym wpływa- jącym na czas przeżycia w badanych grupach chorych na czerniaka skóry był stan regionalnych węzłów chłonnych.

T

Taabb.. 44.. Jednoczynnikowa analiza statystyczna dla pacjentów poddanych wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią

C

Ceecchhaa 00 ((zzggoonn)) 11 ((pprrzzeeżżyycciiee)) pp

liczba pacjentów 55 59

średni wiek w latach, 56,16; odchylenie: 15,54; 51,08; odchylenie: 14,84;

odchylenie standardowe, zakres 27–85 lat 21–80 lat

płeć mężczyźni 20 (36,36%) 18 (30,50%)

kobiety 35 (63,63%) 41 (69,49%)

rozsiew czerniaka 52 (94,54%) 8 (13,56%) p=0,0000*

przerzut węzłów chłonnych 44 (80,00%) 11 (18,64%) p=0,0000*

czerniaka do skóry 25 (45,45%) 3 (5,08%) p=0,0000*

narządów wewnętrznych 35 (63,63%) 3 (5,08%) p=0,0000*

postać SSMM 30 (54,54%) 43 (72,88%) p=0,0415*

histologiczna NMM 25 (45,45%) 16 (27,12%)

grubość

0,00– 1,00 – –

zmiany 1,01– 2,00 3 (5,40%) 6 (10,16%)

w mm wg 2,01– 4,00 19 (34,54%) 35 (59,32%) p=0,0081*

Breslowa

>4,01 33 (60,00%) 18 (30,50%) p=0,0016*

I° – –

poziom

II° 1 (1,81%) 1 (1,69%)

naciekania III° 22 (40,00%) 36 (61,01%) p=0,0249*

wg Clarka IV° 12 (36,36%) 18 (30,50%)

V° 20 (21,81%) 4 (6,77%) p=0,0001*

naciek limfocytarny 28 (50,90%) 45 (76,27%) p=0,0002*

obecność cech regresji 14 (25,45%) 14 (23,73%)

owrzodzenie 34 (61,81%) 34 (57,63%)

satelity 3 (5,45%) 1 (1,69%)

(8)

3. Histologiczny typ powierzchownie naciekającego czerniaka SSMM i stwierdzenie nacieków limfocytarnych wpły- wały na czas przeżycia w grupie pacjentów z wykonaną limfadenektomią.

4. Głębokość naciekania skóry wg Breslowa, poziom naciekania skóry wg Clarka i obecność owrzodzenia wykazywa- ły wpływ na czas przeżycia w grupie pacjentów z miejscowym wycięciem guza.

5. Badane grupy chorych, dla których uzyskano podobne wyniki leczenia, wykazują odmienne czynniki ryzyka wpływa- jące na czas przeżycia.

Piśmiennictwo

1. Ruka W. Algorytm postępowania. W: Czerniaki skóry u dorosłych. Ruka W, Nowecki ZI, Rutkowski P (red.).

Medipage, Warszawa 2005; 136-9.

2. Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, et al. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin 2004; 54: 131-49.

3. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald J, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the AJCC melanoma Stasing system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-34.

4. Essner R, Chung MH, Bleicher R, et al. Prognostic implication of trick (≥4 mm) melanoma in the area of ntraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy. Ann Surg Oncol 2002; 9: 754-61.

5. Liszkay G, Orsz Z, Peley G, et al. Relationship between sentinel lymph node status and regression of primary malignant melanoma. Mel Res 2005; 15: 509-13.

6. Cohran AJ, Pihl E, Wen DR, et al. Zoned immune suppressiono of lymph nodes draining malignant melanoma. Histologic and immunohistologic studies. J Natl Cancer Inst 1997;

78: 399-405.

7. Farzad Z, Mi Bride WH, Ogbechi H, et al. Lymphocytes from lymph nodes different distances from human melanoma vary T

Taabb.. 55.. Wieloczynnikowa analiza wg nieparametrycznego modelu regresji wg Coxa dla pacjentów z miejscowym wycięciem guza bez limfadenektomii

Z

Zmmiieennnnaa zzaalleeżżnnaa:: pprrzzeeżżyycciiee ((ww mmiieess..));; CChhii²²==7799,,77663344;; ddff==77;; pp==00,,0000000000 B

Beettaa BBłłąądd ssttaannddaarrddoowwyy WWyykkłłaaddnniikk bbeettaa WWaalldd ssttaattiissttiicc pp

płeć 0,1049 0,3925 1,1106 0,0715 NS

Breslow 1,0054 0,3347 2,7330 9,0222 0,0026*

Clark -0,7758 0,3456 -2,2448 0,4603 0,0248*

owrzodzenie 0,9885 0,4600 2,6872 4,6177 0,0316*

p

prrzzeerrzzuutt cczzeerrnniiaakkaa ddoo

skóry 0,7660 0,4022 2,1512 3,6261 NS

węzłów 1,4938 0,4174 4,4540 12,8052 0,0003*

narządów wewnętrznych 0,7418 0,3347 2,0997 4,9080 0,0026*

* p<0,05

NS – nieistotne statystycznie

T

Taabb.. 66.. Wieloczynnikowa analiza wg nieparametrycznego modelu regresji wg Coxa dla pacjentów poddanych wycięciu guza wraz z regionalną limfadenektomią

Z

Zmmiieennnnaa zzaalleeżżnnaa:: pprrzzeeżżyycciiee ((ww mmiieess..));; CChhii²²==7766,,55116611;; ddff==77;; pp==00,,0000000000 B

Beettaa BBłłąądd ssttaannddaarrddoowwyy WWyykkłłaaddnniikk bbeettaa WWaalldd ssttaattiissttiicc pp

SSMM/NMM -0,6323 0,3248 0,5313 3,7898 0,0516*

naciek limfatyczny -0,6648 0,3195 0,5143 4,3298 0,0374*

Breslow 0,4612 0,2660 1,5859 3,0043 NS

Clark -0,2536 0,2460 0,7759 1,0623 NS

p

prrzzeerrzzuutt cczzeerrnniiaakkaa ddoo

skóry 0,758627 0,3055 2,1353 6,1663 0,0130*

węzłów 0,917723 0,3926 2,5035 5,4621 0,0194*

narządów wewnętrznych 1,373507 0,3271 3,9491 17,6252 0,0000*

* p<0,05

NS – nieistotne statystycznie

(9)

in their capacity inhibit/enhance tumor cell growth in vitro.

Melanoma Res 1997; 7: 59-65.

8. Slingluff CL Jr., Engelhard VH, Ferrone S. Peptide and dendritic cell vaccines. Clin Cancer Res 2006; 12: 2342-45.

9. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol 2000; 7: 469-74.

10. Stokkel A, Bergman W, Pauwels EKJ. Cutaneus malignant melanoma: clinical aspects, imaging modalities and treatment. Eur J Nuclear Med 2000; 27: 447-58.

11. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Predicting sentinel and residual lymph node basin disease after sentinel lymph node biopsy for melanoma. Cancer 2000; 89: 453-62.

12. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-48.

13. Essner R, Morton DL. Does the tumor status of the regional lymph nodes really matter in melanoma? Ann Surg Oncol 2001; 8: 749-51.

14. Starz H, Balda BR, Kramer KU, et al. A micromorphometry based concept for routine staging classification of sentinel lymph node metastases and its clinical relevance in melanoma patients. Cancer 2001; 91: 2110-21.

15. Scott RN, McKay AJ. Elective lymph node dissection in the management of malignant melanoma. Br J Surg 1993; 80: 284-8.

16. Shen P, Guenter IM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma reccurences? Ann Surg Oncol 2000; 7: 114-9.

17. White RR, Stanley WE, Johnson JL, et al. Long-term survival in 2,505 patients with melanoma with regional lymph node metastasis. Ann Surg 2002; 235: 879-87.

18. Marghoob AA, Koenig K, Bittencourt FV, et al. Breslow thickness and Clark level in melanoma: support for including level in pathology reports and in American Joint Committee on Cancer Staging. Cancer 2000; 1: 589-95.

19. Ahmed J. Malignant melanoma: prognostic indicators. Mayo Clin Proc 1997; 72: 356-61.

20. Kycler W, Grodecka S, Teresiak M i wsp. Wpływ wybranych cech klinicznych i morfologicznych na czas przeżycia chorych na czerniaka skóry. Współczesna Onkologia 2001; 5: 52-7.

21. Levi F, Randimbison L, La Vecchia C, et al. Prognostic factors for cutaneous malignant melanoma in Vaud, Switzerland. Int J Cancer 1998; 29: 315-9.

22. Stokkel A, Bergman W, Pauwels EKJ. Cutaneus malignant melanoma: clinical aspects, imaging modalities and treatment. Eur J Nuclear Med 2000; 27: 447-58.

23. Balzi D, Carli P, Giannotti B, et al. Skin melanoma in Italy:

a population-based study on survival and prognostic factors.

Eur J Cancer 1998; 34: 699-704.

24. Massi D, Franchi A, Borgognoni L, et al. Thin cutaneous malignant melanomas (<or=1,5 mm): identification of risk factors indicative of progression. Cancer 1999; 1: 1067-76.