Celem pracy by³a ocena wp³ywu wy- branych czynników prognostycznych na czas prze¿ycia chorych na nie- drobnokomórkowego raka p³uca z przerzutami do koœci. Badaniem objêto 82 chorych na niedrobnoko- mórkowego raka p³uca, napromienia- nych z powodu przerzutów do koœci w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w latach 1990–1995. Œredni czas prze¿ycia chorych, liczony od zakoñ- czenia radioterapii przerzutów do ko- œci do daty zgonu wynosi³ 3,7 mies.
Czynnikami istotnie wp³ywaj¹cymi na wyd³u¿enie czasu prze¿ycia chorych by³y: przebyte leczenie raka p³uca, sto- sowanie bifosfonianów oraz brak prze- rzutów odleg³ych poza uk³adem szkie- letowym. Na d³ugoœæ prze¿ycia nie mia³y wp³ywu: wiek, p³eæ, obecnoœæ z³amania patologicznego oraz wielo- ogniskowoœæ przerzutów do koœci.
S³owa kluczowe: radioterapia, rak p³u- ca, przerzuty do koœci, czynniki pro- gnostyczne, czas prze¿ycia.
The aim of our study was to establish a correlation between chosen pro- gnostic factors and survival time of patients with non small cell lung can- cer (NSCLC) and bone metastases.
A group of 82 patients with NSCLC after the radiotherapy of bone meta- stases was analized. Median survival time, counted from the end of radio- therapy of bone metastases to the decease was 3,7 months.
Statistically significant correlation be- tween the time of survival and 3 pro- gnostic factors (such as previous tre- atment of lung cancer, biphosfonates treatment and systemic disease) was confirmed. There was no statistically significant dependence between age, gender, multiplicity of bone metasta- ses and pathological fracture.
Key words: radiotherapy, lung can- cer, bone metastases, prognostic fac- tors, survival time.
1
1KKaatteeddrraa ii ZZaakk³³aadd OOnnkkoollooggiiii AAkkaaddeemmiiii M
Meeddyycczznneejj ww LLuubblliinniiee
2
2KKlliinniikkaa OOrrttooppeeddiiii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj w
w LLuubblliinniiee W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 11 ((2200––2222))
WSTÊP
Przerzuty do koœci (pdk) s¹ jednym z czêstszych objawów wystêpuj¹cych w przebiegu wielu nowotworów z³oœliwych.
Wœród chorych na niedrobnokomórkowego raka p³uca (NKRP) rozpoznawane s¹ one w 22 do 65 proc. [1, 2], natomiast bada- niem sekcyjnym pdk stwierdzane s¹ u pra- wie 85 proc. pacjentów z NKRP [3]. Prze- rzuty nowotworów do koœci zwykle nie sta- nowi¹ bezpoœredniego zagro¿enia ¿ycia chorych. Œredni czas ich prze¿ycia jest na ogó³ d³u¿szy ni¿ chorych z przerzutami do innych narz¹dów [4], a 2- i 5-letnie prze¿y- cie od rozpoznania pdk u chorych na NKRP wynosi odpowiednio: 2,1 i 0 proc. [1].
Przerzuty nowotworów do koœci s¹ przy- czyn¹ bólu, hiperkalcemii, z³amañ patologicz- nych, czêsto unieruchomienia, które w zde- cydowany sposób wp³ywa na skrócenie cza- su prze¿ycia i obni¿enie jego jakoœci.
Uznanymi metodami leczenia paliatyw- nego pdk s¹: radioterapia, chirurgia i le- czenie bifosfonianami. Wybór w³aœciwej me- tody leczenia w znacznym stopniu zale¿y
od prognozowanego czasu prze¿ycia cho- rych. Dlatego te¿ niezwykle istotne jest okreœlenie czynników prognostycznych cza- su prze¿ycia chorych na NKRP z pdk.
CEL PRACY
Celem pracy by³a analiza wp³ywu wy- branych czynników prognostycznych, ta- kich jak: wiek, p³eæ, przebyte leczenie ra- ka p³uca, obecnoœæ z³amania patologicz- nego, stosowanie bifosfonianów, mnogoœæ przerzutów do koœci oraz obecnoœæ prze- rzutów poza uk³adem szkieletowym na œredni czas prze¿ycia chorych z przerzu- tami do koœci NKRP.
MATERIA£ I METODA
Badaniem objêto grupê 82 chorych na NKRP, napromienianych z powodu przerzu- tów do koœci w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w latach 1990–1995.
Rozpoznanie kliniczne NKRP u wszyst- kich chorych potwierdzone by³o badaniem mikroskopowym, a rozpoznanie przerzutów do koœci badaniem rentgenowskim i scyn- tygraficznym.
Analiza czynników prognostycznych u chorych na niedrobnokomórkowego raka p³uca z przerzutami do koœci
The analysis of prognostic factors in patients with bone metastases from lung cancer
Anna Brzozowska
1, Maria Mazurkiewicz
1, Tomasz Mazurkiewicz
2, Ludmi³a Grzybowska
1Tab. 1. Charakterystyka kliniczna badanych chorych
L
Liicczzbbaa cchhoorryycchh w
wiieekk
50–77 lat 82
œrednia wieku 63,8 p
p³³eeææ
K 38
M 44
p
prrzzeebbyyttee lleecczzeenniiee rraakkaa pp³³uuccaa 37 s
sttoossoowwaanniiee bbiiffoossffoonniiaannóóww 15 o
obbeeccnnooœœææ iinnnnyycchh pprrzzeerrzzuuttóóww ooddlleegg³³yycchh 68 iillooœœææ pprrzzeerrzzuuttóóww ddoo kkooœœccii
pojedyncze 64
mnogie 18
o
obbeeccnnooœœææ zz³³aammaanniiaa ppaattoollooggiicczznneeggoo 4
Analiza czynników prognostycznych u chorych na niedrobnokomórkowego raka p³uca z przerzutami do koœci
21
Ryc. 1. Ca³kowity czas prze¿ycia chorych na NKRP po napromienianiu przerzutów do koœci
Ryc. 2. Czas prze¿ycia chorych na NKRP po napromienianiu pdk, w zale¿noœci od przeby- tego wczeœniejszego leczenia raka p³uca
Ryc. 3. Czas prze¿ycia chorych na NKRP po napromienianiu pdk, w zale¿noœci od zastoso- wanego leczenia bifosfonianami
Ryc. 4. Czas prze¿ycia chorych na NKRP po napromienianiu pdk, w zale¿noœci od obecno- œci innych przerzutów odleg³ych
0 5 10 15 20 25 30 35
0 2 4 6 8 10 12 14 16 1,2
1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2
120
100
80
60
40
20
0
nie tak Funkcja prze¿ycia
Czas prze¿ycia [mies.]
Czas prze¿ycia [mies.]
Skumulowana proporcja prze¿ywaj¹cych Skumulowany proc. prze¿ywaj¹cych
0 2 4 6 8 10 12 14 120
100
80
60
40
20
0
nie tak
Interval Start
Cumulative Percent
0 5 10 15 20 25 30 35 120
100
80
60
40
20
0
nie tak
Interval Start
Cumulative Percent
U 37 badanych chorych pdk wyst¹pi³y w czasie od 2 do 27 mies. od rozpozna- nia i leczenia NKRP. Spoœród nich 27 cho- rych leczono radykalnie, w tym 3 operacyj- nie, 8 chorych napromieniano, a u 16 cho- rych stosowano leczenie skojarzone – chemioradioterapiê. Natomiast u pozosta-
³ych 10 chorych przeprowadzono jedynie paliatywn¹ radioterapiê NKRP. U 45 cho- rych pdk by³y pierwszym objawem NKRP.
Wszyscy pacjenci przebyli paliatywn¹ ra- dioterapiê pdk w warunkach rentgenoterapii.
Podawano dawkê 3 300–3 900 R/s (11–13 ra- zy 300 R/s). Ponadto 15 chorym podawano bifosfoniany, w tym u 8 leczonych pamidro- nian disodowy stosowany by³ w dawkach 60–90 mg i.v., co 3–4 tyg. (od 1 do 10 kur- sów, œrednio 5 kursów), a u 7 – klodronian w dawce 1 600 mg/dobê p.o.
U 68 chorych poza pdk rozpoznano prze- rzuty do innych narz¹dów: u 20 – przerzuty do w¹troby, u 45 – do mózgu i u 3 – do skó- ry. Z³amanie patologiczne wyst¹pi³o u 4 cho- rych: u 2 w obrêbie krêgos³upa i u 2 w ob- rêbie koœci miednicy.
Oceniano œredni czas prze¿ycia chorych napromienianych z powodu przerzutów do koœci NKRP. Czas prze¿ycia liczony by³ od daty zakoñczenia radioterapii przerzutów do daty zgonu. Wp³yw wybranych czynni- ków prognostycznych, takich jak:
w leczenie raka p³uca, w stosowanie bifosfonianów,
w obecnoœæ przerzutów odleg³ych poza uk³adem szkieletowym,
w iloœæ przerzutów do koœci, w wiek,
w p³eæ,
w obecnoœæ z³amania patologicznego na czas prze¿ycia chorych oceniono przy pomocy analizy wieloczynnikowej na mo- delu Coxa. Prawdopodobieñstwo prze¿ycia obliczono przy pomocy metody Kaplana- -Meiera. Przyjêto poziom istotnoœci staty- stycznej p=0,05.
WYNIKI
Œredni czas prze¿ycia chorych na NKRP po paliatywnym napromienianiu pdk wyno- si³ 3,79 mies. i waha³ siê od 2 tyg. do 28 mies. – mediana 1 mies. (ryc. 1.).
Œredni czas prze¿ycia 37 chorych leczo- nych z powodu NKRP przed rozpoznaniem pdk wynosi³ 3,54 mies. (mediana 3 mies.), by³ d³u¿szy od œredniego czasu prze¿ycia 45 chorych, u których pdk by³y pierwszym objawem NKRP, który wynosi³ 1 mies. (me- diana 1 mies.), a ró¿nica by³a istotna sta- tystycznie p=0,0012 (ryc. 2.).
Œredni czas prze¿ycia chorych leczo- nych bifosfonianami wynosi³ 4,8 mies. (me-
diana 3 mies.). Œredni czas prze¿ycia 67 chorych, u których nie stosowano leczenia bifosfonianami wynosi³ 1,16 mies. (media- na 1 mies.). Ró¿nica œrednich czasów prze¿ycia w obu porównywanych grupach by³a istotna statystycznie, p=0,011 (ryc. 3.).
Obecnoœæ przerzutów odleg³ych poza uk³adem kostnym istotnie wp³ywa³a na skró- cenie œredniego czasu prze¿ycia chorych p=0,042. W grupie 68 chorych z przerzuta- mi poza uk³adem szkieletowym œredni czas prze¿ycia wynosi³ 3,04 mies. (mediana 1 mies.), natomiast w grupie 14 chorych bez potwierdzonych innych ni¿ do koœci przerzu- tów odleg³ych, œredni czas prze¿ycia wyno- si³ 7,43 mies. – mediana 3 mies. (ryc. 4.).
Natomiast nie stwierdzono statystycznie istotnego wp³ywu wieku, p³ci chorych, iloœci przerzutów do koœci oraz obecnoœci z³amania patologicznego na œredni czas prze¿ycia cho- rych na NKRP po napromienianiu pdk (tab. 2.).
DYSKUSJA
Wraz z rosn¹c¹ liczb¹ chorych na NKRP, bêd¹cego nowotworem o wybitnie z³ym rokowaniu i œmiertelnoœci siêgaj¹cej 100 proc. [5], coraz czêstszym problemem staje siê leczenie jego zaawansowanych postaci, zw³aszcza przerzutów. Najczêœciej
22
Wspó³czesna Onkologiaobserwowanymi przerzutami w przebiegu raka p³uca s¹ przerzuty do koœci, które spotyka siê prawie u po³owy chorych na ten nowotwór. Standardowym leczeniem zmniejszaj¹cym dolegliwoœci bólowe i iloœæ powik³añ pozostaje radioterapia. Niemniej jednak wybór w³aœciwej metody leczenia (napromienianie i/lub leczenie operacyjne) pdk zale¿y m.in. od prognozowanego cza- su prze¿ycia chorych.
Wœród bardzo wielu czynników progno- stycznych w literaturze najczêœciej wymie- niane s¹:
w stan ogólny chorych, w waga cia³a,
w gor¹czka hektyczna, w stopieñ nasilenia bólu,
w rodzaj nowotworu pierwotnego i stopieñ jego z³oœliwoœci histologicznej,
w przebyte leczenie i czas wolny od cho- roby po leczeniu ogniska pierwotnego, w iloœæ przerzutów w uk³adzie szkieletowym, w wspó³istnienie przerzutów do innych na-
rz¹dów,
w obecnoœæ z³amania patologicznego.
Wœród wszystkich badanych chorych na NKRP œredni czas prze¿ycia po napromie- nianiu pdk wynosi³ 3,79 mies. Wyniki badañ autorów nie potwierdzi³y wp³ywu z³amania patologicznego na skrócenie czasu prze¿y- cia chorych na NKRP. Podobne obserwacje dotycz¹ chorych ze z³amaniem patologicz- nym w przebiegu przerzutów raka nerki [8].
Nie stwierdzono równie¿ istotnego wp³y- wu wieku chorych na czas ich prze¿ycia po napromienianiu przerzutów do koœci NKRP. Obserwacje te s¹ zgodne z danymi wiêkszoœci autorów, które dotycz¹ nie tyl- ko chorych na raka p³uca [6], ale tak¿e ra- ka nerki [7, 8] i prostaty [9]. Jedynie wœród kobiet chorych na raka piersi okaza³o siê,
¿e czas prze¿ycia wyd³u¿a siê wraz z wie- kiem leczonych kobiet [10].
Tak¿e liczba przerzutów w uk³adzie szkie- letowym nie mia³a istotnego znaczenia pro- gnostycznego. Okaza³o siê bowiem, ¿e œredni czas prze¿ycia chorych z przerzutem pojedynczym nie ró¿ni³ siê istotnie od cza- su prze¿ycia chorych z przerzutem mnogim
pdk. Podobnie stwierdzono, ¿e œredni czas prze¿ycia nie zale¿a³ od p³ci, co jest zgod- ne z danymi innych autorów [6].
Zastosowanie bifosfonianów w leczeniu przerzutów nowotworowych do koœci znacz¹- co wp³ynê³o na zmniejszenie iloœci z³amañ pa- tologicznych, hiperkalcemii i dolegliwoœci bó- lowych. Jakkolwiek doniesienia co do ich wp³ywu na wyd³u¿enie czasu prze¿ycia tej ka- tegorii chorych nie s¹ jednoznaczne [11, 12], jedynie Hortobagyi stwierdzi³ d³u¿sze czasy prze¿ycia œrednio o 2 mies. u chorych na ra- ka piersi leczonych bifosfonianami z powodu pdk. Ponadto wykaza³, ¿e wœród chorych po- ni¿ej 50. roku ¿ycia ta ró¿nica jest jeszcze wiêksza i wynosi 9 mies. [13]. Wyniki badañ autorów równie¿ potwierdzi³y istotny wp³yw sto- sowania bifosfonianów na wyd³u¿enie czasu prze¿ycia chorych na NKRP z pdk. Okaza³o siê, ¿e chorzy otrzymuj¹cy bifosfoniany ¿yli œrednio o ponad 3 mies. d³u¿ej w porówna- niu z grup¹ chorych jedynie napromienianych.
Wiadomo powszechnie, ¿e wspó³istnie- nie innych przerzutów odleg³ych poza uk³a- dem szkieletowym z pdk jest istotnym z³ym czynnikiem prognostycznym, co potwierdzi-
³y równie¿ badania autorów [11, 14, 15].
Okaza³o siê bowiem, ¿e œredni czas prze-
¿ycia chorych na NKRP z przerzutami je- dynie w koœciach wynosi³ 7 mies. i by³ istotnie d³u¿szy od œredniego czasu prze-
¿ycia chorych z przerzutami do innych na- rz¹dów, u których wynosi³ 3 mies.
Wykazano równie¿, ¿e przebyte lecze- nie ogniska pierwotnego NKRP jest korzyst- nym czynnikiem prognostycznym. Okaza³o siê, ¿e chorzy, u których przerzuty do ko- œci by³y pierwszym objawem NKRP ¿yli œrednio o 2,5 mies. krócej, a ró¿nica by³a istotna statystycznie. Podobne spostrze¿e- nia dotycz¹ chorych na raka nerki [16, 17, 18, ]. Stwierdzono m.in., ¿e usuniêcie gu- za pierwotnego wyd³u¿a³o prze¿ycie cho- rych z pdk z 48 proc. prze¿yæ jednorocz- nych do 50 proc. prze¿yæ 3-letnich [19].
WNIOSKI
w Œredni czas prze¿ycia chorych na NKRP po napromienianiu pdk wynosi 3,79 mies.
w Czynnikami istotnie wp³ywaj¹cymi na wyd³u-
¿enie czasu prze¿ycia chorych po napro- mienianiu pdk niedrobnokomórkowego raka p³uca s¹: przebyte leczenie raka p³uca, sto- sowanie bifosfonianów oraz brak przerzutów odleg³ych poza uk³adem szkieletowym.
w Na d³ugoœæ prze¿ycia chorych nie maj¹ wp³ywu: wiek, p³eæ, wieloogniskowoœæ przerzutów do koœci oraz obecnoœæ z³a- mania patologicznego.
PIŒMIENNICTWO
1. Conroy T, Malissard L, Dartois D, Luporsi E, Stines J, Chardot C. Bull Cancer 1988; 75 (9):
845-57.
2. Coleman RE. Express 1993; 73: 1-6.
3. Campa JA 3rd, Payne R. Semin Nucl Med 1992 Jan; 22 (1): 3-10.
4. Coleman RE, Bijvoet O, Fleisch HA, Canfield RE. Bisphosphonates on bones, The treatment of metastatic bone disease, Amsterdam, the Ne- therlands, Elsevier Science BV 1995: 349-63.
5. Papliñski Z, Jassem J. Epidemiologia. Rak p³u- ca, Le¿añska T. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1994: 13-21.
6. Buccheri G, Ferrigno D, Vola F, Lung Cancer Ireland 1993; 10/1-2: 21-33.
7. Frank W, Stuhldreher D, Saffrin R, Shott S, Gu- inan P. J Urol 1994 Dec; 152 (6 Pt 1): 1998-9.
8. Althausen P, Althausen A, Jennings LC, Mankin HJ. Cancer 1997 Sep, 15; 80 (6): 1103-9.
9. Soloway MS, Ishikawa S. Urology 1989; 33 (5 suppl):
53-6.
10. Coleman RE, Cancer 1997 Oct 15; 80 (8 Suppl):
1588-94.
11. Berenson J, Classic papers and Current Com- ments 1999; 4 (2): 387-393.
12. Hortobagyi N, Theriault R, Lipton A, Porter L.
Journal of Clin Oncol 1998; 16 (6): 2038-44.
13. Hortobagyi G. Important results in osteolytic bre- ast cancer. Davos 28.03.1999.
14. Coleman RE, Cancer 1997 Oct 15; 80 (8 suppl): 1588-94.
15. Leone BA, Romero A, Rabinovich MG, Vallejo CT. American Journal of Clinical Oncology 1988; 11 (6): 618-22.
16. Naito S, Kimija K, Sakamoto N. Urology 1991, Feb; 37 (2): 95-9.
17. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Cancer Res 1988 dec 15; 48 (24Pt): 7310-3.
18. DeForges A, Rey A, Klink M, Ghosn M. Semin Surg Oncol 1988; 4 (3): 149-54.
19. Maldazys JD, deKernion Jb. J Urol 1986 Aug;
136 (2): 376-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. AAnnnnaa BBrrzzoozzoowwsskkaa II Oddzia³ Onkologii Ogólnej Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej ul. Jaczewskiego 7
20-090 Lublin
P
Prraaccaa zzoossttaa³³aa zzaapprreezzeennttoowwaannaa ppooddcczzaass V
V KKoonnffeerreennccjjii NNaauukkoowwoo--SSzzkkoolleenniioowweejj RRaakk pp³³uu-- c
caa,, kkttóórraa ooddbbyy³³aa ssiiêê ww GGddaaññsskkuu,, ww ppaaŸŸddzziieerr-- n
niikkuu 22000000 rr.. ppoodd aauussppiiccjjaammii PPoollsskkiieeggoo TToo-- w
waarrzzyyssttwwaa OOnnkkoollooggiicczznneeggoo oorraazz PPoollsskkiieeggoo T
Toowwaarrzzyyssttwwaa FFttyyzzjjooppnneeuummoonnoollooggiicczznneeggoo..
Tab. 2. Œredni czas prze¿ycia chorych na NKRP w zale¿noœci od wieku i p³ci chorych, obecnoœci z³amania patologicznego i iloœci pdk
L
Liicczzbbaa cchhoorryycchh ŒŒrreeddnnii cczzaass pprrzzee¿¿yycciiaa ww mmiieess..
w
wiieekk cchhoorryycchh::
poni¿ej 55 lat 20 2,9
powy¿ej 55 lat 62 3,4
p
p³³eeææ cchhoorryycchh::
K 30 3,5
M 52 3,0
o
obbeeccnnooœœææ zz³³aammaanniiaa ppaattoollooggiicczznneeggoo::
tak 4 1,75
nie 77 3,95
iillooœœææ ppddkk::
pojedyncze 64 1,97
mnogie 18 1,33
