ZAKAŻENIE WIRUSEM CYTOMEGALII W PRAKTYCE KLINICZNEJ
DIAGNOSTYKA, OBJAWY I LECZENIE W ŚWIETLE AKTUALNEJ WIEDZY
CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN CLINICAL PRACTICE DIAGNOSTICS, SYMPTOMS AND TREATMENT
IN THE LIGHT OF CURRENT KNOWLEDGE
1 Wyższa Szkoła Gospodarki w Bydgoszczy 2 Wielospecjalistyczny Szpital Miejski
im. dr. E. Warmińskiego w Bydgoszczy 3 Poradnia Chorób Wątroby, Chorób
Wewnętrznych, Infekcyjnych oraz Zaburzeń Metabolicznych Centrum Medycznego Gizińscy w Bydgoszczy
4 Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny im. T. Browicza w Bydgoszczy
} PAWEŁ RAJEWSKI
Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. dr. E. Warmińskiego w Bydgoszczy, ul. Szpitalna 19, 85-826 Bydgoszcz, e-mail: rajson@wp.pl
ORCID: 0000-0001-9796-8840
Wpłynęło: 22.08.2019 Zaakceptowano: 15.09.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019042
STRESZCZENIE: Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) występuje powszechnie i zazwyczaj ma charakter bezobjawowy lub skąpoobjawowy, samoograniczający się. Jednakże u osób z za-burzeniami odporności lub w przypadku zakażenia wrodzonego infekcja CMV ma w większo-ści poważny przebieg i może stanowić realne zagrożenie dla zdrowia oraz życia pacjenta. W ar-tykule przedstawiono diagnostykę, przebieg i leczenie zakażenia CMV oraz metody prewencji u chorych z grup ryzyka.
SŁOWA KLUCZOWE: CMV, immunosupresja, wątroba, wirus cytomegalii, zakażenie wrodzone ABSTRACT: Cytomegalovirus (CMV) infection is common and usually asymptomatic, scanty or self--limiting. In patients with impaired immunity or in cases involving congenital infection, CMV infec-tion is mostly serious and can be a threat to health and life. This article presents the diagnostics, co-urse and treatment of CMV infections as well as methods of its prevention in patients at risk. KEY WORDS: CMV, congenital infection, cytomegalovirus, immunosuppression, liver
WSTĘP
Wirus cytomegalii (ang. cytomegalovirus – CMV) jest dwuniciowym DNA wirusem, należącym do rodziny Her-pesviridae, do której zalicza się również: wirus ospy wietrz-nej i półpaśca oraz opryszczki pospolitej, wirus Epsteina- -Barr, ludzki herpes wirus 6, ludzki herpes wirus 7 i 8.
Przeciwciała świadczące o przebytym zakażeniu wystę-pują u 50–80% ludzi na świecie. W Polsce częstość infekcji CMV ocenia się na około 70% ogółu populacji, a wśród ko-biet w wieku rozrodczym na około 90%. Patogenność cyto-megalowirusa uwarunkowana jest odpowiedzią immunolo-giczną osoby zakażonej.
Większość pierwotnych infekcji CMV i ich reaktywacji ma przebieg bezobjawowy, jednakże u osób z zaburzeniami odporności – osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus – HIV), poddawane leczeniu immunosupresyjnemu – czy u nowo-rodków istnieje duże ryzyko ciężkiego przebiegu choroby.
CMV charakteryzuje się długim cyklem replikacyjnym – od 48 do 96 godzin – komórki zakażone powiększają się, z towarzyszącym tworzeniem jądrowych i cytoplazmatycz-nych ciałek wtrętowych (komórki typu „sowiego oka”). Ko-mórki posiadają zdolność do latencji w makrofagach, sub-populacji CD8+ limfocytów T i komórkach gruczołów wy-dzielania wewnętrznego. Cytomegalowirus charakteryzuje się możliwością okresowej reaktywacji.
Rezerwuarem wirusa jest człowiek, a do zakażenia docho-dzi poprzez bezpośredni kontakt z osobą zakażoną oraz jej wy-dzielinami: mlekiem kobiecym, śliną, moczem, drogą kontak-tów seksualnych, krwiopochodną czy po przeszczepieniu za-każonych narządów. Do zakażeń wertykalnych może docho-dzić wewnątrzmacicznie, w trakcie porodu lub po porodzie.
Zakażenie ma zazwyczaj przebieg bezobjawowy, czasa-mi mononukleozopodobny, charakteryzujący się: gorącz-ką, bólem gardła, powiększeniem migdałków podniebien-nych i węzłów chłonpodniebien-nych, powiększeniem wątroby i śle-dziony. Objawy kliniczne utrzymują się od 2 do 4 tygodni.
W obrazie morfologii krwi zazwyczaj występuje leukocy-toza z limfocytozą, często z obecnością limfocytów atypo-wych, a w pozostałych badaniach laboratoryjnych obserwu-je się podwyższenie transaminaz.
W rozpoznaniu wykorzystywane są testy immunoche-miczne, w tym chemiluminescencyjne – ECLIA (ang. elec-tro-chemiluminescence immunoassay) i CLIA (ang. che-miluminescence immunoassay) – i immunoenzymatyczne – metoda ELISA (ang. enzyme-linked immunosorbent as-say), wykrywające swoiste przeciwciała w klasie IgM. Obec-ność anty-CMV w klasie IgM świadczy o świeżym zacho-rowaniu, natomiast w klasie IgG – o zakażeniu przebytym w przeszłości.
Należy pamiętać, że przeciwciała w klasie IgM mogą się utrzymywać przez wiele miesięcy po pierwotnej infek-cji CMV (niekiedy do 12 miesięcy), mogą być także obecne w przebiegu wtórnego zakażenia, jak również możliwa jest re-akcja krzyżowa aktywująca przeciwciała IgM z powodu in-nego zakażenia wirusowego, na przykład wirusem Epsteina- -Barr. Dlatego w tych przypadkach pomocne bywa oznacze-nie awidności przeciwciał w klasie IgG. Niska awidność może świadczyć o niedawnym zakażeniu lub wiremii CMV DNA.
Jednakże u większości osób z prawidłową odpornością, immunokompetentnych w rozpoznaniu świeżego zakażenia CMV nie ma zazwyczaj konieczności wykonywania bada-nia metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR), po-twierdzającego wiremię CMV DNA, w celu zdiagnozowa-nia zakażezdiagnozowa-nia.
U pacjentów immunokompetentnych zazwyczaj docho-dzi do samowyleczenia i nie ma konieczności leczenia przy-czynowego, natomiast osoby z zaburzeniami odporności, leczone immunosupresyjnie czy noworodki z zakażeniem wrodzonym CMV, z uwagi na możliwość poważnych kon-sekwencji zdrowotnych wymagają monitorowania i leczenia przeciwwirusowego [8, 9, 13, 16, 19, 23, 30–32].
ZAKAŻENIE WRODZONE
Zakażenie CMV jest najczęstszym zakażeniem wrodzo-nym i dotyczy od 0,5% do 2% noworodków. Prowadzi do niedosłuchu, uszkodzeń centralnego układu nerwowego, zaburzeń rozwoju psychoruchowego i niedorozwoju inte-lektualnego. Infekcja u blisko 90% zakażonych wewnątrz-macicznie ma charakter bezobjawowy.
Do zakażenia płodu dochodzi drogą krwiopochodną przezłożyskową – zarówno podczas pierwotnej infekcji, jak i reaktywacji lub reinfekcji. Największe ryzyko dla płodu ist-nieje w przypadku zainfekowania w pierwszej połowie ciąży.
Pierwotne zakażenie ciężarnej jest największym czynni-kiem ryzyka transmisji wertykalnej (od 30 do 40%) i ob-jawowego zakażenia płodu (do 25%). U kobiet w ciąży, które przebyły zakażenie cytomegalowirusem (obecność
przeciwciał w klasie IgG przed ciążą), ryzyko transmisji jest relatywnie niskie i wynosi od 1 do 3%. Dlatego tak ważna jest ocena serologii CMV – oznaczania przeciwciał zarówno w klasie IgG, jak i IgM przed planowaną ciążą oraz w I i III trymestrze jej trwania.
Stwierdzenie zakażenia cytomegalowirusem u matki lub jego reaktywacja niesie za sobą konieczność monitorowania płodu i weryfikacji infekcji u noworodka po urodzeniu.
Obecnie nie istnieją żadne standardy zapobiegania wer-tyklanej transmisji zakażenia CMV, leczenia ciężarnych czy postępowania leczniczego w stosunku do płodu z ob-jawami infekcji.
Tylko u około 10% noworodków z infekcją wrodzoną CMV występują objawy kliniczne, takie jak: hipotrofia, ma-łogłowie, hepatosplenomegalia, wybroczyny, wysypka typu blueberry muffin, wzmożone lub obniżone napięcie mię-śniowe, drgawki.
W badaniach laboratoryjnych charakterystyczne jest: wy-sokie stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), zmiany w badaniach obrazowych ośrodkowego układu ner-wowego (OUN), zmiany zapalne siatkówki w badaniu oku-listycznym, niedosłuch neurosensoryczny w badaniu audio-metrycznym. Zakażenie w I i początkach II trymestru po-woduje ciężkie uszkodzenie narządowe, gównie dotyczy OUN, może prowadzić do poronienia czy wewnątrzmacicz-nego obumarcia płodu. Zakażenie w II i III trymestrze czę-ściej objawia się: śródmiąższowym zapaleniem płuc, zapale-niem wątroby, siatkówki czy naczyniówki oka, niedosłuchem czy aseptycznym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Zakażenie w III trymestrze ciąży jest zazwyczaj bezobjawo-we, ale może dawać odległe powikłania, takie jak: zaburzenia słuchu lub widzenia, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, często ujawniające się dopiero w wieku szkolnym.
Diagnostyka w kierunku cytomegalii wrodzonej powin-na być przeprowadzopowin-na u noworodków matek z potwier-dzonym zakażeniem pierwotnym w trakcie trwania cią-ży – pojawienie się przeciwciał w klasie IgM (utrzymują się zazwyczaj od 3 do 6 miesięcy, w rzadkich przypadkach do 12 miesięcy od momentu zakażenia, w takim sytuacjach po-mocne jest oznaczenie przeciwciał w klasie IgG i ich awid-ności – niska może świadczyć o niedawnym zakażeniu) czy reaktywacja zakażenia u noworodków z klinicznymi obja-wami CMV oraz u noworodków z nieprawidłowym bada-niem przesiewowym słuchu po urodzeniu.
Rozpoznanie cytomegalii wrodzonej opiera się na wykry-ciu wirusa (CMV DNA) metodą PCR (ang. polymerase chain reaction) w moczu lub ślinie noworodka przed ukończeniem 21. dnia życia. Po tym okresie nie ma możliwości diagnosty-ki różnicowej pomiędzy zakażeniem wrodzonym a nabytym. Ze względu na wysoką czułość złotym standardem jest wy-krycie wirusa w moczu badanego. W celu różnicowania po-między zakażeniem a aktywną chorobą CMV można wy-konać badanie płynu owodniowego metodą PCR w 21.–22.
tygodniu ciąży. Badanie przeciwciał metodami immunoche-micznymi ma ograniczoną wartość diagnostyczną w cytome-galii wrodzonej. Wyjątek stanowi sytuacja kliniczna, w której zarówno u matki, jak i u noworodka nie stwierdza się w suro-wicy krwi przeciwciał IgG i IgM CMV, co pozwala na wyklu-czenie choroby lub stwierdzenie przeciwciał IgM CMV u no-worodka do 21. dnia życia i świadczy o zakażeniu wrodzonym. W przypadku stwierdzenia zakażenia CMV należy wyko-nać badania laboratoryjne: morfologię z rozmazem, aktyw-ność transaminaz, bilirubinę z rozdziałem na frakcję, ba-danie płynu mózgowo-rdzeniowego oraz badania obrazo-we OUN – USG przezciemiączkoobrazo-we, MRI, badanie dna oka i badanie audiologiczne.
W leczeniu wykorzystuje się gancyklowir (GCV) w daw-ce 5 mg/kg masy ciała/dawkę co 12 godzin jako lek pierw-szego rzutu. Jego podawanie powinno być rozpoczęte jak najwcześniej po rozpoznaniu i trwać minimum 6 tygodni, z rozważeniem przedłużenia do 24 tygodni.
W terapii cytomegalii wrodzonej może być zastosowany również wangancyklowir (VGCV) doustnie w dawce 16 mg/ kg masy ciała/dawkę co 12 godzin. Skuteczność formy dożyl-nej i doustdożyl-nej jest porównywalna zarówno w postaci narzą-dowej, jak i neuroinfekcji. Rzadziej stosowany jest cydofowir (CDV) czy foskarnet (PFA) [2–5, 11, 14, 20, 22, 26, 34, 36, 38].
Wskazaniami do leczenia noworodków według Marshall i Stamminger są: t QFOPPCKBXPXBDZUPNFHBMJBXSPE[POBoVPHØMOJPOB t DZUPNFHBMJB[ڀ[BKʒDJFN06/ t DZUPNFHBMJB[F[NJBOBNJ[BQBMOZNJOBEOJFPLB t DZUPNFHBMJB[ڀJ[PMPXBOZNOJFEPTVDIFN
ZAKAŻENIE CMV U PACJENTÓW
W IMMUNOSUPRESJI I PO PRZESZCZEPACH
Najczęstszą manifestacją zakażenia CMV u pacjentów z obniżoną odpornością w trakcie immunosupresji jest: za-palenie płuc, zaza-palenie wątroby, supresja szpiku oraz zapale-nie siatkówki. Czasami, szczególzapale-nie po przeszczepach narzą-dowych czy szpiku kostnego u pacjentów będących w trak-cie immunosupresji, występuje zapalenie jelit o przebiegu podobnym jak jelitowa postać choroby przeszczep przeciw-ko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GvHD).W diagnostyce zakażenia CMV po przeszczepach lub w trakcie immunosupresji stwierdzenie swoistych przeciw-ciał (metodami immunochemicznymi) nie ma znaczenia w rozpoznawaniu zakażenia, najważniejszym narzędziem diagnostycznym w tej grupie chorych jest oznaczenie wire-mii CMV DNA metodą PCR lub antygenewire-mii pp65. Dlatego przed kwalifikacją do przeszczepu tak ważne jest określenie stanu serologicznego zarówno dawcy, jaki i biorcy – prze-ciwciała anty-CMV w klasie IgG i IgM. W dalszym ciągu brak jest jednoznacznych wartości wiremii CMV DNA przy
podejmowaniu decyzji terapeutycznych. W diagnostyce cy-tomegalowirusa wykorzystuje się także inne badania immu-nochemiczne – wykrywanie ciałka wtrętowego lub antyge-nu CMV w tkankach.
Z leków immunosupresyjnych stosowanych u pacjentów największy wpływ na reaktywację zakażenia cytomegalowi-rusem mają przeciwciała poliklonalne (ATG, thymoglobuli-na) i monoklonalne OKT3. Słabszy wpływ wykazują azatio-pryna i kwas mykofenolowy. Steroidy, cyklosporyna, takro-limus, sirotakro-limus, ewerotakro-limus, daklizumab nie wpływają na reaktywację CMV, ale nasilają replikację wirusa.
W grupie chorych po transplantacji możliwa jest trans-misja wirusa wraz z przeszczepionym narządem – w przy-padku gdy seronegatywny biorca otrzymuje narząd od sero-pozytywnego dawcy. Dlatego u tych pacjentów stosuje się le-czenie profilaktyczne.
Strategia leczenia zakażenia CMV u pacjentów w immu-nosupresji po transplantacji obejmuje: chemioprofilaktykę u biorców wysokiego ryzyka (dawca CMV pozytywny, biorca CMV negatywny), leczenie wyprzedzające (ang. preemptive) – rozpoczęcie leczenia po stwierdzeniu wiremii i przed wystą-pieniem objawów klinicznych (stąd konieczność kontrolowa-nia wiremii CMV DNA w odpowiednich przedziałach czaso-wych po transplantacji), leczenie objawowego zakażenia lub choroby CMV oraz modyfikację terapii immunosupresyjnej.
Lekami stosowanymi w leczeniu choroby, w zapobiega-niu oraz w terapii wyprzedzającej, są: gancyklowir, walgan-cyklowir, foskarnet i cydofowir.
Zarówno leczenie profilaktyczne, jak i wyprzedzające charakteryzuje się wysoką skutecznością w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem, poprawia także przeżycie graftu.
Czas trwania profilaktyki u biorców CMV ujemnych, którym przeszczepiono narząd od dawcy CMV pozytywne-go, powinien wynosić 24 tygodnie dla nerki, wątroby, jeli-ta czy serca, 12 tygodni dla wysp trzustkowych i 24–48 ty-godni w przypadku przeszczepu płuca. W terapii stosuje się walgancyklowir w dawce 900 mg. U biorcy CMV pozytyw-nego podaje się walgancyklowir w dawce 450–900 mg przez 12–24 tygodni.
W przypadku wystąpienia leukopenii w trakcie lecze-nia, w miarę możliwości nie należy zmniejszać dawki le-ków przeciwwirusowych – gancyklowiru, a podawać czyn-nik wzrostu granulocytów (G-CSF).
Czas leczenia przeciwwirusowego powinien trwać do ty-godnia od zahamowania replikacji CMV (uzyskania ujem-nego wyniku wiremii), w związku z czym konieczne syste-matyczne monitorowanie ilościowego CMV DNA.
W przypadku ciężkich postaci choroby można rozważyć dołączenie do leczenia przeciwwirusowego ludzkiej hiper-immunoglobuliny anty-CMV lub poliwalentnej immuno-globuliny zawierającej wysokie miano przeciwciał anty- -CMV [1, 6, 7, 10, 12, 15, 17, 21, 24, 27–29, 33, 35, 37].
ZAKAŻENIE CMV U PACJENTÓW Z HIV
U pacjentów zakażonych HIV objawowe zakażenie CMV rozwija się zwykle w przypadku głębokiego niedoboru od-porności (obniżenie liczby limfocytów CD4+ poniżej 50 ko-mórek/μl). Czynnikami zwiększającymi ryzyko jest wysoka wiremia HIV RNA >10^5 kopii/ml i występujące wcześniej inne zakażenia oportunistyczne.
Najlepszą metodą zapobiegania chorobie CMV jest skuteczna terapia antyretrowirusowa (ang. antiretrovi-ral – ARV). Najczęstszą manifestacją zakażenia cytome-galowirusem u pacjentów z HIV jest zapalenie siatków-ki. Inną postacią, które może wystąpić w tej grupie pa-cjentów, jest zapalenie błony śluzowej przewodu pokar-mowego, najczęściej jelita grubego, o charakterze krwo-tocznym, z tworzeniem nadżerek i owrzodzeń. Rzadziej obserwuje się zapalenie mózgu czy cytomegalowirusowe zapalenie płuc.
W leczeniu stosuje się walgancyklowir, gancyklowir, fo-skarnet, cydofowir przez minimum 6 tygodni, w dwóch fa-zach (faza indukcji trwająca 2–3 tygodnie i faza podtrzymu-jąca). Objawowe zakażenie CMV – głównie zapalenie siat-kówki – może wystąpić również w zespole rekonstrukcji im-munologicznej [18, 25, 39].
PODSUMOWANIE
Zakażenie wirusem cytomegalii występuje powszech-nie w populacji – zarówno w Polsce, jak i na świecie. W większości przypadków ma przebieg łagodny, samo-ograniczający się, jednakże w specyficznej grupie chorych z niedoborami odporności czy u noworodków może wy-wołać poważne konsekwencje zdrowotne, prowadzące do trwałych następstw, ze zgonem włącznie. Wczesne rozpo-znanie zakażenia CMV, monitorowanie choroby i leczenie przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka powikłań i po-prawy przeżywalności zarówno w przypadku graftu u pa-cjentów po transplantacji, jak i samego chorego. Szcze-gólnie istotne wydaje się uświadomienie lekarzy rodzin-nych, pediatrów i ginekologów na temat cytomegalii wro-dzonej, jej diagnostyki oraz objawów. Szybkie rozpozna-nie zakażenia wrodzonego i odpowiedrozpozna-nie leczerozpozna-nie nowo-rodka oraz objęcie go specjalistyczną opieką przez inter-dyscyplinarny zespół (specjalistę chorób zakaźnych, pe-diatrę-neonatologa, neurologa, okulistę, laryngologa i re-habilitanta) pozwala na zmniejszenie ryzyka inwalidztwa i/lub niepełnosprawności oraz umożliwia normalny roz-wój psychoruchowy dziecka.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood 2009;113(23):5711–5719.
2. Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ. Intrauterine transmis-sion of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity. N Engl J Med 2001;344(18):1366–1371.
3. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurolo-gical and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytome-galovirus infection. Rev Med Virol 2007;17(5):355–363.
4. Dunal M, Trzcińska A, Siennicka J. Wirus cytomegalii – problem zakażeń wro-dzonych. Post Mikrobiol 2013;53(1):17–28.
5. Fowler KB, Stagno S, Pass RF. Maternal age and congenital cytomegalovirus in-fection: screening of two diverse newborn populations, 1980–1990. J Infect Dis 1993;168(3):552–556.
6. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, Schoch G, Meyers JD. Ganciclo-vir prophylaxis to prevent cytomegaloGanciclo-virus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118(3):173–178.
7. Harbison MA, De Girolami PC, Jenkins RL, Hammer SM. Ganciclovir thera-py of severe cytomegalovirus infections in solid-organ transplant recipients. Transplantation 1988;46(1):82–88.
8. Ho M. The history of cytomegalovirus and its diseases. Med Microbiol Immunol 2008;197(2):65–73.
9. Kaczmarek A, Mikołajczyk D, Budzyńska A et al. Diagnostyka i leczenie zakażeń wirusem cytomegalii. Post Mikrobiol 2005;4:341–349.
10. Kamar N, Mengelle C, Esposito L et al. Predictive factors for cytomegalovi-rus reactivation in cytomegalovicytomegalovi-rus-seropositive kidney-transplant patients. J Med Virol 2008;80(6):1012–1017.
11. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of con-genital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007;17(4):253–276 12. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM et al. International consensus
guideli-nes on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation 2010;89(7):779–795.
13. Kotton CN. CMV: prevention, diagnosis and therapy. Am J Transplant 2013;(Suppl. 3):S24–S40.
14. Lazzarotto T, Guerra B, Gabrielli L, Lanari M, Landini MP. Update on the vention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pre-gnancy. Clin Microbiol Infect 2011;17(9):1285–1293.
15. Limaye AP, Corey L, Koelle DM, Davis CL, Boeckh M. Emergence of ganciclo-vir resistant cytomegaloganciclo-virus disease amongst recipients of solid organ trans-plants. Lancet 2000;356(9230):645–649.
16. Ludwig A, Hengel H. Epidemiological impact and disease burden of congeni-tal cytomegalovirus infection in Europe. Euro Surveill 2009;14(9):26–32. 17. Manuel O, Pascual M, Trendelenburg M, Meylan PR. Association between
mannose-binding lectin deficiency and cytomegalovirus infection after kid-ney transplantation. Transplantation 2007;83(3):359–362.
18. Mizushima D, Nishijima T, Gatanaga H et al. Preemptive therapy prevents cy-tomegalovirus end-organ disease in treatment-naıve patients with advanced HIV-1 infection in the HAART era. PLoS One 2013;8(5):e65348.
19. Mocarski E, Courcelle C. Cytomegaloviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM (eds). Fields Virol. 4th edn. Lippincott Williams Wilkins, Philadelphia,
2001, pp. 2629–2673.
20. Nyholm JL, Schleiss MR. Prevention of maternal cytomegalovirus infection: current status and future prospects. Int J Womens Health 2010;2:23–35. 21. Osińska E, Tomaszewska A, Dzieciątkowski T. Zakażenia betaherpeswirusami
u osób z niedoborami odporności. Post Mikrobiol 2009;48:267–276. 22. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital
cytomegalovi-rus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome. J Clin Virol 2006;35(2):216–220.
23. Pass RF. Cytomegalovirus infection. Pediatr Rev 2002;23(5):163–170. 24. Pereyra F, Rubin RH. Prevention and treatment of cytomegalovirus infection
in solid organ transplant recipients. Curr Opin Infect Dis 2004;17(4):357–361. 25. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS. Zasady opieki nad osobami zakażonymi
HIV. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS 2019. PTNAIDS (onli-ne) 2019; http://www.ptnaids.pl/images/AIDS-2019-final.pdf
26. Revello MG, Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infec-tion in the mother, fetus, and newborn infant. Clin Microbiol Rev 2002;15(4):680–715. 27. Rubin RH. The pathogenesis and clinical management of cytomegalovirus in-fection in the organ transplant recipient: the end of the ‘silo hypothesis’. Curr Opin Infect Dis 2007;20(4):399–407.
28. San Juan R, Aguado JM, Lumbreras C et al. Impact of current transplantation management on the development of cytomegalovirus disease after renal transplantation. Clin Infect Dis 2008;47(7):875–882.
prophylaxis could prevent cytomegalovirus disease in (D+//R–) solid organ transplant recipients. Clin Transplant 2009;23(5):666–667.
30. Sinclair J, Sissons P. Latency and reactivation of human cytomegalovirus. J Gen Virol 2006;87(7):1763–1779.
31. Sinclair JH, Reeves MB. Human cytomegalovirus manipulation of latently in-fected cells. Viruses 2013;5(11):2803–2824.
32. Siwak E, Kondriusik M, Daniluk J. Zakażenie wirusem cytomegalii. Pol Tyg Lek 1992;47(36–37):814–818.
33. Snydman GR. Ganciclovir therapy for cytomegalovirus disease associated with renal transplants. Rev Infect Dis1988;10(Suppl. 3):S554–S562.
34. Stagno S, Pass RF, Cloud G et al. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. In-cidence, transmission to fetus, and clinical outcome. JAMA 1986;256(14):1904–1908.
galovirus viremia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Transplantation 2006;81(2):139–145.
36. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA, Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis 2013;56(9):1232–1239.
37. von Bueltzingsloewen A, Bordigoni P, Witz F et al. Prophylactic use of gancic-lovir for allogeneic bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Trans-plant 1993;12(3):197–202.
38. Walker SP, Palma-Dias R, Wood EM, Shekleton P, Giles ML. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen. BMC Pregnancy Childbirth 2013;13:96. 39. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J et al. Low rate of CMV end-organ disease in HIV-infected patients despite low CD4+ cell counts and CMV viremia: results of ACTG protocol A5030. HIV Clin Trials 2009;10(3):143–152.
