Justyna Miękina | Michał Borys | Paweł Piwowarczyk | Elżbieta Rypulak | Mirosław Czuczwar
Antybiotykoterapia w oddziale intensywnej
terapii – implikacje farmakokinetyczne
i farmakodynamiczne ze szczególnym
uwzględnieniem β-laktamów
Antibiotic therapy in intensive care unit – kinetic and pharmacodynamic
implications, focus on β-laktams
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
} Justyna Miękina, II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Tel.: (81) 532 27 13, Fax: (81) 534 97 12, e-mail: justyna.miekina@gmail.com
Wpłynęło: 08.07.2013 Zaakceptowano: 20.08.2013
Streszczenie: Stan pacjentów, szczególnie leczonych w
oddzia-łach intensywnej terapii (OIT), może wpływać na farmakokine-tyczne właściwości leków. Odpowiednie dawki antybiotyków oddziałują na stężenie środków przeciwbakteryjnych in vivo oraz na skuteczność leczenia. Celem pracy było przedstawienie pod-stawowych pojęć z dziedziny farmakologii i mikrobiologii oraz ich obecnego wpływu na leczenie pacjentów w stanie krytycznym.
Słowa kluczowe: antybiotyk | MIC | PK/PD | sepsa | Vd
Abstract: Patients’ condition, especially during treatment in ICU
may different pharmacokinetic properties of medicines. Appro-priate antibiotics’ dosages corresponding to in vivo drugs concen-tration influence antimicrobial agents activity and the therapy outcome. This paper was presented some fundamental pharma-cological and microbiological concepts and their impact on nowa-days critical care treatment.
Key words: antibiotic | MIC | PK/PD | sepsis | Vd
do amerykańskich, ponieważ sepsę stwierdza się u około 16% pacjentów leczonych w OIT, przy śmiertelności wyno-szącej około 50% [4]. Podczas minionej dekady stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania sepsy zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów poddawanych zabie-gom operacyjnym [5]. Odpowiedzią środowiska medyczne-go na narastające zagrożenie było przeprowadzenie licznych badań i publikowanie wytycznych postępowania w przypad-ku ciężkiej sepsy, z których najbardziej znane są zalecenia związane z Surviving Sepsis Campaign [6, 7]. Także w Pol-sce – w oparciu o ustalenia polskich ekspertów i konsul-tantów – opublikowano wytyczne postępowania w zespole ciężkiej sepsy [8]. Dostępne są również zalecenia dotyczące postępowania w szczególnych sytuacjach klinicznych, które mogą prowadzić do wystąpienia tego potencjalnie śmiertel-nego powikłania [9–11]. Pomimo ciągłego postępu medycy-ny, nadal nie udało się rozwiązać wielu problemów związa-nych z leczeniem pacjentów z ciężką sepsą [12, 13]. Ponadto czynniki takie jak: starzenie się populacji, pandemia otyło-ści i cukrzycy, przeprowadzanie coraz bardziej skompliko-wanych zabiegów operacyjnych oraz narastająca oporność na środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze powodują, że problem sepsy może narastać [14, 15].
Celem pracy była analiza danych uzyskanych w bada-niach naukowych, prowadzonych w celu optymalizacji leczenia przeciwdrobnoustrojowego w OIT, a także omó-wienie problemów związanych ze stosowaniem antybioty-koterapii w codziennej praktyce, ze szczególnym uwzględ-nieniem antybiotyków należących do grupy β-laktamów.
Wstęp
Sepsa jest jedną z dziesięciu najczęstszych przyczyn zgo-nów w całkowitej populacji Stazgo-nów Zjednoczonych, a także jedną z trzech podstawowych przyczyn śmierci pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej terapii w tym kra-ju [1–3]. Dane dotyczące Polski wydają się być zbliżone
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
Minimalne stężenie hamujące (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) jest wartością mierzoną w warun-kach in vitro, służącą wyznaczeniu siły działania danego antybiotyku przeciwko drobnoustrojom. Wartość graniczna (ang. breakpoint) jest to określona wartość MIC lub wiel-kość strefy zahamowania wokół krążka z antybiotykiem, która kwalifikuje szczep do jednej z kategorii: wrażliwy, średnio wrażliwy lub oporny. Wartości graniczne są przed-stawiane jako stężenia (μg/ml lub mg/l) lub średnica ob-szaru hamowania (mm), w zależności od stosowanej me-tody oznaczenia. W zasadzie wszystkie meme-tody oznaczania wrażliwości wymagają wartości granicznych, znanych także pod nazwą kryteriów interpretacyjnych. Kliniczna wrażli-wość drobnoustroju (ang. susceptible – S) informuje o tym, że przy standardowym dawkowaniu danego antybiotyku istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycz-nego. Przeciwstawnym terminem jest kliniczna oporność drobnoustroju (ang. resistant – R), pojawiająca się wtedy, gdy nawet w przypadku zastosowania wysokich dawek anty-biotyku należy liczyć się z wysokim prawdopodobieństwem niepowodzenia terapii. Pomiędzy kliniczną wrażliwością a opornością znajduje się zakres wartości MIC, dla którego efekt terapeutyczny leczenia przy pomocy danego antybio-tyku jest niepewny. Jest to tzw. kliniczna średnia wrażliwość (ang. intermediate – I), przy której osiągnięcie eradykacji drobnoustroju jest możliwe w przypadku, gdy zakażenie przebiega w lokalizacji, w której lek jest fizycznie zagęszcza-ny (z reguły drogi moczowe) lub nie istnieją przeciwwska-zania do podania bardzo wysokich dawek antybiotyku (z re-guły antybiotyków β-laktamowch. Doświadczeni klinicyści nie wymagają podawania wartości granicznych, ponieważ ich wiedza na temat wartości MIC oraz parametrów farma-kokinetycznych i farmakodynamicznych jest wystarczająca do zaplanowania efektywnej antybiotykoterapii. Przyjęte jest jednak, że większość wyników badań mikrobiologicz-nych powinno zawierać te informacje ze względu na zwięk-szenie bezpieczeństwa chorych.
Farmakokinetyka i farmakodynamika
antybiotyków
Stosowanie antybiotyków zgodnie z ich właściwościami farmakokinetycznymi oraz farmakodynamicznymi może zwiększać najważniejszy parametr skuteczności terapii – przeżywalność pacjentów z zakażeniami. W związku z po-wyższym znajomość farmakokinetyki oraz farmakodynami-ki antybiotyków obecnych na rynku ma kluczowe znaczenie dla powodzenia prowadzonej przy ich pomocy terapii prze-ciwdrobnoustrojowej. Farmakodynamika (ang. pharmaco-dynamics – PD) jest nauką o działaniu leku na organizm
związana z zachodzącymi w czasie zmianami w stężeniu danego leku, czyli jego farmakokinetyką (ang. pharmacoki-netics – PK). Obydwa terminy są przeważnie łączone (two-rząc frazę PK/PD), ponieważ rozpatrywanie ich oddzielnie jest często niepraktyczne i może prowadzić do fałszywych wniosków. W przypadku leków przeciwdrobnoustrojowych, analiza PK/PD tłumaczy zależność pomiędzy zmienny-mi PK i zatrzymaniem wzrostu lub zabijaniem bakterii in
vivo, a w konsekwencji – wynikami leczenia [16, 17]. To,
co najbardziej powinno interesować klinicystę, to efektyw-ność antybiotyku in vivo, definiowana jako jego zdolto efektyw-ność do osiągnięcia i utrzymania stężenia w organizmie pacjenta, niezbędna do eradykacji patogenu. Badania nad farmako-kinetyką antybiotyków, prowadzone głównie w warunkach eksperymentalnych na zwierzętach, doprowadziły do po-znania związków pomiędzy PK i PD wielu grup tych leków, włączając: β-laktamy, aminglikozydy, chinolony, makrolidy, linkozamidy, tetracykliny oraz glikopeptydy. Większość da-nych otrzymada-nych w warunkach laboratoryjda-nych została później potwierdzona w warunkach klinicznych [18]. W za-leżności od stosowanej grupy antybiotyków, celem terapii może być albo uzyskanie możliwie wysokiego stężenia leku albo utrzymanie długiego czasu ekspozycji na lek, przy czym należy dążyć do maksymalizacji obydwu parametrów [19, 20]. Wyróżnia się trzy główne determinanty skuteczności przeciwdrobnoustrojowej, w której znajdują zastosowanie reguły PK/PD:
t czas ponad wartość MIC (t>MIC), zwykle przed-stawiany w postaci wartości procentowej pomiędzy dawkami leku;
t stosunek pola pod krzywą w ciągu 24 godzin do war-tości MIC (AUC24/MIC), gdzie AUC jest wyliczana z zależności pomiędzy stężeniem leku a czasem; t stosunek szczytowego stężenia do wartości MIC
(Cmax/ MIC), gdzie Cmax oznacza maksymalne stęże-nie leku po każdorazowo podanej dawce.
Wybrane parametry PK (t>MIC, AUC oraz Cmax) są bar-dzo przydatne w analizach dotyczących skuteczności anty-biotyków, ponieważ cechuje je niska zależność od siebie na-wzajem, tzn. mogą się bardzo różnić nie wpływając przy tym na pozostałe czynniki. W związku z powyższym możliwe jest stosowanie bardzo różnorodnych sposobów dawkowa-nia leków podczas badań eksperymentalnych i zwiększenie szans na znalezienie właściwego czynnika determinującego skuteczność kliniczną danego antybiotyku.
Klasycznym przykładem leków przeciwdrobnoustrojo-wych, których efektywność zależy głównie od czasu trwania ekspozycji wrażliwych drobnoustrojów na poziomy prze-kraczające wartość MIC (t>MIC), są antybiotyki z grupy β-laktamów. Od momentu, w którym stwierdzono, że sku-teczność penicyliny zależy głównie od jej optymalnego stężenia w organizmie pacjenta w trakcie leczenia, minęło
była droga domięśniowa. Taki sposób podawania penicyliny wpływał co prawda na osiąganie wysokich stężeń antybioty-ku we krwi, jednak nie umożliwiał utrzymywania ich ponad wartością MIC przez czas wystarczający do eradykacji pa-togenu. W związku z powyższym zaproponowano dożylne podawanie penicyliny jako drogę z wyboru [21]. Pomimo oczywistego faktu, że podstawowe zasady PK/PD nie uległy zmianie od lat 40. XX wieku, strategie stosowania antybioty-ków podlegają ciągłym zmianom. Wydaje się, że ma to zwią-zek z coraz większym rozprzestrzenieniem drobnoustrojów wieloopornych (ang. multi drug resistant – MDR), przy rów-nocześnie coraz mniejszej liczbie wprowadzanych na rynek skutecznych leków przeciwdrobnoustrojowych. W związku z tym, że w najbliższej przyszłości nie można spodziewać się pojawienia się antybiotyków skutecznych przeciwko Gram--ujemnym szczepom MDR, klinicyści próbują wykorzystać stare leki w bardziej efektywny sposób. Istnieją dwa podsta-wowe sposoby optymalizacji prowadzonej antybiotykotera-pii: zwiększenie stosowanych dawek i/lub wydłużenie czasu podawania leku, przy czym obydwie metody mają zarówno swoich zwolenników, jak i przeciwników. Jedną z przyczyn kontrowersji dotyczących stosowania antybiotyków w wa-runkach klinicznych jest fakt, że często lekarze – próbując optymalizować parametry PK/PD antybiotyków – skupiają się wyłącznie na właściwościach leku, zapominając o proce-sach patologicznych przebiegających u chorych, które mogą bezpośrednio wpływać na skuteczność terapii.
Zmiany w farmakokinetyce antybiotyków
u chorych w stanie krytycznym
Kumar i wsp. w prowadzonych badaniach stwierdzili, że u pacjentów we wstrząsie septycznym opóźnienie włącze-nia właściwego leczewłącze-nia przeciwdrobnoustrojowego o każdą godzinę skutkuje zwiększeniem śmiertelności o 7,6% [22]. Liczne badania kliniczne, prowadzone w grupach krytycz-nie chorych leczonych w OIT (zarówno na terekrytycz-nie Euro-py, jak i Stanów Zjednoczonych), także wykazały dodatnią korelację pomiędzy nieprawidłową początkową antybio-tykoterapią stosowaną w leczeniu zapaleń płuc a podwyż-szoną śmiertelnością pacjentów [23, 24]. Warto podkreślić, że w większości tych badań prawidłowe leczenie było defi-niowane jako zastosowanie antybiotyku, na który patogen odpowiedzialny za infekcję jest wrażliwy. Bardzo mało uwa-gi poświęcono natomiast zagadnieniu niepowodzenia pro-wadzonej antybiotykoterapii, związanego z nieodpowied-nim dawkowaniem antybiotyków [25]. Kwestie dotyczące optymalizacji parametrów PK/PD mają kluczowe znaczenie u pacjentów krytycznie chorych [26]. Ci chorzy są szczegól-nie narażeni na potencjalsą szczegól-nie śmiertelne konsekwencje zasto-sowania antybiotyku, który w warunkach in vitro wykazuje
skutecznie zwalczyć infekcji w związku z osiąganiem zbyt niskich stężeń w miejscu zakażenia i/lub zbyt krótkiego cza-su ekspozycji patogenu [27]. Szczególna istotność prawidło-wego dawkowania antybiotyków u pacjentów z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym ma związek z licznymi zmiana-mi patofizjologicznyzmiana-mi, które prowadzą do zzmiana-mian w PK tych leków. Najistotniejsze zmiany u chorych leczonych w OIT obejmują zwiększenie objętości dystrybucji (ang. volume of distribution – VD) dla stosowanych leków oraz zmiany ich klirensu, czyli eliminacji z organizmu [28]. Zwiększenie VD, które przekłada się na osiąganie przez niektóre antybioty-ki niższych stężeń we krwi i tkankach krytycznie chorych, ma z jednej strony związek ze zmianami patofizjologiczny-mi charakterystycznypatofizjologiczny-mi dla uogólnionej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory response syndrome – SIRS) i sepsy, takimi jak: zwiększone przesączanie włośniczko-we, spadek poziomu albumin, spadek perfuzji tkankowej. Z drugiej strony może także wynikać ze stosowanej w tych stanach intensywnej płynoterapii, żywienia pozajelitowego, leków wazoaktywnych, wentylacji zastępczej oraz różnego rodzaju terapii nerkozastępczych [19, 29]. Zmiany klirensu mają natomiast związek z funkcjonowaniem nerek oraz wą-troby i mogą przebiegać pod postacią jego zwiększenia bądź zmniejszenia, w zależności od wydolności wyżej wymienio-nych narządów [30, 31].
Istotny jest fakt, że przed wprowadzeniem antybiotyków na rynek badania rejestracyjne przeprowadza się na zdro-wych ochotnikach. O ile w przypadku pacjentów stabil-nych hemodynamicznie, u których nie stwierdza się zmian patofizjologicznych typowych dla SIRS lub sepsy, można spodziewać się podobnych parametrów PK/PD, to u pa-cjentów krytycznie chorych takie oczekiwanie wydaje się być pozbawione racjonalnych podstaw. Wydaje się więc, że w celu osiągnięcia sukcesu terapeutycznego w trakcie le-czenia chorych z zakażeniami w warunkach OIT nie wystar-czy tylko i wyłącznie dokonać dobrego wyboru antybiotyku w oparciu o dostępne wyniki badań mikrobiologicznych. Bezwzględnie należy pamiętać o konieczności uwzględnie-nia zmian w zakresie parametrów PK/PD, które będą miały wpływ na ewentualne powodzenie prowadzonej terapii.
Dawkowanie antybiotyków
β-laktamowych u pacjentów leczonych
w OIT
Do niedawna wydawało się, że najważniejszymi kwe-stiami warunkującymi powodzenie terapii zakażeń u cho-rych leczonych w OIT są prawidłowy dobór antybiotyku (w kontekście jego spektrum przeciwdrobnoustrojowego) oraz jak najkrótszy czas od rozpoznania infekcji do podania leku. Obecnie uważa się, że korzyść z takiego
postępowa-antybiotyków, wynikające najczęściej z braku znajomości zmian parametrów PK/PD u chorych w stanie krytycznym. Wrażliwość drobnoustrojów oceniana w warunkach labora-torium mikrobiologicznego jest tylko jednym z kilku czyn-ników warunkujących powodzenie terapii. Bez wątpienia bardzo ważną kwestią jest także stopień penetracji danych antybiotyków do miejsca infekcji. Każdy klinicysta zaanga-żowany w leczenie pacjentów septycznych powinien znać zasady dawkowania tych leków w celu osiągnięcia odpo-wiednich stężeń lub czasu ekspozycji w miejscu zakażenia. Przy znacznym uproszczenie zasad PK/PD można przyjąć, że antybiotyki hydrofilne (m.in. β-laktamy) bardzo wolno przenikają do tkanek i osiągają w nich niewielkie stęże-nia [32]. W związku z tym, w przypadku infekcji przebie-gających w układzie oddechowym lub jamie brzusznej, po-winno się rozważyć zastosowanie schematów dawkowania zapewniających utrzymanie właściwych dla danej grupy an-tybiotyków parametrów PK/PD. W przypadku β-laktamów będzie to wiązało się najczęściej z koniecznością zastosowa-nia znacznie wyższych dawek antybiotyków.
Podstawową zasadą, dotyczącą optymalnej terapii zaka-żeń u pacjentów krytycznie chorych z zastosowaniem anty-biotyków z grupy β-laktamów, jest konieczność stosowania wysokich dawek początkowych lub wysycających (ang. lo-ading dose – LD). Jest to związane z omawianymi zmiana-mi w VD, ponieważ docelowe stężenie antybiotyku w osoczu (ang. target plasma concentration – Ct) zależy przede wszyst-kim od tego parametru, co odzwierciedla następujący wzór: Ct=LD/VD. Wynika z niego przede wszystkim, że zwiększenie VD u krytycznie chorych będzie prowadziło do zmniejszenia wartości Ct w osoczu przy stosowaniu standardowych dawek wysycających [33]. Należy także zwrócić uwagę na brak ko-nieczności redukcji dawek wysycających u pacjentów z nie-wydolnością nerek, ponieważ upośledzony klirens substancji wydalanych przez nerki nie wpływa na osiągnięcie żądanych wartości Ct. Kolejnym celem po uzyskaniu optymalnego poziomu hydrofilnego antybiotyku w osoczu, warunkujące-go wystarczającą penetrację tkankową, jest utrzymanie jewarunkujące-go poziomu ponad wartościami MIC dla danego patogenu. Na-dal nie udało się ustalić, czy korzystne jest utrzymywanie Ct >MIC przez 100% czasu pomiędzy dawkami odpowiednich β-laktamów, ponieważ adekwatne działanie bójcze zacho-dzi w przypadku karbapenemów już przy 20–40% Ct >MIC, a w przypadku penicylin i cefalosporyn – odpowiednio przy 50–60% i 60–70% [17]. Wielu autorów dowodzi, że im dłu-żej stężenie antybiotyku β-laktamowego jest utrzymywane ponad wartością MIC, tym lepsze są wyniki terapii przeciw-drobnoustrojowej. Naturalnymi sposobami na wydłużenie czasu utrzymywania się stężenia antybiotyku w osoczu po-nad wartość MIC są: zwiększenie częstości dawkowania oraz zastosowanie przedłużonej infuzji lub ciągłego wlewu [34]. Wszystkie wymienione sposoby dawkowania mają na celu
efektywność jest zależna od czasu trwania ekspozycji patoge-nu na stężenia >MIC.
Większość danych stwierdzających wyższość stosowania przedłużonej lub ciągłej infuzji β-laktamów nad standardo-wym dawkowaniem w postaci bolusów pochodzi z badań farmakodynamicznych z użyciem symulacji Monte Carlo (ang. Monte Carlo Simulation – MCS) [35]. MCS jest opar-tym na obliczeniach komputerowych modelem matematycz-nym, który jednoczasowo analizuje różnorodne zmienne w celu oceny prawdopodobieństwa osiągnięcia zamierzo-nych parametrów PK/PD (co może się przekładać na osią-gnięcie sukcesu terapeutycznego). Są to m.in. stężenia tkan-kowe antybiotyków oraz wrażliwość drobnoustrojów, każda z własnym prawdopodobieństwem rozkładu w populacji, a także dane dotyczące parametrów PK/PD (np. dawkowa-nie antybiotyku lub sposób podaży), potencjal(np. dawkowa-nie wpływa-jących na skuteczność terapeutyczną [36, 37]. Aby symula-cja dostarczyła wyników jak najbardziej odpowiadających warunkom klinicznym, należy wprowadzić dokładne dane dotyczące powyższych parametrów. MCS, która może być określona mianem wirtualnego badania klinicznego nad pa-rametrami PK/PD antybiotyków wpływającymi na ich sku-teczność, sprawia, że badania prowadzone np. w populacji krytycznie chorych pacjentów są łatwiejsze do przeprowa-dzenia (także pod względem finansowym). Należy jednak pamiętać o ich czysto teoretycznym podłożu i w związku z tym licznych ograniczeniach w interpretacji otrzymanych wyników symulacji.
Większość badań przeprowadzonych w warunkach kli-nicznych nie potwierdza korzyści ze stosowania przedłużonej infuzji antybiotyku w stosunku do bolusów [38]. Wydaje się więc, że pożądane parametry PK/PD otrzymywane w mo-delu symulacyjnym (np. MCS) mogą dotyczyć tylko wybra-nych grup pacjentów [39]. Jednym z bardzo niewielu badań klinicznych, porównujących wpływ schematu dawkowania antybiotyku na skuteczność terapii przeciwdrobnoustrojowej, które wykazało wyższość przedłużonej infuzji nad standar-dowym dawkowaniem antybiotyku, było badanie autorstwa Lodisego i wsp. [40]. Zostało ono przeprowadzone na grupie pacjentów z mikrobiologicznie potwierdzoną infekcją P.
aeru-ginosa i wykazało istotnie mniejszą 14-dniową śmiertelność
wśród tych chorych, którzy otrzymywali przedłużoną infuzję piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu do chorych le-czonych powtarzanymi bolusami tego antybiotyku (12,2% vs. 31,6%). Ponadto przedłużony wlew leku wiązał się ze skróce-niem czasu hospitalizacji o średnio 17 dni. Głównym ogra-niczeniem badania był jego retrospektywny oraz kohortowy charakter, a także fakt, że porównywano w nim wyniki lecze-nia odpowiednimi schematami antybiotykoterapii uzyskane w różnym czasie. Wydaje się, że najcenniejszą obserwacją autorów było to, że jedynie w grupie pacjentów z podwyż-szoną oceną w skali APACHE II udało się wykazać przewagę
potwierdzać istotny wpływ zmienionych parametrów PK/ PD w tej grupie pacjentów na skuteczność terapii przeciw-drobnoustrojowej. Opublikowana ostatnio praca poglądowa, dotycząca wpływu sposobu podawania karbapenemów i/lub piperacyliny z tazobaktamem na rokowanie pacjentów, za-wiera metaanalizę 14 badań, w której wymienione antybioty-ki były stosowane w infuzji przedłużonej, ciągłej lub dawkach przerywanych [41]. W przypadku stosowania piperacyliny z tazobaktamem we wlewie ciągłym lub przedłużonym, za-obserwowano zmniejszenie śmiertelności. Taka zależność nie została odnotowana w odniesieniu do antybiotyków z gru-py karbapenemów. Jest to pierwsza metaanaliza wykazująca spadek śmiertelności w konsekwencji zmiany sposobu po-daży niektórych antybiotyków β-laktamowych. Poprzednie prace poglądowe nie wykazały wyższości wydłużenia cza-su infuzji leków w aspekcie poprawy rokowania [42]. Brak przewagi przedłużonej i ciągłej infuzji nad standardowym dawkowaniem może wynikać m.in. z faktu, że u większo-ści chorych w stanie krytycznym zwiększenie VD prowadzi nie tylko do konieczności zwiększenia dawek wysycających, lecz także wydłuża okres półtrwania antybiotyków hydrofil-nych w osoczu, a przez to zwiększa czas ekspozycji drobno-ustrojów na stężenia antybiotyków >MIC. Wynika to bez-pośrednio ze wzoru: t1/2=VD/Cl×0,693, gdzie przy stałym klirensie leku jedynym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania jest VD. Przedłużona lub ciągła infuzja antybio-tyków β-laktamowych wiąże się z problemem ich stabilno-ści w roztworach. Przy obecnym stanie wiedzy wydaje się, że tylko piperacylina z tazobaktamem zachowują stabilność w roztworze przez ponad 24 godziny, natomiast karbapene-my (meropenem i imipenem z cilastatyną) ulegają degradacji w temperaturze pokojowej już po kilku godzinach [43].
Ostatnio pojawiły się doniesienia na temat stosowania TDM (ang. Therapeutic Drug Monitoring) w terapii przeciw-drobnoustrojowej za pomocą β-laktamów [44]. Do tej pory uważano, że w przypadku tych leków TDM ma mniejsze znaczenie ze względu na szeroki indeks terapeutyczny, a tym samym niewielką toksyczność. Jednak użycie tego parametru w celu monitorowania efektywności leczenia wydaje się być zasadne, szczególnie w przypadku pacjentów krytycznie cho-rych z gwałtownie postępującymi zaburzeniami patofizjolo-gicznymi organizmu, zmiennością PK i tym samym brakiem przewidywalności korelacji dawka–efekt. Daje to możliwość indywidualizacji i optymalizacji leczenia. Jednakże żadne z dotychczas przeprowadzonych badań nie wykazało wpływu na poprawę rokowania w związku z zastosowaniem TDM.
Podsumowanie
Parametry PK/PD antybiotyków ulegają istotnym zmia-nom u pacjentów leczonych z powodu ciężkiej sepsy lub
wane zarówno procesami patofizjologicznymi, jak i stoso-wanymi procedurami leczniczymi. Dawkowanie antybioty-ków w populacji chorych w stanie krytycznym oparte o dane uzyskane na zdrowych ochotnikach wydaje się w związku z tym bezzasadne. Obecnie podstawowym problemem sto-sowania antybiotyków w warunkach oddziału intensyw-nej terapii jest nieadekwatne dawkowanie tej grupy leków, co może przełożyć się zarówno na zwiększenie śmiertelno-ści wśród leczonych pacjentów, jak i nasilenie lekoopornośmiertelno-ści patogenów. Pomimo zachęcających danych otrzymywanych w badaniach symulacyjnych, nadal nie ma istotnych kli-nicznie przesłanek do stosowania przedłużonej lub ciągłej infuzji antybiotyków β-laktamowych. W związku z powyż-szym potrzebne są dalsze wieloośrodkowe badania klinicz-ne, jednoznacznie opiniujące dawkowanie β-laktamów jako zmienną generującą potencjalne korzyści.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Hoyert DL. 75 years of mortality in the United States, 1935–2010. NCHS Data Brief 2012;88:1–8.
2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29(7):1303– 1310. 3. Wang HE, Shapiro NI, Angus DC, Yealy DM. National estimates of se-vere sepsis in United States emergency departments. Crit Care Med 2007;35(8):1928–1936.
4. Kübler A, Durek G, Zamirowska A et al. Severe sepsis in Poland – results of internet surveillance of 1043 cases. Med Sci Monit 2004;10(11):CR635– CR641.
5. Wang T, Derhovanessian A, De Cruz S, Belperio JA, Deng JC, Hoo GS. Sub-sequent infections in survivors of sepsis: epidemiology and outcomes. J Intensive Care Med 2012 [Epub ahead of print].
6. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guide-lines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32(3):858–873.
7. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345(19):1368–1377.
8. Drobnik L, Durek G, Gaszyński W et al. Wytyczne leczenia antybiotykami w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym. Sepsis 2011;4(Suppl. 1):S319–S321. 9. El-Wiher N, Cornell TT, Kissoon N, Shanley TP. Management and tre-atment guidelines for sepsis in pediatric patients. Open Inflamm J 2011;4(Suppl. 1):S101–S109.
10. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice gu-ideline. J Clin Oncol 2013;31(6):794–810.
11. Moran GJ, Abrahamian FM, Lovecchio F, Talan DA. Acute bacterial skin infections: developments since the 2005 Infectious Diseases Society of America (IDSA) guidelines. J Emerg Med 2013;44(6):e397–e412. 12. Nee PA, Rivers EP. The end of the line for the Surviving Sepsis Campaign,
but not for early goal-directed therapy. Emerg Med J 2011;28(1):3–4. 13. Perel A. Bench-to-bedside review: the initial hemodynamic resuscitation
of the septic patient according to Surviving Sepsis Campaign guidelines – does one size fit all? Crit Care 2008;12(5):223.
14. Arabi YM, Dara SI, Tamim HM et al. Clinical characteristics, sepsis inte-rventions and outcomes in the obese patients with septic shock: an in-ternational multicenter cohort study. Crit Care 2013;17(2):R72. 15. Chen YH, Hsueh PR. Changing bacteriology of abdominal and surgical
17. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of „bug and drug”. Nat Rev Microbiol 2004;2(4):289–300.
18. Ambrose PG, Bhavnani SM, Rubino CM et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of antimicrobial therapy: it’s not just for mice any-more. Clin Infect Dis 2007;44(1):79–86.
19. Gálvez R, Luengo C, Cornejo R et al. Higher than recommended amikacin loading doses achieve pharmacokinetic targets without associated toxi-city. Int J Antimicrob Agents 2011;38(2):146–151.
20. Nicolau DP. Pharmacodynamic optimization of beta-lactams in the pa-tient care setting. Crit Care 2008;12(Suppl. 4):S2.
21. Chain E, Florey HW, Gardner AD et al. Penicillin as a chemotherapeutic agent. Lancet 1940;1:226–228.
22. Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotension before in-itiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34(6):1589–1596. 23. Kang CI, Kim SH, Kim HB et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: risk
factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimi-crobial therapy on clinical outcome. Clin Infect Dis 2003;37(6):745–751. 24. Niederman MS. Use of broad-spectrum antimicrobials for the
treat-ment of pneumonia in seriously ill patients: maximizing clinical out-comes and minimizing selection of resistant organisms. Clin Infect Dis 2006;42(Suppl. 2):S72–S81.
25. Taccone FS, Laterre PF, Dugernier T et al. Insufficient β-lactam concen-trations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010;14(4):R126.
26. Taccone FS, Laterre PF, Spapen H et al. Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010;14(2):R53.
27. Pea F, Viale P. The antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? Clin Infect Dis 2006;42(12):1764–1771.
28. Scaglione F, Paraboni L. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of an-tibacterials in the Intensive Care Unit: setting appropriate dosing regi-mens. Int J Antimicrob Agents 2008;32(4):294–301.
29. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, Dalley AJ, Lipman J. First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill pa-tients with sepsis. Int J Antimicrob Agents 2010;35(2):156–163. 30. Ocampos-Martinez E, Penaccini L, Scolletta S et al. Determinants of early
inadequate vancomycin concentrations during continuous infusion in septic patients. Int J Antimicrob Agents 2012;39(4):332–337.
31. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M et al. Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between au-gmented renal clearance and low trough drug concentrations. Chest 2012;142(1):30–39.
32. Seguin P, Verdier MC, Chanavaz C et al. Plasma and peritoneal concentra-tion following continuous infusion of cefotaxime in patients with secon-dary peritonitis. J Antimicrob Chemother 2009;63(3):564–567.
tients: a review of pathophysiological conditions responsible for alte-red disposition and pharmacokinetic variability. Clin Pharmacokinet 2005;44(10):1009–1034.
34. Kasiakou SK, Sermaides GJ, Michalopoulos A, Soteriades ES, Falagas ME. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibio-tics: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis 2005;5(9):581–589.
35. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. J Antimicrob Chemother 2009;64(1):142–150.
36. Bradley JS, Garonzik SM, Forrest A, Bhavnani SM. Pharmacokinetics, phar-macodynamics, and Monte Carlo simulation: selecting the best antimi-crobial dose to treat an infection. Pediatr Infect Dis J 2010;29(11):1043– 1046.
37. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Lipman J. Monte Carlo simulations: maximi-zing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for cri-tically ill patients. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):227–231. 38. Mohd Hafiz AA, Staatz CE, Kirkpatrick CM, Lipman J, Roberts JA.
Conti-nuous infusion vs. bolus dosing: implications for beta-lactam antibiotics. Minerva Anestesiol 2012;78(1):94–104.
39. Mah GT, Mabasa VH, Chow I, Ensom MH. Evaluating outcomes associated with alternative dosing strategies for piperacillin/tazobactam: a qualita-tive systematic review. Ann Pharmacother 2012;46(2):265–275. 40. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for
Pseu-domonas aeruginosa infection: clinical implications of an
extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis 2007;44(3):357–363.
41. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of car-bapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013;56(2):272–282.
42. Tamma PD, Putcha N, Suh YD, Van Arendonk KJ, Rinke ML. Does prolon-ged β-lactam infusions improve clinical outcomes compared to intermit-tent infusions? A meta-analysis and systematic review of randomized, controlled trials. BMC Infect Dis 2011;11:181.
43. Viaene E, Chanteux H, Servais H, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Com-parative stability studies of antipseudomonal β-lactams for potential administration through portable elastomeric pumps (home therapy for cystic fibrosis patients) and motor-operated syringes (intensive care units). Antimicrob Agents Chemother 2002;46(8):2327–2332.
44. Sime FB, Roberts MS, Peake SL, Lipman J, Roberts JA. Does beta-lactam pharmacokinetic variability in critically ill patients justify therapeutic drug monitoring? A systematic review. Ann Intensive Care 2012;2(1):35.
