Farmakoterapia grzybiczego zapalenia zatok
przynosowych
Pharmacological treatment of fungal sinusitis
Piotr Kurnatowski
Zakład Biologii i Parazytologii Lekarskiej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Prewalencja zapaleń błony śluzowej nosa i zatok przynosowych
(rhinosinusitis) wzrasta. Ocenia się, że dotyczy rocznie około 14% dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Oprócz wirusów i bakterii czynnikami etiologicznymi mogą być grzyby z rodzajów Absidia, Alternaria, Aspergillus, Basidiobolus, Bipolaris, Candida, Curvularia, Fusarium, Mucor, Pseudallescharia, Rhizopus oraz Sporothrix. W farmakoterapii grzybiczych zapaleń zatok wyko-rzystywane są przede wszystkim leki działające ogólnie, takie jak amfoterycyna B, flucytozyna, flukonazol, itrakonazol, worykona-zol, posakonaworykona-zol, kaspofungina i mikafungina. Niejednokrotnie leki trzeba podawać łącznie – amfoterycynę B z flucytozyną, flukonazolem lub kaspofunginą, a także kaspofunginę z itrako-nazolem, posakonazolem lub worykonazolem. Leczenie musi być prowadzone długo, przez ponad 1 rok.
Słowa kluczowe: prewalencja, amfoterycyna B, flucytozyna
The prevalence of rhinosinusitis increases. It is estimated to concern about 14% of adults in the US. Apart from viruses and bacteria, also fungi from different species like Absidia, Alternaria, Aspergillus, Basidiobolus, Bipolaris, Candida, Curvularia, Fusarium, Mucor, Pseudallescharia, Rhizopus and Sporothrix can be etiological factors of the disease. In pharmacological treatment of fungal sinusitis, systemically acting drugs, such as amphotericin B, flucytosine, flukonazole, itrakonazole, worikonazole, posakonazole, caspofungin and micafungin are used. Very often drugs must be administered jointly, like amphoterycin with flucytosine, fluconazole or caspofungin, as well as caspofungin with itraconazole, posaconazole or voriconazole. Treatment must be continued for one year or longer.
Key words: prevalence, amphotericin B, flucitosine
Adres do korespondencji / Address for correspondence Piotr Kurnatowski
ul. Zamorska 46, 93-478 Łódź; e-mail: pkurnatowski@wp.pl © Otorynolaryngologia 2010, 9(1): 13-17
www.mediton.pl/orl
Wstęp
Prewalencja rhinosinusitis wzrasta i ocenia się, że dotyczy rocznie około 14% dorosłych w Stanach Zjednoczonych [1]. Oprócz wirusów i bakterii, czynnikami etiologicznymi mogą być grzyby [2-4]. Spośród różnych technik pobierania materiału do badań mikologicznych i detekcji grzybów najwyższą wykrywalnością cechuje się pobieranie wycinków i barwienie ich chitynazą znakowaną fluorescencyj- nie (do 100%) [5] oraz pobieranie wycinków lub po-płuczyn z zatok i metoda hodowli (do 96%) [6-9]. Wyróżnia się 5 postaci zapalenia błony śluzowej nosa i zatok o etiologii grzybiczej (tab. I). Zapalenia inwazyjne Zapalenia inwazyjne zatok przynosowych wy-wołane przez grzyby dotyczą głównie osób z grup wysokiego ryzyka rozwoju grzybicy, zwłaszcza pa- cjentów z zaburzeniami odporności o różnej etiolo-gii [10]. Należą do nich ostre martwicze zapalenie, przewlekłe inwazyjne zapalenie i ziarniniakowe inwazyjne grzybicze zapalenie zatok.
Czynnikami etiologicznymi ostrego martwi-czego zapalenia są najczęściej grzyby z rodzaju
Absidia, Mucor, Rhizopus, Fusarium, Basidiobolus
i Aspergillus. W przebiegu procesu zapalnego po-wstaje niedokrwienna martwica tkanek i grzyby, szybko niszcząc kości, penetrują do oczodołu i mózgu; dochodzi do uogólnienia (fungemia). Tę
Tabela I. Postaci zapalenia błony śluzowej nosa i zatok o etiologii grzybiczej [4]
Zapalenia inwazyjne Zapalenia nieinwazyjne ostre („piorunujące”) martwicze grzybniak
przewlekłe alergiczne ziarniniakowe
ściowym; często brak jest objawów lub wystąpienie nieznacznego jedynie uczucia wzrostu ciśnienia w rzucie zatoki. Ta postać charakteryzuje się skupie-niem zbitej grzybni lub kulą (ball) leżącą w świetle zatoki na zewnątrz błony śluzowej. Zazwyczaj zmiany dotyczą jednej zatoki. Brak jest histopato-logicznych objawów grzybiczego zapalenia zatoki; zazwyczaj są to tylko nieznaczne przewlekłe zmiany zapalne przebiegające z procesami włóknienia [4]. W etiologii alergicznego grzybiczego zapalenia zatok odgrywają rolę: Bipolaris spicifera, Curvularia
lunata, Exserohilum rostratum, Fusarium, Rhizopus, Alternaria alternata, Aspergillus (A.flavus, A. fumi-gatus, A.niger, A.sydowii, A.glaucus), Cladosporium, Drechslera, Penicillium i Candida (C.parapsilosis
i C guilliermondii) [4,12,13]. Dla choroby typowe są następujące cechy: obfita produkcja kwasochłon-nego śluzu zawierającego nieinwazyjne strzępki grzybów, polipy nosa, charakterystyczne zmiany radiologiczne, alergia na grzyby, przy prawidłowej odporności [14]. Należy podkreślić, że w 30-50% przypadków dochodzi do uszkodzenia ścian kost- nych zatok oraz przechodzenie procesu wewnątrz-czaszkowo lub do oczodołu [14]. Leczenie Leczeniem z wyboru większości postaci grzybi- czych zapaleń zatok przynosowych jest zabieg opera-cyjny. Jednak ze względu na fakt, że zarażenie może przebiegać bardzo agresywne i rozprzestrzeniać się na sąsiadujące struktury, prowadząc do powikłań, a także wysoką śmiertelność (do 100%), zwłaszcza u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, leczenie operacyjne musi być kojarzone z farmakoterapią [15,16]. Należy podkreślić, że leczenie operacyjne może zwiększać śmiertelność u pacjentów z neu-tropenią [15].
Preparaty przeciwgrzybicze i ich stosowanie
W farmakoterapii grzybiczych zapaleń zatok wykorzystywane są przede wszystkim leki działa-jące ogólnie, takie jak amfoterycyna B, flucytozyna, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, kaspofungina i mikafungina. Amfoterycyna B podawana dożylnie występuje w postaci: konwencjonalnej (AmBD), liposomalnej (LAmB), lipidowego kompleksu (ABLC) i rozpro-szonego roztworu koloidalnego (ABCD). Działa na:
Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp. (nie działa na C.lusitaniae), Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Paracoccidioides brasi-liensis, Penicillium marneffei, Rhodotorula spp. oraz Sporothrix schenkii. Początkowa dawka testująca,
postać charakteryzuje agresywny przebieg i wysoka śmiertelność [4,10].
Czynnikami etiologicznymi przewlekłego in-wazyjnego zapalenie zatok są grzyby z rodzajów:
Aspergillus, Mucor, Alternaria, Absidia, Curvularia, Bipolaris, Candida oraz Sporothrix schenckii i Pseu-dallescharia boydii. Postać ta jest mniej inwazyjna
niż ostre zapalenie martwicze i często dotyczy osób z cukrzycą. Przebiega z rozwojem dużej masy strzępek grzybów, które powodują zmiany zapalne z martwicą. Często dochodzi do przejścia procesu z zatok sitowych do oczodołu i rozwoju zespołu szczytu oczodołu (upośledzenie widzenia i rucho-mości gałki ocznej) [4,10].
Ziarniniakowe inwazyjne grzybicze zapalenie zatok charakteryzuje się powolnym przebiegiem, z przechodzeniem procesu na sąsiadujące struktury. Występuje w 2 postaciach: a. jako pierwotny ziarniniak zatok przynosowych - najczęściej wywołany przez A.fumigatus. Histo-patologicznie stwierdza się zajęcie przez grzyby tkanek z nieserowaciejącymi ziarniniakami za-wierającymi komórki olbrzymie i fibrynoidową martwicę. Choroba często daje nawroty, mimo leczenia operacyjnego i przeciwgrzybiczego; b. jako wykrywane przypadkowo przewlekłe prze-rostowe zapalenie błony śluzowej zatok (HSD – hypertrophic sinus disease), charakteryzujące się przewlekłym zapaleniem kwasochłonno-lim-focytarnym przebiegającym z obrzękiem błony śluzowej i polipami lub u osób z alergicznym grzybiczym zapaleniem zatok (AFS – allergic
fungal sinusitis). Histopatologicznie stwierdza
się ograniczoną inwazję oraz dobrze uformo-wany ziarniniak zawierający strzępki grzyba. Zmiany wymagają operacyjnego usunięcia i leczenia przeciwgrzybiczego [10].
Niejednokrotnie w przebiegu inwazyjnego za-palenia zatok dochodzi do przejścia zakażenia na zewnętrzne tkanki miękkie; z zatok czołowych na czoło i górną powiekę, z zatok sitowych na powieki, z zatok szczękowych – na powieki i policzek. Dość często, w wyniku uszkodzenia cienkich ścian kost- nych, dochodzi do powikłań oczodołowych, a nie-kiedy też wewnątrzczaszkowych. Należy podkreślić, że zajęcie zatok sitowych, czołowych i klinowej może powodować przejście grzybów do naczyń tętniczych, do żył odprowadzających krew z tych zatok, a także do zatoki jamistej wywołując w nich zakrzepowe zapalenie [11].
Zapalenia nieinwazyjne
Grzybniak („fungus ball”), występuje u osób
z prawidłowo funkcjonującym układem odporno-1 mg amfoterycyny B rozpuszczonej w 50 ml 5% roztworu glukozy, podawana jest przez 1-2 godz.; przy optymalizacji dawki pojedynczy wlew powi-nien trwać 4-6 godz. i nie może zawierać więcej niż 50 mg leku (0,5-1,5 mg/kg)/dobę. LAmB, ABLC lub ABCD są dużo lepiej tolerowane niż AmBD, wykazu-ją mniejsze właściwości hepato- i nefrotoksyczne, co pozwala na zwiększenie dawki i osiągnięcie lepszego efektu terapeutycznego. Leczenie rozpoczyna się od 1 mg/kg m.c., następnie zwiększa się dawki do 3-5 mg/kg m.c./dobę; wlew powinien trwać 30-60 min. [17-20]. Flucytozyna działa na: Candida spp.,
Cladospo-rium spp., Cryptococcus neoformans oraz Phialophora spp. Lek występujący w postaci roztworu do wlewu (i.v.) w dawce 0,01 g/ml lub w postaci tabletek – 0,5 g, podaje się co 6 godz. w dawce 150-200 mg/kg m.c./dobę (90% wchłania się z przewodu pokarmo-wego, osiągając po 2 godz. maksymalne stężenie). Podawana jest w leczeniu skojarzonym, z wyjątkiem leczenia infekcji dróg moczowych wywołanych przez inne niż C.albicans gatunki tego rodzaju [20-22]. Flukonazol działa na: Blastomyces dermatitidis, Candida spp. (niektóre gatunki oporne, np. C.krusei), Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum oraz Microsporum canis i Trichophyton spp. Występujący w postaci roztworu
do wlewu (i.v.) w dawce 0,002 g/ml lub w postaci tabletek – 0,05 g; 0,1 g; 0,15; 0,2 g oraz syropu 0,005 g/ml, podaje się w dawce 400 mg/dobę (ok. 95% leku wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 1-2 godz. maksymalne stężenie; dobrze przenika do wszystkich narządów i tkanek, w tym również przez łożysko oraz do mleka ludzkiego) [18-20, 22].
Itrakonazol działa na: Aspergillus spp.,
Blasto-myces dermatitidis, Candida spp. (także C. glabrata
i C. krusei), Cladosporium spp., Cryptococcus
neo-formans, Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp., Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, P.brasiliensis, Pityrosporum spp., Sporothrix schenckii
oraz Trichophyton spp. Występuje w postaci zawie-siny (1500 mg/but), tabletek po 100 mg (dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego) oraz roz-tworu do podawania iv (250 mg) [20,22].
Worykonazol jest szczególnie aktywny wobec różnych gatunków Aspergillus, Blastomyces
dermati-tidis, a także Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis), Cryptococcus neofor-mans oraz Fusarium, Histoplasma spp. i Scedosporium apiospermum (Pseudallescharia). Dostępny w postaci
dożylnej (200 mg) lub doustnej w tabletkach (50
mg, 200 mg) i w proszku do sporządzania zawiesiny (40 mg/ml); bardzo szybko (1-2 godz.) wchłania się po podaniu per os. [18, 20-24].
Nowym azolem wprowadzonym do leczenia jest posakonazol stosowany w inwazjach wywo-ływanych przez: Aspergillus spp. (także szczepy
A. fumigatus
oporne na amfoterycynę B, itrakona-zol, worykonazol), Candida spp. (także C. glabrata,
C. krusei, C. lusitaniae i C. tropicalis), Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor sp., Penicillium sp., Rhizopus sp. oraz Scedosporium apiospermum
(Pseudallescharia). Występuje w postaci zawiesiny do stosowania doustnego [20-24].
Kaspofungina działa hamująco na wzrost:
Aspergillus spp. oraz Candida spp. (także C. glabrata, C. krusei, C.lusitaniae i C.tropicalis) i Pneumocystis carinii. Podawana jest wyłącznie w kroplówkach
dożylnych, trwających 1 godzinę, przez kolejnych 14 dni, z możliwością przedłużenia kuracji. Fiol-ka preparatu zawiera 50 mg substancji lub 70 mg liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu do infuzji, przez dodanie w sposób jałowy wody destylowanej o 0,9% NaCl (!) [20-24]. Mikafungina stosowana jest głównie w inwa-
zjach wywoływanych przez grzyby z rodzaju Asper-gillus spp oraz Candida (także C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae i C.
tropicalis) oraz Aspergillus. Wystę-puje w postaci roztworów do stosowania dożylnego w dawce 50-150 mg/dobę [20]. Algorytmy postępowania Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków [15] w inwazyjnym zapaleniu zatok lekiem z wyboru jest worykonazol (6mg/kg iv co 12 godz. w pierwszej dobie, następnie po 4mg/kg; doustnie 200 mg co 12 godz.), zwłaszcza gdy czynnikiem etiologicznym są grzyby rodzaju Aspergillus. Jednakże jeżeli patogen nie jest ozna-czony należy rozpocząć podawanie L-AmB (3-5 mg/ kg/dobę iv), lub ABLC (5 mg/kg/dobę iv), ponieważ worykonazol nie działa w przypadku zygomykozy. Alternatywnie w przypadku aspergilozy podaje się kaspofunginę (70 mg iv w pierwszej dobie, następnie po 50 mg iv/dobę), mikafunginę (100-150 mg/dobę iv), posakonazol (doustnie 200 mg 4x/dobę, po stabilizacji choroby 400 mg 2x/dobę), itrakonazol (doustnie 600 mg/dobę przez pierwsze 3 dni, następ-nie po 400 mg/dobę; 200 mg iv co 12 godz. przez 2 doby, następnie 200 mg/dobę iv). W przypadku gdy czynnikiem etiologicznym są grzyby z rodzaju
Candida efektywne są echinokandyny (kaspofun-gina, mikafunCandida efektywne są echinokandyny (kaspofun-gina, anidulafungina) oraz nowe azole (worykonazol, posakonazol). Nowe azole
wykazują też aktywność wobec grzybów z rodzajów
Scedosporium (Pseudallescheria), Fusarium, Cocci-dioides, Blastomyces, Histoplasma, a posakonazol
także wobec Mucor i Rhizopus (jedyny poza AmB lek przeciwgrzybiczy o udowodnionym działaniu w leczeniu zygomykozy). W terapii leki można podawać łącznie – amfo-terycynę B z flucytozyną (w oddzielnych wlewach!), flukonazolem lub kaspofunginą, a także kaspofun- ginę z itrakonazolem, posakonazolem lub woryko-nazolem [23,25-27]. Należy podkreślić, że leczenie musi być prowa-dzone długo, przez ≥ 1 rok [15]. U pacjentów z grzybniakiem wskazane jest le-czenie operacyjne, a jako alternatywne podawanie itrakonazolu lub worikonazolu (jw.) [15].
U pacjentów z alergicznym grzybiczym zapa-leniem zatok trzeba pamiętać, że choroba nie jest infekcją grzybiczą per se, lecz raczej procesem zapal-nym, związanym z nadwrażliwością. Wskazane jest podawanie doustne i miejscowe kortykosteroidów (przez okres do 1 roku – uwaga: powikłania!, np. zanik lub uszkodzenie błony śluzowej) i preparatów przeciwhistaminowych oraz związana z alergenem immunoterapia (dobre wyniki do 3 lat; odległe – po 10 laty nie są tak zadawalające) [13,15]. W przy- padku uszkodzenia ścian kostnych zatok i przecho-dzenia procesu do wnętrza czaszki lub do oczodołu farmakoterapia przeciwgrzybicza jest konieczna [16]. Amfoterycyna B może być też wykorzystana do stosowania miejscowego do jam nosa, lub prze-płukiwania zatok [16]. U pacjentów z polipami nosa uzyskano całkowite ich ustąpienie w 39% przypad-ków, a w pozostałych znaczne zmniejszenie [28,29]. Znaczna poprawa w zakresie objawów zapalenia zatok wystąpiła u 75% pacjentów w badaniu en-doskopowym i w zakresie zmniejszenia pogrubienia błony śluzowej w TK [30]. Doustne podawanie itra-konazolu może uchronić przed reoperacją [31]. Jak wynika z powyższego uzupełnieniem lecze-nia operacyjnego w większości przypadków musi być farmakoterapia przeciwgrzybicza ogólna lub miejscowa.
Badania finansowane z działalności statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, nr projektu 503-1013-1 1. Lethbridge-Cejku MV, Vickerie J. Summary health statistics for US adults: National Health Interview Survey 2003. Vital Health Stat 2005; 10: 1-161. 2. Kurnatowski P. Udział grzybów w przewlekłym zapaleniu zatok. Otolaryngol Pol 1977; 31: 329–32.
3. Luong A, Marple B. The role of fungi in chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Clin N Am 2005; 38: 1203-13. 4. Meltzer EO, Hamilos DL, Hadley JA, Lanza DC, Marple BF, Nicklas RA i wsp. Rhinosinusitis: Establishing definitions for clinical research and patient care. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 131(6) supl. 1: 1-62. 5. Taylor MJ, Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, Gaffey TA, Kephart G i wsp. Detection of fungal organisms in eosinophilic mucin using a fluorescein-labeled chitin specific binding protein. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127: 377-83.
6. Braun H, Buzina W, Freudenschuss K, Beham A, Stammberger H. Eosinophylic fungal rhinosinusitis: a common disorder in Europe? Laryngoscope 2005; 113: 264-9. 7. Buzina W, Barun H, Freudenschuss K, Lackner A, Lackner A, Habermann W, Stammberger H. Fungal biodiversity – as found in nasal mucus. Med Mycol 2003; 41: 149-61. 8. Ebbens FA, Georgalas C, Rinia AB, van Drunen CM, Lund VJ, Fokkens WJ. Debata na temat grzybów: jaki jest nasz aktualny stan wiedzy? Otolaryngol 2008; 7: 51-66. 9. Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, Homburger HA, Frigas E, Gaffey TA i wsp. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999; 74: 877-84. Piśmiennictwo 10. Kurnatowska A, Kurnatowski P (red). Mikologia Medyczna. PROMEDI, Łódź, 2006. 11. Becker W, Naumann HH, Pfaltz CR. Choroby uszu, nosa i gardła. Bel Corp, Warszawa, 1999. 12. Schubert MS. Allergic fungal sinusitis. Clin Rev Allergy and Immunology 2006; 30: 205-15.
13. Singh N, Bhalodiya NH. Allergic fungal sinusitis (AFS) – earlier diagnosis and management. J Laryngol Otol 2005; 119: 875-81.
14. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, Morrison VA, Dummer S, Denning DW i wsp. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30: 696-709. 15. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R,
Kontoyiannis DP, Marr KA i wsp. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60. 16. Chiller TM, Stevens A. Treatment strategies for Aspergillus infections. Drug Resistance Update 2000; 3: 89-97. 17. Kurnatowski P, Kurnatowski M. Amfoterycyny B – postać konwencjonalna i pochodne lipidowe. Zakażenia 2005; 5: 58-60.
18. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empirical antifungal therapy in neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000; 108: 282-9.
19. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, Uzun O, Mera J, Gentry LO i wsp. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23: 964-72.
20. Ashley ESD, Lewis R, Lewis JS, Martin C, Andes D. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis 2006; 43: 28-39.
21. Kauffman C. Clinical efficacy of new antifungal agents. Curr Opin Microb 2006; 9: 483-8.
22. Herbrecht R, Nivoix Y, Fohrer C, Natarajan-Ame S, Letscher-Bru V. Management of systemic fungal infections: altenatives to itarconazole. J Antimicrobial Chemother 2005; 56: i39-i48.
23. Patterson T. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet 2005; 366: 1013-24.
24. Spanakis EK, Aperis G, Mylonakis E. New agents for treatment of fungal infections: clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect Dis 2006; 43: 1060-8.
25. Lewis RE, Kontoyiannis DP. Combination chemotherapy for invasive fungal infections: what laboratory and clinical studies tell us so far. Drug Resist Update 2003; 6: 257-69.
26. Mukherjee PK, Sheehan DJ, Hitchcock CA, Ghannoum MA. Combination treatment of invasive fungal infections. Clin Microb Rev 2005; 191: 1350-60.
27. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39: 797-802.
28. Ricchetti A, Landis BN, Maffioli A, Giger R, Zeng C, Lacrois JS. Effect of antifungal nasal lavage with amphotericin B on nasal polyposis. J Laryngol Otol 2002; 116: 261-3.
29. Lanza DC, Dhong HJ, Tantilipikorn P, Tanabodee J, Nadel DM, Kennedy DW. Fungus and chronic rhinosinusitis: from bench to clinical understanding. Ann Otol Rhinol Laryngol 2006; 115(supl.): 196: 27-34.
30. Ponikau JU, Sherris DA, Weaver A, Kita H. Treatment of chronic rhinosinusitis with intranasal amphotericin B: a randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 125-31.
31. Rains BM, Mineck CW. Treatment of allergic fungal sinusitis with high-dose itraconazole. Am J Rhinol 2003; 17: 1-8.
