TERAPIA INWAZYJNYCH GRZYBIC UKŁADOWYCH W ŚWIETLE
MIĘDZYNARODOWYCH REKOMENDACJI
THE THERAPY OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS – THE OVERVIEW OF THE INTERNATIONAL
RECOMMENDATIONS
STRESZCZENIE: Inwazyjne zakażenia grzybicze (ang. invasive fungal infections – IFIs) są istot-nym czynnikiem wpływającym na śmiertelność pacjentów onkologicznych i chorych podda-nych przeszczepowi hematopoetyczpodda-nych komórek macierzystych. W niniejszej pracy dokona-no przeglądu aktualnych rekomendacji w celu lepszego zrozumienia występowania IFI u pa-cjentów onkologicznych i chorych po przeszczepie oraz poprawy ich leczenia.
SŁOWA KLUCZOWE: białaczka, inwazyjna aspergiloza, inwazyjna choroba grzybicza, prze-szczepianie komórek krwiotwórczych
ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFIs) are important causes of mortality in patients with cancer and those who had an allogenic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT). To better define the state of knowledge on IFIs in patients with cancer and allogenic HSCT and to improve the IFIs management the different recommendations were reviewed and summa-rised in this manuscript.
KEY WORDS: hematopoietic stem cell transplantation, invasive aspergillosis, invasive fungal disease, leukemia
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego,
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, Tel.: (22) 522 74 37, e-mail: mmatysiak@litewska.edu.pl Wpłynęło: 31.07.2015 Zaakceptowano: 20.09.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015043
WSTĘP
Inwazyjne zakażenia grzybicze (ang. invasive fungal in-fections – IFIs) są coraz większym problemem w terapii pa-cjentów onkologicznych – zarówno z uwagi na częstość wy-stępowania, jak i ich wpływ na rokowanie chorych. Sprzy-ja im charakter choroby podstawowej i leczenia celowanego, a także związane z terapią szerokie stosowanie antybiotyko-terapii i inwazyjnych metod terapeutycznych, które z jednej strony przyczyniają się znacząco do wydłużenia czasu prze-życia pacjentów, ale z drugiej doprowadziły do wzrostu licz-by zakażeń grzybiczych i niestety także do wzrostu śmier-telności z powodu grzybic. Dodatkowo wciąż jeszcze prze-szkodą są duże trudności diagnostyczne w tej grupie zaka-żeń, co pogłębia tylko problem IFI [1–4] Oporność grzy-bów, ich różne rozmieszczenie w poszczególnych częściach
świata (a także w poszczególnych szpitalach w kraju), mała dostępność dokładnych i szybkich metod diagnostycz-nych, a także ograniczone spektrum leków przeciwgrzybi-czych przyczyniają się do tego, iż na całym świecie próbuje się opracować idealne programy terapii, tworząc okresowo międzynarodowe rekomendacje, np.: IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America), ECIL (ang. European Confe-rence on Infections in Leukemia), ATS (ang. American Tho-racic Society) oraz ESCMID (ang. European Society of Cli-nical Microbiology and Infectious Diseases) [5–11]. Aby re-komendacje miały jak największą wartość, przyjęto dla nich wszystkich jednolite kryteria oceny dotyczące zarówno siły, jak i jakości dowodów. Takie stanowisko pozwala na maksy-malne zobiektywizowanie wskazań dla poszczególnych le-ków [8, 9].
ZASADY TWORZENIA REKOMENDACJI
Obecnie ocenę siły dowodów stanowiących podstawę re-komendacji opiera się na trzech kategoriach:
t kategoria A – poparta mocnymi dowodami; t kategoria B – poparta dowodami umiarkowanym; t kategoria C – poparta słabymi dowodami [5]. Jakość dowodów jest oceniana następująco:
t I – co najmniej jedno kontrolowane badanie rando-mizowane;
t II – co najmniej jedno dobre badanie wieloośrod-kowe bez randomizacji, duża liczebność lub bardzo znamienne wyniki w badaniach niekontrolowanych; t III – badania opisowe, raporty zespołów ekspertów. Większość omawianych w tej pracy rekomendacji zo-stała opublikowana przed kilkoma laty, kiedy to stosowano pięciostopniowy podział określający siłę i jakość dowodów. Dlatego też takie kryteria zostały także przedstawione w ni-niejszym opracowaniu. Pięciostopniowa klasyfikacja przed-stawia się następująco:
t kategoria A – mocne dowody na poparcie rekomen-dacji zastosowania leku;
t kategoria B – umiarkowanie wiarygodne dowody; t kategoria C – słabe dowody na poparcie
rekomen-dacji;
t kategoria D – umiarkowane dowody do zaleceń przeciwko zastosowaniu leku;
t kategoria E – znaczące dowody przeciwko zastoso-waniu leku.
Kategoriom określającym jakość dowodów nadawano stopnie:
t I – co najmniej jedno kontrolowane badanie rando-mizowane;
t II – co najmniej jedno dobre badanie wieloośrod-kowe bez randomizacji; duża liczebność lub bardzo znamienne wyniki w badaniach niekontrolowanych; t III – badania opisowe, raporty zespołów ekspertów.
JAKIMI PREPARATAMI LEKARZE DYSPONUJĄ
W TERAPII INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH?
W terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych dostępne są polieny z różnymi postaciami amfoterycyny B (forma li-posomalna, lipidowa), a także: azole (flukonazol, pozako-nazol, worykonazol), echinokandyny (kaspofungina, my-kafungina, anidulafungina) i analogi nukleozydowe (5-flu-cytozyna). Preparaty te mają opanować zakażenia spowo-dowane przede wszystkim przez grzyby drożdżowe
(Can-dida sp., Cryptococcus sp., Malassezia sp., Rhodotorula sp.)
oraz grzyby pleśniowe (Aspergillus sp., Fusarium sp. czy
Mu-cor sp.) [12, 13].
POLIENY
Amfoterycyna B jest podstawowym lekiem przeciwgrzy-biczym z grupy polienów. Jej mechanizm działania polega na wiązaniu leku z ergosterolem błony komórkowej grzyba, co powoduje jej uszkodzenie, ucieczkę wewnątrzkomórko-wego potasu i magnezu, a jednocześnie zaburzenia metabo-lizmu prowadzące do śmierci komórki grzyba. Amfoterycy-na B ma szerokie spektrum przeciwgrzybicze, obejmujące:
Candida, Aspergillus, Mucor, Cryptococcus neoformans, Fu-sarium, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Bla-stomyces dermatidis, Sporothrix; przy czym wśród
drożdża-ków z rodzaju Candida można spotkać się ze zróżnicowaną odpowiedzią na ten lek (Candida parapsilosis, Candida
gla-brata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida guillier-mondii, Candida lusitaniae) [12, 13].
Amfoterycyna B źle penetruje do płynu mózgowo- -rdzeniowego oraz charakteryzuje się licznymi działania-mi niepożądanydziałania-mi, takidziałania-mi jak: nefrotoksyczność, hipokalie-mia, hipomagnezehipokalie-mia, gorączka, ból głowy, dreszcze, wy-mioty, thrombophlebitis, uszkodzenie szpiku (leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość), a także uszkodzenie wą-troby. Objawy te można w bardzo znaczący sposób zreduko-wać, stosując formę liposomalną (AmBisome®) lub lipidową (Abelcet®) amfoterycyny B [14–17].
AZOLE
Drugą po polienach grupą leków przeciwgrzybiczych o dużym znaczeniu klinicznym są azole (flukonazol, keto-konazol, itraketo-konazol, woryketo-konazol, pozakonazol). Mecha-nizm ich działania polega na hamowaniu syntezy ergostero-lu w ścianie komórkowej grzyba, co prowadzi do zaburzenia funkcji komórki. Leki te są aktywne wobec: Candida (z wy-jątkiem Candida krusei), Cryptococcus, Coccidioides,
Bla-stomyces, Histoplasma. Nie wykazują natomiast
aktywno-ści wobec: Aspergillus, Mucor, Torulopsis glabrata,
Sporoth-rix i wspomnianego C. krusei [12, 13,16, 17].
KANDYNY
Kolejną grupą leków przeciwgrzybiczych są kandy-ny (kaspofungina i mykafungina). Mykafungina jest zare-jestrowana w Polsce do stosowania od okresu noworod-kowego. Echinokandyny powodują zahamowanie syn-tezy beta(1,3)- D-glukanu, będącego integralnym skład-nikiem ściany komórkowej wielu patogennych grzybów. Uszkodzenie ściany komórkowej grzyba prowadzi do za-burzeń osmotycznych i w konsekwencji do lizy komór-ki grzyba. Odmienny od azoli i polienów punkt uchwy-tu echinokandyn sprawia, iż preparat ten działa synergi-stycznie w połączeniu z obydwiema wymienionymi grupa-mi. Dzięki uszkodzeniu ściany komórkowej grzyba przez
echinokandyny możliwe jest szybsze dotarcie azoli i polie-nów do błony komórkowej grzyba, co zwiększa skutecz-ność terapii [13, 16–20].
POSTACIE ZAKAŻENIA GRZYBICZEGO
Mówiąc o inwazyjnym zakażeniu grzybiczym, trzeba wziąć pod uwagę kilka jego postaci. Zakażenie udowodnio-ne rozpoznaje się w oparciu o wykazanie obecności frag-mentów grzybów lub – jak w przypadku zakażenia
Cryp-tococcus w ośrodkowym układzie nerwowym – na
pod-stawie wykrycia antygenu otoczkowego w płynie mózgo-wo-rdzeniowym. Znacznie częściej mówi się o prawdopo-dobnym zakażeniu grzybiczym, o którym mogą świadczyć: obecność czynników ryzyka, obraz kliniczny infekcji oraz wyniki badań mikrobiologicznych. Poza wymienionymi po-staciami, możliwe zakażenie grzybicze rozpoznaje się, gdy u chorego z grupy ryzyka, prezentującego objawy kliniczne infekcji, nie można poprzeć rozpoznania wynikami badań mikrobiologicznych.
STRATEGIA LECZENIA INWAZYJNEGO
ZAKAŻENIA GRZYBICZEGO W ŚWIETLE
AKTUALNYCH REKOMENDACJI
W terapii zakażeń grzybiczych stosuje się:
t leczenie empiryczne – u chorych w neutropenii z go-rączką niereagującą na 96-godzinne leczenie anty-biotykami;
t leczenie wyprzedzające – w przypadku obecności markerów zakażenia i/lub objawów klinicznych za-każenia grzybiczego;
t leczenie celowane – gdy znany jest czynnik wywołu-jący infekcję.
Bardzo ważnym elementem terapii jest także profilaktyka – zarówno pierwotna, jak i wtórna [12, 13, 21–24].
Pierwotna profilaktyka przeciwgrzybicza sprowadza się do podawania pacjentom leków przeciwgrzybiczych z po-wodu zaliczenia ich do grupy ryzyka wystąpienia IFI, przy jednoczesnym braku klinicznych cech tego rodzaju infekcji. Najczęściej stosuje się w niej flukonazol, choć nie zapobiega on zakażeniom o etiologii C. glabrata i C. krusei. Poza tym w profilaktyce zastosowanie mają: itrakonazol, mykafungi-na, a także worykonazol i pozakonazol, szczególnie gdy chce się zabezpieczyć chorego przed grzybami pleśniowymi.
Wtórna profilaktyka przeciwgrzybicza obejmuje pacjen-tów z wcześniejszym zakażeniem grzybiczym i jest ukie-runkowana na występujący uprzednio czynnik etiologiczny (AI), a czas jej prowadzenia zależy od utrzymywania się fazy neutropenicznej lub stosowanej immunosupresji (AII) [12, 13, 21–24].
Terapię empiryczną u gorączkujących pacjentów w neu-tropenii należy rozpocząć po 96 godzinach gorączki, nie-ustępującej pomimo leczenia antybiotykami o szerokim spektrum.
KRYTERIA WYBORU LEKÓW W TERAPII
INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
Wybór leku do terapii empirycznej jest uzależniony od wcześniejszego leczenia profilaktycznego lub jego bra-ku. U chorych nieotrzymujących wcześniejszej profilaktyki, u których istnieje większe ryzyko zakażenia Candida, moż-na zastosować flukomoż-nazol lub kaspofunginę.
Jeżeli pacjent otrzymywał flukonazol, należy liczyć się z większym ryzykiem zakażenia grzybami pleśniowymi lub drożdżakami opornymi na azole, a tym samym lekami z wy-boru stają się kaspofungina i liposomalna postać amfotery-cyny B lub worykonazol. Jeżeli profilaktyka IFI była prowa-dzona za pomocą worykonazolu lub pozakonazolu, prepa-ratem z wyboru w terapii empirycznej pozostaje liposomal-na amfoterycyliposomal-na B [12, 13, 21–29]. Takie stanowisko zliposomal-naj- znaj-duje się w wielu aktualnych rekomendacjach.
Według ECIL-4 (ang. Fourth European Conference on Infection in Leukemia) w przypadku zakażeń grzybiczych występujących u dzieci, terapię empiryczną prowadzi się za pomocą kaspofunginy lub liposomalnej postaci amfote-rycyny B (AmBisome®). Obydwa te leki uzyskały rekomen-dację AI. Leczenie powinno być kontynuowane do czasu ustąpienia neutropenii [9]. Worykonazol oraz lipidowa po-stać amfoterycyny B (Abelcet®) posiadają rekomendację BI, zaś mykafungina – BII [9].
Rekomendacje ESCMID dotyczące terapii dla pacjentów dorosłych są w tym zakresie zgodne. Według wytycznych kaspofungina i liposomalna postać amfoterycyny B są uwa-żane za najlepszy wybór w terapii empirycznej (AI) [11].
LECZENIE ZAKAŻEŃ SPOWODOWANYCH PRZEZ
DROŻDŻAKI Z RODZAJU CANDIDA
IFI spowodowane są najczęściej przez drożdżaki z rodju Candida. Przez lata dominującą pozycję wśród nich za-chowywało Candida albicans, ale w ostatnim okresie obser-wuje się wzrost częstości występowania infekcji spowodo-wanych przez: C. parapsilosis, C. tropicalis oraz C. glabrata. Uważa się, że ma to związek z szerokim stosowaniem profi-laktyki z wykorzystaniem azoli oraz wyborem leczenia em-pirycznego [12, 13].
Jak zatem w świetle aktualnych rekomendacji przedsta-wia się leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych wywoła-nych przez drożdżaki z rodziny Candida?
W wytycznych dla pacjentów pediatrycznych (ECIL-4) proponuje się terapię inwazyjnej kandydozy z zastosowaniem
kaspofunginy i liposomalnej postaci amfoterycyny B. Oby-dwa leki uzyskały rekomendację BII. Lipidowa postać amfo-terycyny B posiada natomiast kategorię BIII [8, 9, 12].
W rekomendacjach dla pacjentów dorosłych – według stanowiska Infectious Diseases Working Party (niem. Arbe-itsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie Und Onko-logie – AGIHO) Niemieckiego Towarzystwa Hematologów i Onkologów (niem. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie – DGHO), przedstawionego przez Mousse-ta i wsp. w 2014 roku – lekami z wyboru w inwazyjnej kan-dydozie są także echinokandyny i liposomalna postać amfo-terycyny B. W odniesieniu do chorych w neutropenii uzy-skały one rekomendację AII, zaś odnośnie osób bez neutro-penii, wspólnie z worykonazolem, rekomendację AI [7,12].
W przypadku kandydozy wątroby i śledziony DGHO ustaliła dla echinokandyny i liposomalnej postaci amfotery-cyny B rekomendację na poziomie BIII, zaś dla worykona-zolu – CIII [7, 12].
Rekomendacje Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA), przedstawione w pracy Papasa i wsp., rozgraniczają wskazania do leczenia Candida sp. przed jego pełną identyfikacją i po niej oraz uwzględniają pacjentów z populacji ogólnej oraz chorych hematologicznych [5,12]. W przypadku zakażeń Candida sp. przed identyfikacją auto-rzy ci proponują dla osób z populacji ogólnej terapię echino-kandynami i liposomalną postacią amfoterycyny B oraz flu-konazolem jako zalecenie o sile AI, a lipidową postacią am-foterycyny B – z siłą rekomendacji AII. Dla pacjentów he-matologicznych echinokandyny i lizosomalna postać amfo-terycyny B posiadają rekomendację AII. Flukonazol u cho-rych w ciężkim stanie lub nieleczonych uprzednio tym pre-paratem otrzymał kategorię BIII. W przypadku zakażenia spowodowanego przez C. glabrata zaleca się echinokandy-ny (BIII) oraz liposomalną amfoterycynę B (BIII). Infekcje wywołane przez C. parapsilosis leczy się flukonazolem (BIII) lub liposomalną amfoterycyną B (BIII). W przypadku IFI o etiologii C. krusei stosuje się: echinokandyny, liposomalną amfoterycynę B lub worykonazol (BIII) [5, 12].
W zaleceniach ESCMID w przypadku IFI spowodowanej zakażeniem Candida rekomenduje się zastosowanie u dzieci jako leku pierwszego rzutu echinokandyn oraz liposomalnej amfoterycyny B (AI), a w następnej kolejności lipidowej am-foterycyny B (BII). U chorych dorosłych te same preparaty otrzymały następujące rekomendacje: echinokandyny – AI, liposomalna postać amfoterycyny B – BI, zaś lipidowa po-stać amfoterycyny B – CII [10, 11].
LECZENIE ZAKAŻEŃ SPOWODOWANYCH PRZEZ
GRZYBY Z RODZAJU CRYPTOCOCCUS SP.
Rzadszym, choć wcale nie mniej ważnym, czynnikiem etiologicznym zakażeń drożdżakami jest Cryptococcus sp., a głównie Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii.
Klinicznie zakażenie tymi drożdżakami przejawia się zmia-nami w płucach, a także – w wyniku rozsiewu – zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub naciekami we-wnątrz narządów [12].
W rekomendacjach DGHO przewiduje się w tych przy-padkach terapię z zastosowaniem liposomalnej amfoterycy-ny B w połączeniu z flucytozyną (AIII) oraz flukonazol jako leczenie podtrzymujące [6, 7, 12].
Przy zmianach w OUN zalecana jest przede wszystkim monoterapia za pomocą liposomalnej amfoterycyny B (BI), ewentualnie leczenie worykonazolem (BIII) lub pozakona-zolem (CIII). Jako wskazanie o sile BII określa się także po-łączenie D-amfoterycyny B z worykonazolem lub 5-fluoro-uracylem. Ponadto dopuszcza się zastosowanie tego sche-matu leczenia u pacjentów z ciężką postacią zakażenia płuc lub postacią narządową.
LECZENIE ZAKAŻEŃ SPOWODOWANYCH PRZEZ
GRZYBY PLEŚNIOWE Z RODZAJU ASPERGILLUS SP.
Spośród grzybów pleśniowych, IFIs najczęściej są wywo-ływane przez rodzaj Aspergillus sp., a wśród nich
Aspergil-lus fumigatus, który – według ostatnich doniesień – coraz
częściej jest oporny na azole [12, 30, 31]. Poza Aspergillus sp., ciężkie inwazyjne zakażenia grzybicze mogą powodo-wać także inne grzyby pleśniowe, jak np.: Mucor sp.,
Fusa-rium, Scedossporium sp., Rhizopus microsporus lub arrhizus
czy Lichtheimia corymbifera (dawniej Absidia) [12, 30, 32]. W świetle obecnych zaleceń leczenie aspergilozy przed-stawia się następująco: według rekomendacji dla dzieci ECIL-4 i dorosłych ECIL-5 lekiem podstawowym w tych zakażeniach jest worykonazol (AI), zaś alternatywnym – li-posomalna amfoterycyna B (BI). Postać lipidowa amfotery-cyny B uzyskała rekomendację BII [8, 9, 33]. Kaspofungina w tym wskazaniu posiada rekomendację CII, tak jak i tera-pia skojarzona.
Takie same wskazania dla poszczególnych leków prze-ciwgrzybiczych w odniesieniu do terapii aspergilozy znaj-dują się w rekomendacjach ATS, IDSA i DGHO. Zalecenia te różnią się jedynie pozycjonowaniem liposomalnej am-foterycyny B, która w tych wytycznych uzyskała kategorię AII [12]. Rekomendacje IDSA oraz ATS podnoszą też zale-cenia dla echinokandyn, podawanych przy braku efektu te-rapii pierwszej linii, z kategorii CII do BII [5, 12].
LECZENIE ZAKAŻEŃ SPOWODOWANYCH
PRZEZ GRZYBY PLEŚNIOWE INNE NIŻ
Z RODZAJU ASPERGILLUS SP.
Leczenie innych inwazyjnych zakażeń spowodowanych przez grzyby pleśniowe sprowadza się do stosowania liposo-malnej amfoterycyny B i worykonazolu.
W przypadku infekcji wywoływanych przez Fusarium sp. zarówno liposomalna amfoterycyna B, jak i worykonazol są uznane za podstawowe leki z rekomendacją BII, zaś po-zakonazol i lipidowa postać amfoterycyny B uzyskały kate-gorię BIII [5, 12].
Zakażenie Mucor sp. według zaleceń ECIL-4 i DGHO po-winno być leczone przede wszystkim liposomalną amfote-rycyną B (AII) bądź lipidową amfoteamfote-rycyną B (BII) oraz po-zakonazolem, z tym że według rekomendacji ECIL-4 ma on kategorię CIII, a według DGHO – B II [6–9, 12, 31, 33]. Te-rapia drugiego rzutu mukormykozy sprowadza się do poda-nia pozakonazolu (AII), liposomalnej bądź lipidowej postaci amfoterycyny B (BII). Dopuszcza się także zastosowanie le-czenia skojarzonego: amfoterycyny B i pozakonazolu, a tak-że liposomalnej amfoterycyny B i kaspofunginy (CII) [8, 9, 12, 33]. Te same leki – liposomalna amfoterycyna B, wory-konazol i pozawory-konazol – z siłą rekomendacji BIII są stoso-wane w scedosporiozach [12, 31].
PODSUMOWANIE
Analizując przedstawiony powyżej przegląd aktual-nych rekomendacji leczenia inwazyjaktual-nych zakażeń grzybi-czych, nasuwają się przede wszystkim dwa spostrzeżenia. Po pierwsze paleta leków wciąż jest bardzo wąska, a zatem możliwości terapeutyczne są też do pewnego stopnia zawę-żone, co przy dodatkowo bardzo ograniczonych metodach diagnostycznych przyczynia się do tego, że IFI są wciąż bar-dzo groźnym, zagrażającym życiu powikłaniem. Po drugie przegląd międzynarodowych zaleceń nie wykazał istotnych różnic w zakresie zaleceń w konkretnych sytuacjach klinicz-nych, co sprawia, iż ich obecne stosowanie daje pacjentom największe szanse na pełne wyleczenie.
KONFLIKT INTERESÓW: Autor był wykładowcą lub uczestnikiem zebrań nauko-wych organizowanych przez następujące firmy farmaceutyczne: Cephalon, MSD, Medagro, Torrex-Chiesi, Astellas, Pfizer, Gilead.
PIŚMIENNICTWO
1. Kontoyiannis DP. Invasive mycoses: strategies for effective management. Am
J Med 2012;125(Suppl. 1):S25– S38.
2. Groll AH, Tragiannidis A. Recent advances in antifungal prevention and
treat-ment. Semin Hematol 2009;46(3):212– 229.
3. Bow EJ. Neutropenic fever syndromes in patients undergoing cytotoxic
the-rapy for acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 2009;46(3):259– 268.
4. Bailey LC, Reilly AF, Rheingold SR. Infections in paediatric patients with
he-matologic malignancies. Semin Haematol 2009;46(3):313– 324.
5. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the
management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.
6. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M et al. Primary prophylaxis of invasive fungal
infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the re-commendations of the Infectious Diseases Working Party of the German So-ciety for Haematology and Oncology. Ann Hematol 2014;93(3):1449– 1456.
tions in cancer patients – updated recommendations of the Infectious Dise-ases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and On-cology (DGHO). Ann Hematol 2014;93(1):13– 32.
8. Styczyński J. Diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych
u dzie-ci: rekomendacje pediatrycznej grupy ECIL-4. Zakażenia 2012;2:73– 82.
9. Groll AH, Castagnola E, Cesaro S et al. Fourth European Conference on
Infec-tions in Leukaemia (ECIL-4); guidelines for diagnosis, prevention, and treat-ment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogenic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327– e340.
10. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID guideline for the diagnosis
and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
11. Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R et al. ESCMID guideline for the diagnosis
and management of Candida diseases 2012: adults with haematological ma-lignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Mi-crobiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S53– S67.
12. Dzierżanowska D, Romanowska E, Dzierżanowska-Fangrat K. Inwazyjne Zakażenia Grzybicze w Pytaniach i Odpowiedziach. α-medica press, Biel-sko- Biała, 2014.
13. Dzierżanowska D. Zakażenia Szpitalne. α-medica press, Bielsko-Biała, 2008.
14. Dupont B. Overview of the lipid formulations of amphotericin B. J Antimicrob
Chemother 2002;49(Suppl. 1):S31– S36.
15. Ellis D. Amphotericin B: spectrum and resistance. J Antimicrob Chemother 2002;49(Suppl. 1):S7– S10.
16. Dzierżanowska D. Etiologia, patogeneza i epidemiologia inwazyjnych grzy-bic układowych. Pol Arch Med Wewn 2009;119(Suppl.):S28– S33.
17. Dzierżanowska D. Diagnostyka mikrobiologiczna zakażeń grzybiczych. Pol Arch Med Wewn 2009;119(Suppl.):S35– S39.
18. Nawrot U. Mikafungina – aktywność przeciwgrzybicza, zastosowanie w le-czeniu i profilaktyce inwazyjnej kandydozy. Mikol Lek 2010;17(1):41– 44. 19. Migdał M, Romanowska E, Garczewska B, Dzierżanowska D,
Świetliń-ski J. Diagnostyka i strategia wyboru postępowania leczniczego inwazyj-nych zakażeń grzybiczych w intensywnej terapii dzieci. Med Wieku Rozw 2008;12(4):891– 894.
20. Kałwak K. Zastosowanie echinokandyn w onkohematologii dziecięcej w świetle rekomendacji IDSA. Mikol Lek 2009;16(2):77– 82.
21. Matysiak M. Profilaktyka zakażeń występujących u dzieci z chorobą nowo-tworową. Med Science Monitor 1998;1:3– 8.
22. Matysiak M. Zasady diagnostyki i leczenia zakażeń bakteryjnych i gorączki
nie-wiadomego pochodzenia (FUO) u pacjentów w okresie neutropenii podczas leczenia choroby nowotworowej. In: Kowalczyk JR. Onkohematologia Dziecię-ca – Co Nowego. Wydawnictwo Medyczne Cornetis, Wrocław, 2009, pp. 67– 84.
23. Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Therapeutic strategies for invasive fungal
infec-tions in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmaco-ther 2015;16(5):693– 710.
24. Lehrnbecher T, Philips R, Alexander S et al. Guideline for management of
fe-ver and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hemopoie-tic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2012;30(35):4427– 4438.
25. Deshpande A, Gaur S, Bal AM. Candidaemia in the non-neutropenic patient:
a critique of the guidelines. Int J Antimicrob Agents 2013;42(4):294– 300.
26. Derwich K, Helwich E, Lauterbach R, Wójkowska-Mach J, Wysocki J, Szczapa
J. Stanowisko grupy ekspertów w sprawie zakażeń grzybiczych u noworod-ków i niemowląt. Post Neonatol 2013;19(1):17– 20.
27. Moen MD, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Liposomal amphotericin B: re-view of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treat-ment of invasive fungal infections. Drugs 2009;69(3):361– 392.
28. Wiederhold NP, Herrera LA. Caspofungin for the treatment of
immunocom-promised and severely ill children and neonates with invasive fungal infec-tions. Clin Medicine Insights Pediatrics 2012;6:19– 31.
29. Kubiak DW, Bryar JM, McDonnell AM et al. Evaluation of caspofungin or
mi-cafungin as empiric antifungal therapy in adult patients with persistent fe-brile neutropenia: a retrospective, observational, sequential cohort analysis. Clin Ther 2010;32(4):637– 648.
30. Fuhren J, Voskuil WS, Boel CHE et al. High prevalence of azole resistance in
Aspergillus fumigatus isolates from high-risk patients. J Antimicrob
Chemo-ther 2015;70(10):2894– 2898.
31. Robin C, Alanio A, Cordonnier C. Mucormycosis: a new concern in the
trans-plant ward? Curr Opin Hematol 2014;21(6):482– 490.
32. Al-Abdely HM, Alothman AF, Salman JA et al. Clinical practice guidelines for
the treatment of invasive Aspergillus infections in adults in the Middle East re-gion: expert panel recommendations. J Infect Public Health 2014;7(1):20– 31. 33. Pagano L, Lyon S. Celebrating 40 years of progress in bone marrow
