DAMIAN PIOTROWSKI | BARBARA SOBALA-SZCZYGIEŁ | LUCJAN KĘPA | BARBARA OCZKO-GRZESIK | WOJCIECH STOLARZ | ANNA BOROŃ-KACZMARSKA
ZAKAŻENIA CYTOMEGALOWIRUSOWE
CYTOMEGALOVIRUS INFECTIONS
STRESZCZENIE: Zakażenie cytomegalowirusem (CMV) może być związane z objawową cho-robą, jednak nie należy zapominać, że CMV – podobnie jak pozostałe herpeswirusy – pozostaje dożywotnio w komórkach żywiciela. W przypadku zachowanej prawidłowej odporności zaka-żenie jest bezobjawowe, jednak w sytuacji jej obniżenia może dojść do reaktywacji. W związku z tym problem stanowią między innymi biorcy przeszczepów, u których leczenie immunosu-presyjne odgrywa kluczową rolę jako metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego na-rządu. W prezentowanym artykule poruszono problematykę diagnostyki, leczenia i profilaktyki zakażenia oraz reaktywacji infekcji cytomegalowirusowej.
SŁOWA KLUCZOWE: cytomegalowirus, leczenie, profilaktyka
ABSTRACT: Cytomegalovirus (CMV) infection may be associated with symptomatic disease, but it must be noticed that CMV – similarly like other herpesviruses – remains in the host’s cells lifelong. While person is immunocompetent, this latent infection remain asymptomatic, but in case of immunodeficiency it may lead to reactivation of infection. The problem arises among others in transplant recipients in whom immunosuppressive treatment plays pivotal role as a method to prevent organ rejection. This article raises issues of diagnostic, treatment and pro-phylaxis of CMV infection and its reactivation.
KEY WORDS: cytomegalovirus, prophylaxis, treatment
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych w Bytomiu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
} DAMIAN PIOTROWSKI
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych w Bytomiu,
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach,
al. Legionów 49, 41-902 Bytom, Tel.: (32) 281 92 41, Fax: (32) 291 92 45, e-mail: damian.p@1gb.pl Wpłynęło: 08.08.2016 Zaakceptowano: 25.08.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016045
WSTĘP
Cytomegalowirus (CMV) należy do herpeswirusów i – podobnie jak pozostałe wirusy z tej rodziny – po zakaże-niu pozostaje dożywotnio w komórkach gospodarza. CMV jest wirusem o wysokim odsetku występowania. Zakażenie wrodzone występuje u 0,7% noworodków, natomiast w ana-lizowanych badaniach obserwowano seropozytywność już u 66,5% dzieci między 2. a 4. rokiem życia [1, 2]. Odse-tek osób zakażonych rośnie z wiekiem, przekraczając 95% u osób po 65. roku życia [2–4]. Znanymi drogami zakaże-nia, które odpowiadają za zainfekowanie jeszcze w pierw-szych latach życia, są karmienie piersią oraz transmisja od innych dzieci lub dorosłych w przypadku bliskiego kon-taktu drogą enteralną (tzw. choroba pocałunków). U osób
dorosłych możliwe jest zakażenie także drogą pozaenteralną (kontaktów seksualnych).
Po wniknięciu do organizmu wirus rozprzestrzenia się drogą krwiopochodną do: nerek, śledziony, wątroby, ser-ca, mózgu, siatkówki, okrężnicy, ucha wewnętrznego, płuc i ślinianek. W fazie wiremii DNA wirusa można stwierdzić w monocytach, limfocytach i neutrofilach. Tą drogą możli-wa jest wędrówka wirusa po całym organizmie i zakażanie komórek śródbłonka oraz fibroblastów [5].
Po przyłączeniu do komórki i fuzji, materiał genetyczny wirusa jest transportowany do jądra komórkowego, gdzie powstają kaskadowo trzy rodzaje mRNA: bezpośrednio--wczesne (ang. immediate-early – IE), wczesne (ang. early – E) i późne (ang. late – L). Wirusowe mRNA przy wykorzy-staniu aparatu komórkowego gospodarza ulega translacji,
powstałe białka zostają poddane przemianom posttransla-cyjnym (fosforylacja, glikozylacja, podziały proteolityczne), tworząc białka wirusowe [6].
Istotnym aspektem zakażenia CMV jest zdolność wirusa do unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza po-przez: blokowanie powierzchniowej ekspresji HLA I i II, ha-mowanie apoptozy oraz blokowanie lizy przez komórki NK (ang. natural killer) w wyniku prezentacji glikoproteiny wi-rusowej będącej homologiem cząsteczki MHC I [6, 7]. Po-wyższe mechanizmy sprzyjają rozwojowi zakażenia prze-wlekłego z okresowymi epizodami aktywnej replikacji i krą-żenia w płynach ustrojowych zakaźnych cząstek CMV. Or-ganizm gospodarza rozwija jednak odpowiedź humoralną i komórkową w celu kontrolowania replikacji wirusa [8].
Komórkami, w których stwierdza się występowanie wi-rusa, są komórki macierzyste dla hematopoezy (około 0,01– 0,001% tych komórek zawiera materiał genetyczny wirusa), monocyty, makrofagi oraz komórki nabłonkowe. Replikacja wirusa w fazie latentnej jest minimalna, w przeszłości bada-nia molekularne nie wykazywały na tym etapie obecności DNA wirusa [9, 10]. W chwili obecnej – bazując na ilościo-wych badaniach rt-PCR (ang. real-time polymerase chain reaction), które w większości wyparły konwencjonalne ba-dania PCR – możliwe jest określenie wiremii także w tej fazie [11].
Obecność większej ilości CMV-DNA można stwierdzić natomiast w trakcie reaktywacji, co wynika z faktu wzmo-żonej replikacji wirusa w tej fazie. Aktywna replikacja wi-rusa może odbywać się w wielu komórkach: neutrofilach, fi-broblastach, miofifi-broblastach, hepatocytach, trofoblastach, komórkach epitelialnych, endotelialnych, nerwowych, den-drytycznych oraz mięśni gładkich [12–15].
OBJAWY KLINICZNE
W zależności od momentu, w którym dochodzi do za-każenia, przebieg choroby jest inny. Najcięższą postacią jest zakażenie wrodzone. Ryzyko wertykalnego zainfekowania wynosi około 30–40%, a u około 10% zakażonych płodów rozwija się objawowa choroba cytomegalowirusowa [1]. Najczęstsze symptomy w przypadku zakażenia wrodzone-go obejmują: wysypkę wybroczynową, hepatosplenomega-lię, żółtaczkę, możliwe jest także wystąpienie mikrocefa-lii ze zwapnieniami OUN (ośrodkowy układ nerwowy) lub bez. Rzadziej występują przepukliny pachwinowe, zapale-nie siatkówki i naczyniówki. Śmiertelność wynosi 20–30%, a u większości dzieci, które przeżyły to zakażenie, można się spodziewać upośledzenia intelektualnego lub uszkodzenia słuchu.
Zakażenie okołoporodowe (zainfekowany kanał rod-ny, kontakt z mlekiem lub innymi wydzielinami matki) przebiega łagodniej – większość dzieci nie ma objawów
chorobowych. Jednak w przypadku noworodków urodzo-nych z bardzo niską masą urodzeniową, infekcja CMV może prowadzić do śródmiąższowego zapalenia płuc [16]. Rzadko obserwuje się: mały przyrost masy ciała, wysypkę, zapalenie wątroby, niedokrwistość i nietypową limfocytozę.
Pierwotna infekcja cytomegalowirusowa u osób z prawi-dłową odpornością najczęściej przebiega bezobjawowo, rza-dziej może dawać objawy łagodnego zespołu mononukle-ozopodobnego [17]. Prowadzi to do fazy zakażenia utajo-nego i pozostania wirusa w komórkach gospodarza do koń-ca życia [17]. Zakażenie utajone może być reaktywowane przez immunosupresję, a także w trakcie współistniejącego w organizmie procesu zapalnego. Przykładowo, reaktywacja może nastąpić po wpływem TNF-α, który łączy się z recep-torem dla TNF-α zakażonej komórki. Po aktywacji recepto-ra uaktywniony zostaje czynnik NF-κΒ, który przemieszcza się do jądra komórkowego, łączy się z regionem CMV-DNA i inicjuje jego replikację [18].
U osób poddanych transplantacji wyróżnia się postać pierwotną i wtórną zakażenia. Postać pierwotna dotyczy za-każenia seronegatywnego biorcy szczepem CMV pochodzą-cym od dawcy. Postać wtórna to reaktywacja cytomegalo-wirusa u biorcy seropozytywnego lub nadkażenie szczepem pochodzącym od dawcy narządu przeszczepionego.
Ryzyko rozwoju choroby cytomegalowirusowej w prze-biegu pierwotnego zakażenia związanego z transplantacją jest zależne od rodzaju przeszczepianego narządu. W przy-padku przeszczepienia nerki opisuje się niskie ryzyko (8–32%), w przypadku wątroby (22–29%), serca (9–23%) i trzustki – ryzyko pośrednie, natomiast szczególnie wyso-kie ryzyko występuje przy przeszczepieniu płuca, jelita lub allogenicznej transplantacji krwiotwórczych komórek ma-cierzystych (ang. hepatopoietic stem cell transplantation – HSCT) – około 30% [19]. Ponadto obserwuje się większą wrażliwość na zakażenie CMV narządów przeszczepionych w porównaniu z narządami własnymi biorcy [20].
Klasyczna postać choroby cytomegalowirusowej u osób po przeszczepieniu wątroby objawia się: gorączką, supresją szpiku kostnego oraz złym samopoczuciem. Choroba rozpo-czyna się najczęściej pomiędzy 3. a 4. tygodniem, ze szczy-tem pomiędzy 6. a 16. tygodniem po przeszczepieniu.
Rzadziej infekcja cytomegalowirusowa objawia się za-paleniem tkanek, które może dotyczyć każdego narządu. Najczęstszą infekcją narządową jest zapalenie błony ślu-zowej przewodu pokarmowego (okrężnicy, przełyku, żo-łądka lub jelit), objawiające się: dolegliwościami dyspep-tycznymi, dysfagią, nudnościami, bólami brzucha, bie-gunką, perforacją błony śluzowej. Rzadziej występuje za-palenie wątroby, trzustki, śródmiąższowe zaza-palenie płuc, siatkówki (u 60% chorych zajmujące obie gałki oczne) oraz zapalenie mózgu [20–22]. Obserwowane zmiany na-rządowe wynikają z bezpośredniego działania cytopa-tycznego CMV.
Infekcja cytomegalowirusem może również prowadzić do niewydolności hematopoezy, co stanowi istotne zagro-żenie szczególnie dla biorców HSCT. Obserwuje się wiele mechanizmów odpowiedzialnych za ten proces: bezpośred-nia infekcja CMV komórek progenitorowych hematopoezy oraz komórek macierzystych, zaburzenia w wytwarzaniu cytokin przez komórki zrębu szpiku, hamowanie tworzenia kolonii granulocytów i erytrocytów [14, 23, 24].
Należy pamiętać o licznej grupie chorych, u których sto-suje się leczenie immunosupresyjne. Są to osoby szczegól-nie podatne na reaktywację zakażenia CMV. Z ryzykiem wystąpienia choroby cytomegalowirusowej wiążą się przede wszystkim następujące przypadki: przeszczepienie narzą-du od dawcy seropozytywnego biorcy seronegatywnemu w przypadku przeszczepienia narządów litych, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GvHD) u seropozytywnych biorców szpiku kost-nego oraz chorzy z AIDS (ang. acquired immunodeficiency syndrome) i limfopenią CD4+ poniżej 100 komórek w mi-krolitrze [25].
Poza bezpośrednim działaniem wirusa na tkanki, uważa się, że CMV działa również przez modulację układu odpor-nościowego [26, 27]. U osób po przeszczepieniu narządu wi-rus cytomegalii zwiększa alloimmunizację, co może dopro-wadzać do ostrego odrzucenia przeszczepu lub jego prze-wlekłej niewydolności [28]. W przypadku przeszczepienia wątroby możliwe jest wystąpienie zespołu zanikających dróg żółciowych, czego efektem jest przewlekła cholestaza i osta-tecznie niewydolność przeszczepionego organu [29]. Mo-dulacja układu odpornościowego może również odpowia-dać za zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Przy współistnieniu infekcji CMV po przeszczepieniu rośnie ry-zyko zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (ang. Epstein Barr virus – EBV) [30]. Obser-wowano również nawroty zakażenia HCV (ang. hepatitis C virus, wirus zapalenia wątroby typu C) po przeszczepieniu wątroby u osób CMV-dodatnich [31].
Bosch i wsp. przeprowadzili badanie retrospektywne na grupie 347 pacjentów zainfekowanych HCV, którzy prze-byli zabieg przeszczepienia wątroby [32]. W badaniu anali-zowano częstość CMV oraz wystąpienia choroby cytome-galowirusowej. Oceniano również aktywność zapalenia oraz stopień włóknienia w przeszczepionym narządzie. Zakaże-nie CMV było związane ze wzrostem ryzyka wystąpienia włóknienia (w stopniu F2 lub wyższym) w przeszczepionej wątrobie o 52% (RR – 1,52, p=0,033), natomiast choroba cy-tomegalowirusowa wiązała się ze wzrostem ryzyka rozwo-ju zapalenia wątroby (A2 lub wyższym) o 240% (RR – 3,40,
p<0,001) [32]. Poza zmianami w przeszczepionym
narzą-dzie, obserwowano także wzrost prawdopodobieństwa roz-woju cukrzycy po przeszczepieniu wątroby (obserwacja 169 osób, które nie chorowały na cukrzycę przed przeszczepie-niem tego narządu) [33].
Ponadto właściwości immunomodulujące wirusa spra-wiają, że CMV zwiększa ryzyko kolejnych zakażeń u cho-rych poddanych immunosupresji. Mechanizm uszkodzenia błon śluzowych przez wirus cytomegalii sprzyja tworzeniu wrót infekcji bakteryjnych i grzybiczych [12, 15, 24]. Jed-nocześnie u biorców zakażonych CMV dziesięciokrotnie częściej obserwuje się występowanie potransplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnych (ang. post-transplant lym-phoproliferative disorders – PTLD) [19, 34–36].
Zastosowanie profilaktyki anty-CMV u seronegatyw-nych biorców otrzymujących zakażony narząd zmieniło ob-raz kliniczny infekcji wirusem cytomegalii. Coob-raz rzadziej obserwuje się wczesną chorobę cytomegalowirusową, a co-raz częściej – utajoną. Uważa się, że monitorowanie replika-cji CMV oraz wydłużenie prowadzonej profilaktyki powin-ny zapobiegać wystąpieniu objawowej postaci choroby.
ROZPOZNANIE
U chorych immunokompetentnych podstawowym na-rzędziem diagnostycznym są badania serologiczne ocenia-jące obecność przeciwciał w klasie IgM i IgG. Badania te po-zwalają na ustalenie wyjściowego stanu serologicznego pa-cjenta. Sytuacja jednak komplikuje się u osób nieimmuno-kompetentnych, ponieważ w tej grupie chorych przeciwcia-ła w klasie IgM pojawiają się bardzo późno lub nie pojawia-ją się wcale.
Aktywną infekcję cytomegalowirusową można rozpo-znać, jeśli uda się potwierdzić obecność wirusowego ma-teriału genetycznego lub antygenu pp65. Ocena ilościo-wa CMV-DNA pozilościo-wala na monitoroilościo-wanie leczenia oraz na ocenę skuteczności profilaktyki.
Badania molekularne – poza rolą w rozpoznaniu – są również wykorzystywane do oceny mutacji genomu wi-rusowego w obrębie genów UL97 i UL54. Produktami tych genów są odpowiednio kinaza (która fosforyluje gancyklo-wir do aktywnej formy) oraz gancyklo-wirusowa polimeraza DNA. Efektem istnienia jednej z powyższych mutacji jest leko-oporność wirusa, która przekłada się na klinicznie cięż-szy przebieg infekcji, częstsze nawroty oraz wysokie ryzyko utraty przeszczepionego narządu [34–36].
LECZENIE
U chorych po przeszczepieniu wątroby z chorobą cyto-megalowirusową leczeniem I rzutu jest dożylne stosowa-nie gancyklowiru lub doustne walgancyklowiru [37, 38]. Jeżeli jest to możliwe, należy dążyć do redukcji dawek le-ków immunosupresyjnych stosowanych w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu. Skuteczność terapii doustnej wal-gancyklowirem była porównana do leczenia dożylnego
gancyklowirem w wieloośrodkowym badaniu na 321 bior-cach narządów [38]. Nie należy natomiast stosować gan-cyklowiru doustnie ze względu na jego niską biodostęp-ność [30]. Czas leczenia powinien być dobierany indywidu-alnie [20]. Typowa terapia opiera się na 2–3-tygodniowym leczeniu indukcyjnym gancyklowirem lub walgancyklowi-rem, a następnie na stosowaniu dawek podtrzymujących aż do ustąpienia objawów [39]. Zakończenie leczenia wskaza-ne jest natomiast po uzyskaniu dwukrotwskaza-nego ujemwskaza-nego wy-niku PCR lub antygenu pp65. Jeżeli na koniec terapii wirus będzie nadal wykrywalny, ryzyko objawów klinicznego na-wrotu rośnie [20].
Poza gancyklowirem i walgancyklowirem, w leczeniu choroby cytomegalowirusowej stosuje się również cydofo-wir i foskarnet [39]. Należy jednak pamiętać o działaniach ubocznych tych leków: gancyklowir, walgancyklowir i cydo-fowir wykazują działanie toksyczne dla szpiku, a foskarnet i cydoforwir są nefrotoksyczne [40, 41].
W przypadku przedłużającego się leczenia CMV obser-wuje się narastanie oporności na gancyklowir. Oporność taka częściej pojawia się po przeszczepieniu nerek i trzust-ki lub płuc, rzadziej po przeszczepieniu wątroby [42]. Czyn-nikami ryzyka rozwoju oporności na gancyklowir są: prze-szczepienie narządu od dawcy CMV-dodatniego bior-cy CMV-ujemnemu, stosowanie terapii immunosupresyj-nej, wysoka wiremia oraz zbyt niskie dawki gancyklowiru. Za oporność na gancyklowir odpowiada najczęściej muta-cja wirusowej kinazy (UL97) [30]. W pewnych przypad-kach może współwystępować mutacja wirusowej polimera-zy DNA (UL54), która skutkuje opornością także na cydo-fowir i/lub foskarnet.
W takiej sytuacji w leczeniu wieloopornego CMV moż-na rozważyć zastosowanie immunoglobuliny anty-CMV (niedostępna w Polsce), podawanie limfocytów T specyficz-nych dla CMV, leflunomidu (lek immunosupresyjny działa-jący na poziomie składania kapsydu wirusowego, wykazu-je aktywność m.in. wobec CMV oraz wirusa BK) lub arte-sunatu, który jest lekiem przeciwmalarycznym o szerokim spektrum przeciwwirusowym (obejmującym swoim dzia-łaniem herpeswirusy, wirusy zapalenia wątroby oraz wirus HIV) [30, 43]. Leflunomid działa na poziomie powstawania kapsydu wirusowego, a nie replikacji DNA, zatem może być stosowany w leczeniu CMV opornego na gancyklowir [20]. Natomiast artesunat zmniejsza aktywność szlaków sygnało-wych zależnych od NF-κB lub Sp1 [39, 44]. Artesunat nie był jednak do tej pory oceniany pod kątem skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania w leczeniu choroby cyto-megalowirusowej [39].
Poza wymienionymi lekami, warto wspomnieć także o badaniach w kierunku otrzymania nowych leków, prze-znaczonych do leczenia choroby cytomegalowirusowej.
Aktywność przeciwko CMV wykazuje maribawir, któ-ry jest inhibitorem kinazy UL97 [45]. W badaniach fazy
II obserwowano jego skuteczność przy trzech testowanych dawkach (400 mg 2 razy dziennie, 800 mg 2 razy dziennie i 1200 mg 2 razy dziennie), jednak w badaniu III fazy, gdy był stosowany w najniższej dawce (100 mg 2 razy dzien-nie), nie był w stanie zapobiec chorobie cytomegalowiruso-wej [46, 47]. Wydaje się, że jest to związane ze zbyt niską dawką i zbyt krótkim okresem podawania leku. Dodatkową korzyścią wynikającą ze stosowania maribawiru jest jego ak-tywność in vitro wobec CMV opornych na gancyklowir lub cydofowir [48, 49].
Kolejnym lekiem, będącym obecnie w trakcie badań, jest letermowir, który jest inhibitorem terminazy CMV. Cechu-je się on wysoką selektywnością w stosunku do wirusa cy-tomegalii, może być podawany zarówno doustnie, jak i do-żylnie. Jest aktywny in vitro wobec dzikich szczepów CMV, ale także wobec opornych na leki odmian wirusa [50, 51]. Obecnie prowadzone jest badanie III fazy, którego zakoń-czenie jest planowane na styczeń 2017 roku [52].
Brincydofowir jest lekiem przeciwwirusowym o szero-kim spektrum działania, obejmującym: herpeswirusy (m.in. CMV, EBV, HHV-6), poliomawirusy (BKV), adenowirusy, papilomawiusy oraz wirus ospy [45]. Jest to połączony z lipi-dami analog nukleotydowy cydofowiru, charakteryzujący się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym oraz długim czasem półtrwania, co umożliwia stosowanie tego leku dwa razy w ciągu tygodnia. Dodatkową przewagą brincydofowiru nad cydofowirem jest znacznie mniejsza nefrotoksyczność. Lek ten był stosowany w dawce 200 mg 2 razy w tygodniu, a obecnie trwa badanie oceniające jego skuteczność w przy-padku dawkowania 100 mg 2 razy w ciągu tygodnia [53].
Jednym ze sposobów zabezpieczenia biorcy seronega-tywnego przed infekcją CMV jest leczenie wyprzedzające. Metoda ta polega na ocenie CMV-DNA metodą PCR raz w tygodniu przez trzy miesiące po przeszczepieniu. W przy-padku stwierdzenia replikacji CMV włącza się leki przeciw-wirusowe. Metoda ta może być zastosowana w przypadku przeszczepienia wątroby, trzustki, serca lub nerki.
Drugim sposobem postępowania okołoprzeszczepowe-go jest profilaktyka anty-CMV. Pomimo stosowania leczenia wyprzedzającego w przypadku układu dawca(+)/biorca(-) u 30% chorych obserwuje się aktywną infekcję CMV. Pro-filaktyka powinna być rozpoczęta do 10 dni od przeszcze-pienia narządu lub tkanki i trwać przynajmniej trzy miesią-ce. W niektórych przypadkach okres ten należy wydłużyć, np. w przypadku biorcy płuca lub jelita cienkiego okres tera-pii profilaktycznej powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy. Biorcy seronegatywni, przyjmujący narząd od nieza-każonego dawcy, również mogą wymagać profilaktyki w przypadku masywnych przetoczeń preparatów krwiopo-chodnych.
Olbrzymie nadzieje wiązane są ze szczepionkami. Pierw-sze badania w celu wytworzenia odporności dały obie-cujące wyniki, gdy wykorzystano aktywną szczepionkę
z antygenem glikoproteiny B (GB). Wyniki II fazy badań kobiet w wieku rozrodczym zostały opublikowane w 2009 roku [54].
Badania tego samego preparatu szczepionki u pacjen-tów po przeszczepieniu wykazały ciekawe dodatkowe efek-ty, które są istotne w celu przeciwdziałania ponownemu zakażeniu. Wyniki fazy II badania pacjentów poddanych przeszczepieniu narządów opublikowane w 2011 roku wy-kazały, że szczepionka może zwiększyć miano przeciwciał CMV u pacjentów, którzy posiadają już naturalnie naby-tą odporność [55]. Uważa się, że przeciwciała te mogą po-móc w kontroli infekcji cytomegalowirusem u pacjentów CMV-dodatnich, którzy otrzymali narząd zakażony innym serotypem wirusa.
Fazę II badania innej szczepionki u pacjentów po prze-szczepieniu opisano w styczniu 2012 roku [56]. W badaniu udowodniono, że szczepionki przeciwko CMV mogą być skuteczną terapią podczas reinfekcji w okresie okołotran-splantacyjnym [57].
Kolejne trzy badania nad ASP0113 (poprzednia nazwa – TransVax™) fazy II i III oceniały skuteczność u pacjentów seronegatywnych, którzy otrzymali komórki hematopo-etyczne lub nerkę od dawców CMV-dodatnich. Dwa z tych badań nadal trwają, trzecie zostało zakończone, jednak wy-niki nie zostały jeszcze opublikowane [58–60].
PODSUMOWANIE
Biorcy przeszczepów – zarówno komórek hematopo-etycznych, jak i narządów miąższowych – są grupą, w któ-rej prewencja reaktywacji zakażenia CMV jest niezmiernie ważna, szczególnie w kontekście liczby przeszczepień (liczbę przeszczepień szacuje się na świecie na około 60 000 rocznie w przypadku komórek hematopeotycznych i porównywalną liczbą przeszczepień narządów miąższowych, a liczba ta ro-śnie każdego roku).
W związku z rosnącą liczbą przeszczepianych narzą-dów oraz częstością zakażenia latentnego CMV w popula-cji dorosłych, problem reaktywaw popula-cji zakażenia będzie nara-stać. Dodatkowo, jeżeli uwzględnić fakt, że terapie immu-nosupresyjne nie muszą być związane jedynie z przeszcze-pieniem narządów, lecz także z leczeniem glikokortykoste-roidami lub biologicznym, należy wziąć po uwagę, że pa-cjenci objęci takim i formami terapii również będą narażeni na zwiększone ryzyko reaktywacji zakażenia cytomegalowi-rusem. Mówiąc o reaktywacji CMV, nie można zapomnieć o grupie chorych zakażonych wirusem HIV. Ze względu na istnienie szczepów wirusa opornych na leki przeciwwiru-sowe, ważne są badania nad nowymi preparatami. Duże na-dzieje wiąże się ze szczepionkami anty-CMV, których dzia-łanie może zwiększyć możliwości organizmu do utrzymy-wania pod kontrolą replikacji cytomegalowirusa.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Desveaux C, Klein J, Leruez-Ville M et al. Identification of symptomatic fetu-ses infected with cytomegalovirus using amniotic fluid peptide biomarkers. PLoS Pathog 2016;12(1):e1005395.
2. Lopo S, Vinagre E, Palminha P, Paixao MT, Nogueira P, Freitas MG. Seropreva-lence to cytomegalovirus in the Portuguese population, 2002– 2003. Euro Surveill 2011;16(25).
3. Parry HM, Zuo J, Frumento G et al. Cytomegalovirus viral load within blood increases markedly in healthy people over the age of 70 years. Immun Age-ing 2016;13:1.
4. Staras SA, Dollard SC, Radford KW, Flanders WD, Pass RF, Cannon MJ. Seropre-valence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988– 1994. Clin Infect Dis 2006;43(9):1143– 1151.
5. Sinzger C, Jahn G. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis. Intervirology 1996;39(5– 6):302– 319.
6. Dunal M, Trzcińska A, Siennicka J. Wirus cytomegalii – problem zakażeń wro-dzonych. Post Mikrobiol 2013;52(1):17– 28.
7. Powers C, DeFilippis V, Malouli D, Früh K. Cytomegalovirus immune evasion. Curr Top Microbiol Immunol 2008;325:333– 359.
8. Moss P, Khan N. CD8(+) T-cell immunity to cytomegalovirus. Hum Immunol 2004;65(5):456– 464.
9. Slobedman B, Mocarski ES. Quantitative analysis of latent human cytomega-lovirus. J Virol 1999;73(6):4806– 4812.
10. Stanier P, Kitchen AD, Taylor DL, Tyms AS. Detection of human cytomegalo-virus in peripheral mononuclear cells and urine samples using PCR. Mol Cell Probes 1992;6(1):51– 58.
11. Costa C, Sidoti F, Mantovani S et al. Comparison of two molecular assays for detection of cytomegalovirus DNA in whole blood and plasma samples from transplant recipients. New Microbiol 2016;39(3).
12. Crough T, Khanna R. Immunobiology of human cytomegalovirus: from bench to bedside. Clin Microbiol Rev 2009;22(1):76– 98.
13. Ljungman P, Hakki M, Boeckh M. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Hematol Oncol Clin North Am 2011;25(1):151– 169. 14. Michelson S, Rohrlich P, Beisser P et al. Human cytomegalovirus infection
of bone marrow myofibroblasts enhances myeloid progenitor adhesion and elicits viral transmission. Microbes Infect 2001;3(12):1005– 1013.
15. Varani S, Landini MP. Cytomegalovirus-induced immunopathology and its clinical consequences. Herpesviridae 2011;2(1):6.
16. Kelly MS, Benjamin DK, Puopolo KM et al. Postnatal cytomegalovi-rus infection and the risk for bronchopulmonary dysplasia. JAMA Pediatr 2015;169(12):e153785.
17. Griffiths PD, Cytomegalovirus. In: Zuckerman AJ, Banatvala JE, Schoub BD, Griffiths PD, Mortimer P (eds). Principles and Practice of Clinical Virology. 6th
edn. John Wiley & Sons Ltd, London, 2009, pp. 161– 198.
18. Varani S, Landini MP. Cytomegalovirus-induced immunopathology and its clinical consequences. Herpesviridae 2011;2(1):6.
19. Durlik M, Dęborska-Materkowska D, Grenda R et al. Zalecenia Polskiego To-warzystwa Transplantacyjnego, Krajowego Konsultanta w dziedzinie Trans-plantologii Klinicznej dotyczące postępowania profilaktycznego i leczni-czego w zakażeniu wirusem cytomegalii u biorców przeszczepów narządo-wych. Polskie Towarzystwo Transplantacyjne, Warszawa, 2010.
20. Bruminhent J, Razonable RR. Management of cytomegalovirus infection and disease in liver transplant recipients. World J Hepatol 2014;6(6):370– 383. 21. Fica A, Cervera C, Pérez N et al. Immunohistochemically proven
cytome-galovirus end-organ disease in solid organ transplant patients: clinical fe-atures and usefulness of conventional diagnostic tests. Transpl Infect Dis 2007;9(3):203– 210.
22. Shmidt-Hieber M, Schwender J, Heinz WJ et al. Viral encephalitis after allo-geneic stem cell transplantation: a rare complication with distinct charac-teristics of different causative agents. Haematologica 2011;96(1):142– 149. 23. Simmons P, Kaushansky K, Torok-Storb B. Mechanisms of cytomegalovirus-
-mediated myelosuppression: perturbation of stromal cell function versus di-rect infection of myeloid cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87(4):1386– 1390. 24. Taichman RS, Nassiri MR, Reilly MJ, Ptak RG, Emerson SG, Drach JC. Infection
and replication of human cytomegalovirus in bone marrow stromal cells: ef-fects on the production of IL-6, MIP-1α, and TGF-β1. Bone Marrow Transplant 1997;19(5):471– 480.
25. Chen Y, Xu LP, Liu KY et al. Risk factors for cytomegalovirus DNAemia follo-wing haploidentical stem cell transplantation and its association with host hepatitis B virus serostatus. J Clin Virol 2016;75:10– 15.
26. Razonable RR, Emery VC; 11th Annual Meeting of the IHMF. Management of
CMV infection and disease in transplant patients. 27– 29 February 2004. Her-pes 2004;11(3):77– 86.
27. Razonable RR, Paya CV. Herpes virus infections in transplant recipients: cur-rent challenges in the clinical management of cytomegalovirus and Epste-in-Barr virus infections. Herpes 2003;10(3):60– 65.
28. Razonable RR, Paya CV. Infections and allograft rejection – intertwined compli-cations of organ transplantation. Swiss Med Wkly 2005;135(39– 40):571– 573. 29. Noack KB, Wiesner RH, Batts K, van Hoek B, Ludwig J. Severe ductopenic re-jection with features of vanishing bile duct syndrome: clinical, biochemi-cal, and histologic evidence for spontaneous resolution. Transplant Proc 1991;23(1):1448– 1451.
30. Eid AJ, Razonable RR. Cytomegalovirus disease in solid organ transplant re-cipients: advances lead to new challenges and opportunities. Curr Opin Or-gan Tran 2007;12:610– 617.
31. Razonable RR, Burak KW, van Cruijsen H et al. The pathogenesis of hepatitis C virus is influenced by cytomegalovirus. Clin Infect Dis 2002;35(8):974– 981. 32. Bosch W, Heckman MG, Pungpapong S, Diehl NN, Shalev JA, Hellinger WC.
Association of cytomegalovirus infectionand disease with recurrent hepatitis C after liver transplantation.Transplantation 2012;93(7):723– 728.
33. Van Laecke S, Desideri F, Geerts A et al. Hypomagnesemia and the risk of new-onset diabetes after liver transplantation. Liver Transpl 2010;16(11):1278– 1287.
34. Dobrzańska J, Sawczuk-Chabin J, Warzocha K. Rola wirusów w etiopatoge-nezie chłoniaków nieziarniczych. Onkol Prakt Klin 2006;2:64– 72.
35. Durlik M, Grenda R, Jędrzejczak WW et al. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, Krajowych Konsultantów w dziedzinie: transplantologii klinicznej, chorób zakaźnych, hematologii i nefrologii dotyczące postępowa-nia profilaktycznego i leczniczego w zakażeniu wirusem cytomegalii. Nefrol Dial Pol 2007;11(3):89– 99.
36. Zallio F, Primon V, Tamiazzo S et al. Epstein-Barr virus reactivation in allogene-ic stem cell transplantation is highly related to cytomegalovirus reactivation. Clin Transplant 2013;27(4):E491– E497.
37. Singh N, Wannstedt C, Keyes L et al. Valganciclovir as preemptive therapy for cytomegalovirus in cytomegalovirus-seronegative liver transplant re-cipients of cytomegalovirus seropositive donor allografts. Liver Transpl 2008;14(2):240– 244.
38. Montejo M, Montejo E, Gastaca M et al. Prophylactic therapy with valgan-cyclovir in high-risk (cytomegalovirusD+/R-) liver transplant recipients: a sin-gle-center experience. Transplant Proc 2009;41(6):2189– 2191.
39. Boeckh M, Murphy WJ, Peggs KS. Recent advances in cytomegalovirus: an update on pharmacologic and cellular therapies. Biol Blood Marrow Trans-plant 2015;21(1):24– 29.
40. Boeckh M. Complications, diagnosis, management, and prevention of CMV infections: current and future. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:305– 309.
41. Sellar RS, Peggs KS. Therapeutic strategies for the prevention and treatment of cytomegalovirus infection. Expert Opin Biol Ther 2012;12(9):1161– 1172. 42. Limaye AP. Ganciclovir-resistant cytomegalovirus in organ transplant
reci-pients. Clin Infect Dis 2002;35(7):866– 872.
43. Sellar RS, Ward KN, Thomson KJ, Peggs KS. Evidence for clinical activity of artesunate in multidrug-resistant herpes simplex infection following HSCT. Bone Marrow Transplant 2012;47(11):1482– 1483.
44. Wolf DG, Shimoni A, Resnick IB et al. Human cytomegalovirus kinetics follo-wing institution of artesunate after hematopoietic stem cell transplantation. Antiviral Res 2011;90(3):183– 186.
45. Dropulic LK, Cohen JI. Update on new antivirals under development for the treatment of double-stranded DNA virus infections. Clin Pharmacol Ther 2010;88(5):610– 619.
46. Maribavir for Treatment of Resistant or Refractory CMV Infections in Trans-plant Recipients. Clinical Trials (online) 2016; https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/results/NCT01611974
47. Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA et al. Maribavir prophylaxis for pre-vention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Infect Dis 2011;11(4):284– 292.
48. Drew WL, Miner RC, Marousek GI, Chou S. Maribavir sensitivity of cytome-galovirus isolates resistant to ganciclovir, cidofovir or foscarnet. J Clin Virol 2006;37(2):124– 127.
49. Avery RK, Marty FM, Strasfeld L et al. Oral maribavir for treatment of refracto-ry or resistant cytomegalovirus infections in transplant recipients. Transpl In-fect Dis 2010;12(6):489–496.
50. Lischka P, Hewlett G, Wunberg T et al. In vitro and in vivo activities of the no-vel anticytomegalovirus compound AIC246. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(3):1290– 1297.
51. Price NB, Prichard MN. Progress in the development of new therapies for her-pesvirus infections. Curr Opin Virol 2011;1(6):548– 554.
52. MK-8228 (letermovir) versus placebo in the prevention of clinically-signifi-cant cytomegalovirus (CMV) infection in adult, CMV-seropositive allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients (MK-8228– 001). Clinical Trials (online) 2016; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02137772
53. A study of the safety and efficacy of CMX001 for the prevention of cytome-galovirus (CMV) infection in CMV-seropositive (R+) hematopoietic stem cell transplant recipients. Clinical Trials (online) 2016; https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01769170
54. Pass RF, Zhang C, Evans A et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalo-virus infection. N Engl J Med 2009;360(12):1191– 1199.
55. Griffiths PD, Stanton A, McCarrell E et al. Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59 adjuvant in transplant recipients: a phase 2 randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377(9773):1256– 1263.
56. Kharfan-Dabaja MA, Boeckh M, Wilck MB et al. A novel therapeutic cytome-galovirus DNA vaccine in allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2012;12(4):290– 299.
57. Rieder F, Steininger C. Cytomegalovirus vaccine: phase II clinical trial results. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 5):S95– S102.
58. A study to evaluate a therapeutic vaccine, ASP0113, in cytomegalovirus (CMV)-seropositive recipients undergoing allogeneic, hematopoietic cell transplant (HCT) (HELIOS). Clinical Trials (online) 2016; https://clinicaltrials. gov/ct2/show/results/NCT01877655
59. A study to evaluate the efficacy and safety of a vaccine, ASP0113, in cytome-galovirus (CMV)-seronegative kidney transplant recipients receiving an or-gan from a CMV-seropositive donor. Clinical Trials (online) 2016; https://clini-caltrials.gov/ct2/show/results/NCT01974206
60. A study to evaluate safety and tolerability of a therapeutic vaccine, ASP0113, in subjects undergoing allogeneic hematopoietic cell transplant. Clinical Trials (online) 2016; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01903928
