WSPÓŁCZESNA TERAPIA ANTYRETROWIRUSOWA – KRYTERIA
RACJONALNEGO WYBORU NUKLEOZYDOWYCH INHIBITORÓW
ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY (NRTIs)
MODERN ANTIRETROVIRAL THERAPY – CRITERIA OF NUCLEOSIDE REVERSE TRANCRIPTASE INHIBITORS
(NRTIs) BACKBONE SELECTION
STRESZCZENIE: Wprowadzenie do terapii zakażeń HIV (ang. human immunodeficiency virus) leków antyretrowirusowych pozwoliło na zahamowanie progresji choroby, a co za tym idzie – zmniejszenie częstości występowania powikłań oraz obniżenie śmiertelności. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) od prawie 20 lat stanowią podstawę wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy – HAART). Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, w terapii dwa leki z tej grupy powinny zostać połączone z jednym lekiem z grupy wybranej z następujących: nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcrip-tase inhibitors – NNRTIs), inhibitory proteazy (ang. protease inhibitors – PIs) lub inhibitory inte-grazy (ang. integrase inhibitors – INSTIs). Powodzenie HAART w dużej mierze zależy od współ-pracy ze strony pacjenta, jednak nie można zapominać, że odpowiedni dobór leków również ma znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Celem niniejszej pracy jest przedsta-wienie aktualnych doniesień, dotyczących stosowania zalecanych przez obowiązujące wytycz-ne leków z grupy NRTIs: abakawiru w połączeniu z lamiwudyną (ABC/3TC) oraz tenofowiru w połączeniu z emtrycytabiną (TDF/FTC), ze szczególnym uwzględnieniem ich skuteczności i profilu bezpieczeństwa.
SŁOWA KLUCZOWE: abakawir, NRTIs, tenofowir, terapia antyretrowirusowa
ABSTRACT: Introduction of antiretroviral drugs, allowed stop of the disease progression, and in consequence decreased the number of complications and mortality rate. Nucleoside rever-se transcriptarever-se inhibitors (NRTIs) for almost 20 years are esrever-sential backbone of highly active antiretroviral therapy (HAART) and according to guidelines two drugs from this group should be combined with one: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), protease inhi-bitor (PI) or integrase inhiinhi-bitor (INSTI). Efficacy of therapy is based largely on patients adheren-ce, however the choice of the drugs plays important role, and may have impact on efficacy and safety of the therapy. The aim of above publication is to present the current researches on nucleoside reverse transcriptase: abacavir/lamivudine (ABC/3TC) and tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC), regarding especially their efficacy, and toxicity.
KEY WORDS: abacavir, antiretroviral therapy, NRTIs, tenofovir
Klinika Chorób Zakaźnych Katedry Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie } MONIKA BOCIĄGA-JASIK
Klinika Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 5, 31-501 Kraków, Tel.: (12) 424 73 41, e-mail: monika.bociagajasik@gmail.com Wpłynęło: 10.02.2015 Zaakceptowano: 26.02.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015006
WSTĘP
Zastosowanie skojarzonej terapii antyretrowiruso-wej w leczeniu zakażenia HIV to niewątpliwie jeden z naj-większych przełomów, jaki dokonał się w dziedzinie cho-rób zakaźnych od czasów wprowadzenia antybiotykoterapii. Jako pierwsze do praktyki klinicznej zostały włączone leki
z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryp-tazy (NRTIs) [1]. Po wniknięciu do komórki są one fosfo-rylowane przez kinazy komórkowe do trifosforanów, które konkurują z naturalnymi nukleozydami o miejsce wiązania w centrum aktywnym odwrotnej transkryptazy. Kompety-cyjne wbudowywanie „fałszywego” nukleozydu do tworzą-cego się prowirusowego DNA uniemożliwia powstawanie
mostków stabilizujących podwójną nić DNA i powoduje przedwczesne zakończenie jego syntezy [2]. Toksyczność le-ków z tej grupy wiąże się przede wszystkim z zahamowa-niem mitochondrialnej polimerazy DNA i zaburzezahamowa-niem funkcji mitochondriów [2].
Początki terapii antyretrowirusowej z wykorzystaniem NRTIs sięgają 1985 roku, kiedy to NCI (ang. National Can-cer Institute, Stany Zjednoczone) rozpoczęło badania kli-niczne nad zastosowaniem leku Retrovir® (zydowudyna – AZT). U pierwszego włączonego do programu pacjenta znajdującego się w zaawansowanym stadium choroby (CD4 – 33 komórek/mm3, anergia skórna) po dwóch tygodniach
leczenia zaobserwowano sześciokrotny wzrost liczby lim-focytów CD4 i dodatni odczyn tuberkulinowy [3]. Nieste-ty po początkowym entuzjazmie szybko okazało się, że stra-tegia monoterapii wobec retrowirusa o bardzo dużym po-tencjale replikacyjnym nie jest optymalnym postępowaniem i szybko prowadzi do niepowodzenia w związku z powsta-niem mutacji warunkujących oporność HIV na leki [3].
Dalsze badania nad etiopatogenezą zakażenia i lepsze poznanie procesu replikacji HIV zaowocowały wprowadza-niem nowych grup leków antyretrowirusowych (ang. anti-retroviral – ARV). W początkowym okresie były to inhibi-tory proteazy (PIs) i nienukleozydowe inhibito inhibi-tory odwrot-nej transkryptazy (NNRTIs). Przełomowym momentem w leczeniu HIV była XI Międzynarodowa Konferencja do-tycząca AIDS (Vancouver, Kanada, 1996 rok), podczas któ-rej zaakceptowano strategię stosowania skojarzonej tera-pii, która to została określona jako wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (HAART). Na konferencji ustanowio-no, że w skład HAART, zwanej obecnie kompleksową tera-pią antyretrowirusową (ang. complex antiretroviral therapy – cART), wchodzą dwa leki z grupy NRTIs (podstawa lecze-nia) w połączeniu z jednym z leków z grupy NNRTIs lub PIs wzmacnianym (boostowanym) rytonawirem [1–3].
Pomimo że aktualnie są dostępne nowe grupy leków ARV (takie jak: inhibitory fuzji, inhibitory koreceptora CCR5, in-hibitory integrazy), podstawowe zasady prowadzenia cART w grupie pacjentów zakażonych HIV dotychczas nieleczonych nie uległy zasadniczej zmianie od 1996 roku. We wszystkich dostępnych wytycznych, w tym w: rekomendacjach EACS (ang. European AIDS Clinical Society), DHHS (ang. Depart-ment of Health and Human Services, Stany Zjednoczone) czy Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS z 2014 roku, podstawę terapii stanowi połączenie dwóch leków z grupy NRTIs (tenofowiru z emtrycytabiną lub abakawiru z lamiwu-dyną) ze wskazanym przez wytyczne PIs/r, NNRTIs lub le-kiem z grupy inhibitorów integrazy [1–4]. Przed klinicystą stoi więc niełatwe zadanie racjonalnego wyboru leków ARV, w tym z grupy NRTIs, tak by zapewnić optymalną skutecz-ność wirusologiczną i immunologiczną terapii, a także zmini-malizować ryzyko pojawienia się niepożądanych działań sto-sowanych dożywotnio leków.
KRYTERIA DOBORU NRTIs (TDF/FTC
VS. ABC/3TC) A SKUTECZNOŚĆ TERAPII
ANTYRETROWIRUSOWEJ
Celem wdrożenia cART jest maksymalna i długotrwa-ła supresja replikacji HIV, poprawa funkcji ukdługotrwa-ładu immu-nologicznego wyrażona wzrostem liczby limfocytów CD4, a co za tym idzie – zmniejszenie częstości występowania chorób związanych z zakażeniem HIV, obniżenie śmiertel-ności oraz poprawa jakości życia chorego.
Dobierając leki ARV (w tym NRTIs) u pacjenta, u które-go lekarz decyduje się na rozpoczęcie terapii, należy wziąć pod uwagę wyjściowy poziom wiremii HIV RNA, licz-bę limfocytów CD4 i wyniki genotypowania, jeżeli są do-stępne. Także czynniki, takie jak: przewidywalność współ-pracy ze strony chorego, jego wiek, choroby współistnieją-ce oraz ewentualne zakażenia wirusami hepatotropowymi HBV (ang. hepatitis B virus, wirus zapalenia wątroby typu B – wzw B) i HCV (ang. hepatitis C virus, wirus zapalenia wą-troby typu C – wzw C) podlegają ocenie i wpływają na do-bór leków ARV [1–4].
W erze evidence-based medicine jednym z ważniejszych źródeł dostarczających klinicystom danych na temat sku-teczności i tolerancji omawianych skojarzeń NRTIs są ba-dania kliniczne. Prowadzone z udziałem dużych populacji pacjentów pozwalają niejednokrotnie na racjonalizację co-dziennych wyborów i dostarczają dowodów dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa poszczególnych sche-matów.
Badanie ACTG 5202, 96-tygodniowe wieloośrodkowe badanie typu (ang.) non-inferiority z randomizacją i gru-pą kontrolną, miało na celu porównanie skuteczności le-czenia TDF/FTC vs. ABC/3TC w połączeniu z efawiren-zem (EFV) lub atazanawirem wzmacnianym rytonawi-rem (ATV/r) w grupie pacjentów dotychczas nieleczonych antyretrowirusowo. Badaniem objęto 1857 osób powyżej 16. roku życia z poziomem wiremii HIV RNA >1000 kopii/ ml, przy czym wyjściowo dokonano stratyfikacji chorych na grupę z niskim i wysokim poziomem wiremii HIV RNA (< i >100 000 kopii/ml). U 797 pacjentów zakwalifikowa-nych do badania wyjściowo stwierdzano poziom HIV RNA >100 000 kopii/ml. Głównym punktem końcowym był czas do wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego, pierwsze-go zdarzenia niepożądanepierwsze-go o nasileniu ciężkim lub zagra-żającym życiu (stopień 3.–4.) lub do modyfikacji schema-tu leczenia przydzielonego przy randomizacji. W grupie ba-danych z niskim poziomem HIV RNA (<100 000 kopii/ml) czas do wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego był podobny w podgrupach leczonych ABC/3TC i TDF/FTC, zarówno w skojarzeniu z EFV, jak i ATV/r. Natomiast u pa-cjentów z wysoką wiremią HIV RNA w chwili rozpoczęcia terapii (>100 000 kopii/ml) u otrzymujących abakawir/la-miwudynę stwierdzono ponad dwukrotnie większe ryzyko
(hazard ratio HR=2,33; p=0,0003) niepowodzenia wiruso-logicznego. Ponadto wykazano krótszy czas do wystąpienia
niepowodzenia wirusologicznego dla ABC/3TC vs. TDF/
FTC przy HIV RNA >100 000 kopii/ml i szybszą rezy-gnację z leczenia w grupie przyjmujących schemat abaka-wir/lamiwudyna. Niska wyjściowa liczba limfocytów CD4 lub wyższa wiremia HIV RNA były związane ze zwiększo-nym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego w grupie ABC/3TC [5].
Wyniki badania ACTG 5202 mogłyby przemawiać za niższą barierą genetyczną ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC. Najczęstszą mutacją, związaną z oporno-ścią na NRTIs obserwowaną w tym badaniu, była mutacja M184V [5]. Pozostawałoby to w zgodności z doniesienia-mi Maserati i wsp., którzy wykazali, że mutacja M184V rza-dziej powstaje w przypadku schematów zawierających em-trycytabinę (w porównaniu do lamiwudyny) [6]. Zestawia-jąc właściwości farmakokinetyczne ABC/3TC i TDF/FTC, można zaobserwować różnice związane z dłuższym okre-sem półtrwania wewnątrzkomórkowego zarówno TDF, jak i FTC, co może przyczynić się do mniejszego ryzyka wystą-pienia niepowodzenia wirusologicznego w grupie pacjen-tów z wysokim poziomem HIV RNA, leczonych schematem tenofowir/emtrycytabina i suboptymalną współpracą [6, 7].
W sprzeczności z powyższymi obserwacjami pozosta-ją wyniki badania HEAT. To trwapozosta-jące 96 tygodni bada-nie IV fazy, z randomizacją (1:1), prowadzone metodą po-dwójnie ślepej próby, miało na celu porównanie leczenia ABC/3TC (FDC) do TDF/FTC (FDC). Każdy ze schema-tów był dawkowany raz na dobę w połączeniu z lopinawi-rem wzmacnianym rytonawiz lopinawi-rem (LPV/r). Celem badania było wykazanie, że schemat ABC/3TC nie jest mniej efek-tywny od TDF/FTC. Pierwotnym punktem końcowym było osiągnięcie poziomu HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygo-dniu, przy czym brak danych był traktowany jako niesku-teczność, natomiast zamiana leku w obrębie NRTI nie była liczona jako nieskuteczność wirusologiczna. W 48. tygo-dniu skuteczność obu schematów terapeutycznych okaza-ła się porównywalna (68% pacjentów z ramienia ABC/3TC
vs. 67% TDF/FTC uzyskało poziom HIV RNA< 50 kopii/ml
(p=0,931)). Również w grupie badanych z wyjściowym po-ziomem HIV RNA >100 000 kopii/ml nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic (w grupie ABC/3TC w 48. ty-godniu 63% osób uzyskało poziom HIV RNA <50 kopii/ml
vs. 65% w grupie TDF/FTC). Zmiany dotyczące liczby
lim-focytów CD4 były podobne w obu ramionach badania [8]. Z kolei przeprowadzona na podstawie bazy MEDLI-NE analiza 12 prospektywnych badań (obejmujących gru-pę 5168 pacjentów zakażonych HIV-1), dotyczących sku-teczności PIs/r w terapii pierwszego wyboru w zależno-ści od stosowanych leków z grupy NRTIs, sugeruje, że wy-bór TDF/FTC vs. ABC/3TC wiąże się z większą skuteczno-ścią terapii, definiowaną jako poziom HIV RNA <50 kopii/
ml. W przeciwieństwie do badania ACTG 5202 dotyczyło to zarówno pacjentów z wiremią HIV RNA powyżej, jaki i poniżej 100 000 kopii/ml [9]. Również Lee i wsp. przed-stawili metaanalizę wszystkich prospektywnych badań do-tyczących pierwszorazowych terapii w grupie dorosłych za-każonych HIV-1, jakie zostały przeprowadzone od 1 stycz-nia 2008 roku do 31 grudstycz-nia 2012 roku. Pierwszoplano-wym celem badania była ocena skuteczności terapii, defi-niowana jako niewykrywalny poziom HIV RNA. Metaana-lizie poddano 114 badań, 97 (85%) było badaniami rando-mizowanymi, a 17 (15%) – prospektywnymi. Podobnie jak we wcześniej omawianej pracy, również tutaj autorzy wyka-zali, że na podstawie dostępnej literatury można wniosko-wać, iż TDF/FTC gwarantuje większą skuteczność terapii niż ABC/3TC [10]. Warto również pamiętać, że w badaniu SWIFT dowiedziono, iż zamiana leczenia z abakawiru/lami-wudyny na schemat zawierający tenofowir/emtrycytabinę pozwoliła na utrzymanie supresji wiremii HIV RNA, a taka modyfikacja terapii wiązała się także ze zmniejszeniem czę-stości niepowodzeń wirusologicznych [11].
KRYTERIA DOBORU NRTIs (TDF/FTC
VS.
ABC/3TC) A BEZPIECZEŃSTWO TERAPII
ANTYRETROWIRUSOWEJ
Decydując się na dobór leków w cART, oprócz skutecz-ności, należy także zwrócić uwagę na profil bezpieczeństwa poszczególnych leków oraz możliwość wystąpienia poten-cjalnych działań niepożądanych. W przypadku schematów prowadzonych w oparciu o tenofowir trzeba mieć na uwa-dze nefrotoksyczność i wpływ leku na gęstość kości [7, 12, 13]. Natomiast niewątpliwą zaletą TDF jest jego aktywność wobec HBV. W związku z tym tenofowir znajduje zastoso-wanie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wą-troby typu B (pzw B), cechując się wysoką aktywności wiru-sologiczną, dobrym profilem bezpieczeństwa oraz wysoką barierą genetyczną [13].
Zastosowanie abakawiru ogranicza natomiast koniecz-ność oznaczenia HLA-B 5701. Ponadto należy pamiętać, że potencjalne ryzyko reakcji nadwrażliwości występu-je nawet w grupie pacwystępu-jentów z uwystępu-jemnym wynikiem HLA-B 5701 [14]. Stosowanie ABC w terapii ARV może także wią-zać się z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczynio-wych, aczkolwiek dane na ten temat są sprzeczne [14].
Podobnie jak w przypadku skuteczności, odnośnie bez-pieczeństwa omawianych leków także istnieje szereg donie-sień, które należy przytoczyć, by zobiektywizować dane po-siadane na ten temat.
Badanie ASSERT to międzynarodowe wieloośrodko-we otwarte badanie z randomizacją, trwające 96 tygodni, porównujące bezpieczeństwo (nefrotoksyczność, wpływ na gęstość mineralną kości, zaburzenia metaboliczne)
i skuteczność ABC/3TC vs. TDF/FTC w połączeniu z EFV, w grupie wcześniej nieleczonych HLA-B 5701-ujemnych dorosłych zakażonych HIV-1, u których nie stwierdzano w genotypowaniu oporności na leki z grupy NRTI i NNR-TI. Badaniem objęto 385 pacjentów z eGFR (ang. estima-ted glomerular filtration rate, współczynnik przesącza-nia kłębuszkowego) (ze wzoru MDRD) >60
ml/minu-tę/1,73 m2 oraz poziomem wiremii HIV RNA ≥1000
ko-pii/ml. Głównym punktem końcowym była zmiana osza-cowanego eGFR, obliczonego na podstawie wzoru MDRD po 48 tygodniach leczenia, wobec wartości wyjściowej. Dru-gorzędowy punkt końcowy określono jako odsetek pacjen-tów z wiremią HIV RNA <50 oraz <400 kopii/ml po 24 oraz po 48 tygodniach (TLOVR). W badaniu ASSERT wykaza-no brak różnicy między analizowanymi grupami pod
wzglę-dem zmiany eGFR wobec wartości wyjściowych (p=0,06).
Należy także podkreślić, że u żadnego z pacjentów nie do-szło do rozwinięcia dysfunkcji cewki proksymalnej. W gru-pie chorych leczonych TDF/FTC obserwowano znamien-ne statystycznie zwiększenie biomarkerów uszkodzenia ce-wek nerkowych (współczynnik β2-mikroglobulina/kreaty-nina, RBP/kreatynina), natomiast nie stwierdzano różnic pomiędzy badanymi ramionami dotyczącymi biomarke-rów funkcji kłębuszków nerkowych (współczynnik NAG/ kreatynina lub albumina/kreatynina) [15]. Również Obo-ho i wsp. wykazali, że stosowanie tenofowiru w grupie ba-danych kobiet wiązało się z wyższym ryzykiem zwiększenia stężenia β2-mikroglobuliny (β2MG) w moczu, co wskazy-wałoby na większe prawdopodobieństwo wystąpienia wcze-snej dysfunkcji nerek w przebiegu leczenia TDF. Wyższe stę-żenie β2MG w moczu było dodatkowo zależne od istnieją-cych przewlekłych chorób nerek, braku supresji replikacji HIV i stosowania w terapii leków z grupy PIs wzmacnianych rytonawirem [16].
Zarówno w badaniu ACTG 5224 (sub-study ACTG5202), jaki i ASSERT wykazano zmniejszenie gęstości mineral-nej kości (ang. bone mineral density – BMD) oraz zmia-ny w biomarkerach metabolizmu kostnego w grupie leczo-nej TDF/FTC w porównaniu do ABC/3TC, jednak prowa-dzona obserwacja była zbyt krótka, by można było powie-dzieć, czy wyniki mają odległe znaczenie kliniczne [15, 17, 18]. Analizując te doniesienia należy pamiętać, że stosowa-nie różnych leków ARV wiąże się z że stosowa-niekorzystnym wpły-wem na BMD; dotyczy to także leków z grupy PIs. Istot-ną rolę odgrywa także czas ekspozycji na NRTIs [12, 19]. Ofotokun i wsp. wysunęli hipotezę, że utrata tkanki kostnej w przebiegu ART może być konsekwencją zmian metabo-licznych spowodowanych supresją wiremii, nie zaś efektem bezpośredniego oddziaływania poszczególnych leków ARV na tkankę kostną [20].
Istotnym problemem związanym z HIV i cART jest zwiększająca się częstość występowania zaburzeń metabo-licznych, w tym hiperlipidemii i insulinooporności, a także
schorzeń układu sercowo-naczyniowego, które są obecnie odpowiedzialne za ponad 10% zgonów wśród pacjentów za-każonych HIV [21, 22].
Obecnie wiadomo, że za rozwój zaburzeń metabolicz-nych i powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowe-go są odpowiedzialne różne grupy leków ARV, ze szczegól-nym uwzględnieniem PIs i NRTIs. Działania niepożądane są w znaczącym stopniu konsekwencją zaburzeń przemiany tkanki tłuszczowej, gdyż – jak wiadomo – lipodystrofia, bę-dąca drugim po otyłości najczęstszym schorzeniem tkanki tłuszczowej, prowadzi do dyslipidemii i insulinnoporności, a w efekcie przyczynia się do rozwoju chorób układu serco-wo-naczyniowego [21, 22].
Wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (w tym zawału serca) w trakcie stosowania cART spowodował, że pojawiło się na ten temat szereg publikacji. Brouwer i wsp. zaprezentowali wyniki badania, w którym oceniano ryzyko wystąpienia zawału serca w grupie pacjentów leczo-nych dwoma NRTIs (abakawir vs. tenofowir) w połączeniu z jednym lekiem z grupy PIs (LPV/r vs. ATV/r) lub jednym NNRTI. Badaniem objęto 3481 osób, co dało 6399 pacjen-tolat; u 38 z nich wystąpił zawał serca. Przeprowadzona ana-liza wykazała, że u chorych, którzy byli leczeni ABC, ale nie ATV/r lub LPV/r, było zwiększone ryzyko wystąpienia za-wału serca [22].
Natomiast metaanaliza dostępnych randomizowanych badań nie potwierdziła związku pomiędzy wystąpieniem za-wału serca lub innych znaczących epizodów sercowo-naczy-niowych a stosowaniem ABC [23]. Autorzy badania pod-kreślają, że dane dotyczące powiązania między stosowaniem abakawiru i ryzykiem wystąpienia zawału pochodzą z nie-randomizowanych obserwacyjnych badań.
Wyniki zaprezentowane przez Crucianiego i wsp. utwier-dzają klinicystów w przekonaniu, że w terapii pacjentów za-każonych HIV z niskim ryzykiem chorób sercowo-naczy-niowych, niestosujących środków odurzających, zastosowa-nie ABC zastosowa-nie powinno zwiększyć ryzyka wystąpienia zawału serca. Biorąc jednak pod uwagę inne dostępne dane, wątpli-wości będzie budzić przyjmowanie abakawiru w grupie pa-cjentów z wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej ser-ca lub obecnymi schorzeniami układu sercowo-naczynio-wego [24].
Omawiając ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicz-nych, należy nadmienić, że analiza zaburzeń lipidowych w badaniu ASSERT – podobnie jak w innych badaniach (ACTG 5202 i HEAT) – wykazała niewielkie zmiany w stę-żeniu lipidów w badanych grupach, przy czym większy wzrost cholesterolu całkowitego oraz HDL zaobserwowano w grupie leczonej ABC/3TC [5, 8, 15]. W pracy oceniającej wpływ zmiany terapii na abakawir/lamiwudynę lub teno-fowir/emtrycytabinę na występowanie dyslipidemii stwier-dzono, że bardziej aterogenny profil LDL obserwowano w grupie otrzymującej ABC [25].
PODSUMOWANIE
Dostępne wyniki badań pozwalają stwierdzić, że zastoso-wanie TDF/FTC w połączeniu z AZT/r lub EFV przyczynia się do lepszej odpowiedzi wirusologicznej przy poziomie wiremii HIV >100 000 kopii/ml. Taki dobór leków z grupy NRTIs zapewnia również aktywność wobec HBV. Dla nie-których pacjentów istotne znaczenie może mieć fakt bra-ku wpływu posiłbra-ku na wchłanianie. Należy jednak pamię-tać o potencjalnym nefrotoksycznym działaniu tenofowiru i jego wpływie na gęstość mineralną kości.
W przypadku połączenia ABC/3TC pacjent ma również zapewnione dawkowanie leku raz dziennie. Ponadto brak jest wpływu posiłku na biodostępność leku i nie obserwuje się działania nefrotoksycznego. Należy natomiast pamiętać o gorszej odpowiedzi wirusologicznej przy wyjściowym po-ziomie wiremii >100 000 kopii/ml, w przypadku gdy sche-mat abakawir/lamiwudyna jest skojarzony z ATV/r lub EFV. W związku z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zastosowanie ABC wymaga oznaczenia HLA-B 5701, a na-wet w przypadku ujemnego wyniku istnieje potencjalne prawdopodobieństwo nadwrażliwości.
Abakawir może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
KONFLIKT INTERESÓW: Artykuł powstał przy wsparciu firmy Gilead Sciences Pol-ska Sp. z o.o., jednakże w pracy nie zachodzi konflikt interesów, a prezentowana w niej problematyka ma charakter obiektywny.
PIŚMIENNICTWO
1. Boone LR, Koszalka GW. Antiretroviral drug development for HIV: challenges for the future. Curr Opin Investig Drugs 2010;11(8):863– 867.
2. Cihlar T, Ray AS. Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibi-tors: 25 years after zidovudine. Antiviral Res 2010;85(1):39– 58.
3. Broder S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral Res 2010;85(1):1– 18.
4. Battegay M, Elzi L. Does HIV antiretroviral therapy still need its backbone? Lan-cet 2014;384(9958):1908– 1910.
5. Sax PE, Tierney C, Collier AC et al. Abacavir/lamivudine versus tenofovir DF/em-tricitabine as part of combination regimens for initial treatment of HIV: final re-sults. J Infect Dis 2011;204(8):1191– 1201.
6. Maserati R, De Silvestri A, Uglietti A et al. Emerging mutations at virological fa-ilure of HAART combinations containing tenofovir and lamivudine or emtrici-tabine. AIDS 2010;24(7):1013– 1018.
7. Perry CM. Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate: in combination with a protease inhibitor in HIV-1 infection. Drugs 2009;69(7):843– 857.
multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopi-navir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009;23(12):1547– 1556. 9. Hill A, Sawyer W. Effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitor
backbo-ne on the efficacy of first-libackbo-ne boosted highly active antiretroviral therapy ba-sed on protease inhibitors: meta-regression analysis of 12 clinical trials in 5168 patients. HIV Med 2009;10(9):527– 535.
10. Lee FJ, Amin J, Carr A. Efficacy of initial antiretroviral therapy for HIV-1 infection in adults: a systematic review and meta-analysis of 114 studies with up to 144 weeks’ follow-up. PLoS One 2014;9(5):e97482.
11. Campo R, DeJesus E, Bredeek UF et al. SWIFT: prospective 48-week study to evaluate efficacy and safety of switching to emtricitabine/tenofovir from lamivudine/abacavir in virologically suppressed HIV-1 infected patients on a boosted protease inhibitor containing antiretroviral regimen. Clin Infect Dis 2013;56(11):1637– 1645.
12. Barber T, Hill A, Singh GJ, Boffito M, Nelson M, Moyle G. Impact of NRTI back-bone on renal, back-bone and cardiovascular markers in HIV-infected individuals re-ceiving a boosted protease inhibitor. J Int AIDS Soc 2014;17(Suppl. 3):S19562. 13. De Clercq E. Tenofovir: quo vadis anno 2012 (where is it going in the year
2012)? Med Res Rev 2012;32(4):765– 785.
14. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S et al. Predisposition to abacavir hypersensiti-vity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(12):4180– 4185.
15. Moyle GJ, Stellbrink HJ, Compston J et al. 96-week results of abacavir/lami-vudine versus tenofovir/emtricitabine, plus efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: ASSERT study. Antivir Ther 2013;18(7):905– 913. 16. Oboho I, Abraham AG, Benning L et al. Tenofovir use and urinary biomarkers
among HIV-infected women in the women’s interagency HIV study (WIHS). J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62(4):388– 395.
17. Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR et al. Comparison of changes in bone den-sity and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010;51(8):963– 972.
18. McComsey GA, Daar ES, O’Riordan M et al. Changes in fat mitochondrial DNA and function in subjects randomized to abacavir-lamivudine or tenofovir DF--emtricitabine with atazanavir-ritonavir or efavirenz: AIDS clinical trials group study A5224s, substudy of A5202. J Infect Dis 2013;207(4):604– 611. 19. de Menezes Barbosa EG, de Paula FJ, Machado AA, de Assis Pereira F,
Barbo-sa Júnior F, Navarro AM. Impact of antiretroviral therapy on bone metabolism markers in HIV-seropositive patients. Bone 2013;57(1):62– 67.
20. Ofotokun I, Weitzmann MN. HIV-1 infection and antiretroviral therapies: risk factors for osteoporosis and bone fracture. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17(6):523– 529.
21. Kim RJ, Wilson CG, Wabitsch M, Lazar MA, Steppan CM. HIV protease inhibi-tor-specific alterations in human adipocyte differentiation and metabolism. Obesity (Silver Spring) 2006;14(6):994– 1002.
22. Brouwer ES, Napravnik S, Eron JJ Jr et al. Effects of combination antiretroviral therapies on the risk of myocardial infarction among HIV patients. Epidemio-logy 2014;25(3):406– 417.
23. Cruciani M, Zanichelli V, Serpelloni G et al. Abacavir use and cardiovascular disease events: a meta-analysis of published and unpublished data. AIDS 2011;25(16):1993– 2004.
24. Behrens GM. Abacavir and myocardial infarctions: the benefit of doubt? AIDS 2011;25(16):2043– 2045.
25. Saumoy M, Ordoñez-Llanos J, Martínez E et al. Low-density lipoprotein size and lipoprotein-associated phospholipase A2 in HIV-infected patients swit-ching to abacavir or tenofovir. Antivir Ther 2011;16(4):459– 468.
