Jadwiga Piotrowicz, Anna Pazur, Zofi a Zachwieja
STATYNY I ICH INTERAKCJE Z POŻYWIENIEM
CZ. II. SYMWASTATYNA, FLUWASTATYNA, ATORWASTATYNA, ROZUWASTATYNA
Zakład Bromatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie p.o. kierownika: dr P. Zagrodzki
Hasła kluczowe: symwastatyna, fl uwastatyna, atorwastatyna, rozuwastatyna, inter-akcje z pożywieniem, sok grejpfrutowy, alkohol, ziele dziurawca, Psyllium. Key words: simvastatin, fl uvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, food interactions,
grapefruit juice, alcohol, St John’s Wort, Psyllium.
Statyny są zaliczane do grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metylogluta-rylo-koenzymu A (HMG-CoA) (1). Znalazły one szerokie zastosowanie w leczeniu hyperlipidemii pierwotnych i wtórnych, w tym dyslipidemii cukrzycowych oraz te-rapii i profi laktyce chorób układu sercowo-naczyniowego (2, 3). Na plejotropowe właściwości statyn składają się następujące efekty: wazodilatacyjne i wazoprotek-cyjne – sprzyjające regeneracji sródbłonka naczyń (4), przeciwzapalne (5), hamują-ce prohamują-ces krzepnięcia krwi (6 ) oraz immunostymulująhamują-ce. Ostatnio wykazano zdol-ność symwastatyny i prawastatyny do niewielkiego obniżania ciśnienia tętniczego, skurczowego i rozkurczowego krwi (7). Zastosowanie statyn przyczyniło się do zmniejszenia liczby zachorowań i śmiertelności z powodu incydentów wieńcowych, zawału serca, udaru niedokrwiennego (8, 9, 10). Do najpoważniejszych działań nie-pożądanych tej grupy leków zalicza się uszkodzenie wątroby i rabdomiolizę (11).
Dostępne obecnie w Polsce statyny to: lowastatyna, prawastatyna, symwastatyna, fl uwastatyna, atorwastatyna i rozuwastatyna. Dieta niskotłuszczowa i niskochole-sterolowa jest jednym z warunków skutecznego leczenia statynami. Poleca się też dostosowany do możliwości danego pacjenta, wysiłek fi zyczny i jeśli jest to wska-zane, obniżenie masy ciała.
Celem pracy było przybliżenie badań nad interakcjami z pożywieniem następu-jących statyn: symwastatyny, fl uwastatyny, atorwastatyny oraz rozuwastatyny. Na podstawie światowego piśmiennictwa omówiono interakcje wymienionych leków z posiłkami standardowymi, sokiem grejpfrutowym, niektórymi preparatami leczni-czymi pochodzenia roślinnego oraz alkoholem.
SYMWASTATYNA
Jest związkiem półsyntetycznym, pro-lekiem; w postaci laktonu dobrze wchła-nia się z przewodu pokarmowego. Następnie jest metabolizowana w wątrobie do
aktywnego hydroksykwasu. Jest substratem dla CYP 3A4. Spośród pozostałych statyn, symwastatyna odznacza się najwyższą lipofi lnością oraz zdolnością do pod-wyższania stężenia HDL cholesterolu ( HDL-C).
S y m w a s t a t y n a i p o ż y w i e n i e. Według informacji producenta (12) po podaniu na czczo wchłanianie symwastatyny nie ulegało zmianie w porównaniu do podania leku łącznie z posiłkiem niskotłuszczowym. Clifton i współpr. (13) badali interakcje symwastatyny z dwoma rodzajami diet, nisko-tłuszczową lub wysoko-tłuszczową (20–25% lub 35–40% energii pochodzącej z tłuszczów). Obie diety były stosowane przez cztery tygodnie. Zaobserwowano, że symwastatyna w połączeniu z niskotłuszczową lub wysokotłuszczową dietą spowodowała wzrost HDL-C, od-powiednio, o 10% i 2,9%. Stosując dietę o wyższej zawartości tłuszczu uzyskano obniżenie poziomu LDL-C u mężczyzn – 27%, a wśród kobiet 35%. Natomiast, korzystniejszy stosunek HDL-C/LDL-C stwierdzono u mężczyzn po zastosowaniu diety o niższej zawartości tłuszczu.
Zaobserwowano też korzystny wpływ symwastatyny na triglicerydy (TG), tzn. obniżenie ich stężenia o 17%–20% u obu płci przy równoczesnym zastosowaniu leku i diety niskotłuszczowej.
S y m w a s t a t y n a i p r e p a r a t z ł u s e k n a s i o n P l a n t a g o o v a -t a – P s y l l i u m. Au-torzy Moreyra i współpr. (14) przeprowadzili badanie nad działaniem hipolipemicznym symwastatyny podawanej przez 4 tygodnie z placebo lub rozpuszczalnym błonnikiem z łusek nasion babki jajowatej Psyllium (Plantago ovata) w postaci preparatu Metamucil, zachowując 2 godz. odstęp pomiędzy zaży-ciem statyny i preparatu pochodzącego z Plantago ovata. Terapia symwastatyną po-łączona z Psyllium wpłynęła zatem na obniżenie cholesterolu całkowitego, TC o ok. 23%, LDL-C o 32% i apolipoproteiny B o 32%.Moreyra i współpr. (14) wyrazili pogląd, że stosując błonnik z łusek nasion babki jajowatej Psyllium, można zastoso-wać o połowę niższą dawkę symwastatyny i w ten sposób zmniejszyć jej działania uboczne bez osłabienia efektu terapeutycznego.
S y m w a s t a t y n a i s o k g r e j p f r u t o w y. Badania nad wpływem soku grejpfrutowego na biodostępność symwastatyny były prowadzone przez Autorów szwedzkich Lilja i współpr. (15), którzy stwierdzili, że jedna szklanka soku grejp-frutowego dziennie podana z lekiem powodowała ok. 4-krotny wzrost wartości AUC i Cmax. Wcześniejsze badania, prowadzone przez Lilja i współpr. (16) polegały
na wielokrotnym podaniu soku grejpfrutowego ochotnikom zażywającym symwa-statynę. Spowodowało to olbrzymi, 1600% wzrost AUC oraz 900% wzrost Cmax.
Innym wariantem szwedzkich badań Lilja i współpr. (17) była ocena farmakoki-netyki symwastatyny po spożyciu 3 szklanek soku grejpfrutowego dziennie w ciągu 2 dni poprzedzających podawanie symwastatyny oraz w dniu jej podania. Następ-nie, podawano symwastatynę, ale już bez soku grejpfrutowego w następujących odstępach czasowych: 24 godz. od momentu wypicia ostatniej porcji soku oraz po 3 dniach, a także po 7 dniach. Zastosowanie tego schematu badań pozwoliło na za-obserwowanie, jak długo trwa wpływ tego soku na metabolizm symwastatyny. Ba-dacze stwierdzili, że ponowne podanie leku już po upływie doby od spożycia soku grejpfrutowego obniżyło znacząco wpływ tego napoju na metabolizm symwasta-tyny. Lilja i współpr. (17) stwierdzili, że hamujący wpływ soku grejpfrutowego na metabolizm przedsystemowy simwastatyny zależy od szybkości resyntezy de novo
jelitowego CYP 3A4. Według obserwacji Autorów szwedzkich (15–17), interakcję simwastatyny z sokiem grejpfrutowym cechuje duża zmienność międzyosobnicza.
S y m w a s t a t y n a i l e c z n i c z e p r e p a r a t y r o ś l i n n e. Autorzy ja-pońscy Sugimoto i współpr. (18) stwierdzili, że u 16 ochotników, którym po dwóch tygodniach zażywania preparatu ziela dziurawca Hypericum perforatum podano symwastatynę, doszło do nasilenia metabolizmu symwastatyny a więc obniżenia wartości AUC i Cmax. Według badaczy japońskich, składniki ziela dziurawca są
silnymi induktorami CYP 3A4 w ścianie jelita i wątrobie, co powoduje znaczny wzrost przedsystemowego metabolizmu symwastatyny. Autorzy uważają, że może też dochodzić do zjawiska indukcji P-glikoproteiny przez składniki ziela dziurawca i w ten sposób przyczynić się zmniejszonego wchłaniania symwastatyny.
S y m w a s t a t y n a i a l k o h o l. Podawanie leku i konsunpcja alkoholu w okresie farmakoterapii wzbudza kontrowersje, jednak Zdrenghea i współpr. (19) stwierdzili korzystny wpływ umiarkowanej ilości alkoholu na poziom lipidów u pa-cjentów leczonych symwastatyną. Autorzy wykazali, że równoczesne podawanie leku oraz spożywanie 20 g dziennie alkoholu podwyższyło wartość HDL-C i ob-niżyło o 40% poziom LDL-C w surowicy badanych, w porównaniu do podawania samej simwastatyny.
Jednak, zdaniem Zdrenghea i współpr. (19), ze względu na małą, 20-osobową, grupę badanych należałoby powtórzyć badanie.
FLUWASTATYNA
Fluwastatyna była pierwszym, syntetycznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Lek ten wpływa na izoenzym CYP2C9. Fluwastatyna odznacza się najwyższą, spośród wszystkich statyn, absorbcją z przewodu pokarmowego oraz brakiem ak-tywnych metabolitów w osoczu. Smith i współpr. (20) podawali fl uwastatynę 24 pacjentom z pierwotną hypercholesterolemią, łącznie z wieczornym posiłkiem lub 4 godz. po wieczornym posiłku. Stwierdzili oni opóźnienie wchłaniania leku i ob-niżenie wartości Cmax o 30–60% po podaniu fl uwastatyny z wieczornym posiłkiem.
Nie zaobserwowali jednak, różnicy w wartości AUC pomiędzy porównywanymi grupami. Pogląd Smith’a i współpr. (20) podzielają Dujovne i Davidson (21), któ-rzy stwierdzili, że fl uwastatyna, pomimo obniżonej wartości Cmaxmiała taką samą
skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania, niezależnie, czy była poda-wana łącznie z wieczornym posiłkiem czy też kilka godzin później – przed snem. Ponadto, Smith i współpr. (20) wzbogacili metodykę badania interakcji fl uwastatyny z pożywieniem, oceniając wpływ standardowego posiłku i napoju gazowanego na jej biodostępność, w porównaniu z podaniem leku na czczo. Stwierdzili, że pomimo znacznego wydłużenia tmax oraz obniżenia wartości Cmax, ilość wchłoniętej fl
uwasta-tyny nie zmieniła się pod wpływem pokarmu. Wydłużenie tmaxnie odgrywa zwykle
istotnej roli podczas terapii przewlekłych, do jakich należy leczenie statynami. Autorzy austriaccy Scharnagal i współpr. (22) badali wpływ pory podania fl u-wastatyny na jej biodostępność i aktywność hipolipemiczną. Autorzy zastosowali preparat fl uwastatyny o przedłużonym działaniu. W tym celu porównywali stężenia następujących parametrów lipidowych: TC, HDL-C, TG, LDL-C, apolipoproteiny B
oraz A. Scharnagal i współpr. (22) stwierdzili brak istotnych statystycznie różnic pomiędzy podawaniem porannym i wieczornym fl uwastatyny.
F l u w a s t a t y n a i a l k o h o l. Ze względu na to, że leczenie hipolipemiczne jest terapią długotrwałą, nasuwa się pytanie, czy pacjenci z hypercholesterolemią, któ-rym podaje się statyny, muszą w swej diecie bezwzględnie zrezygnować z alkoholu? Problem ten rozstrzygali Smit i współpr. (23, 24). Oceniali oni wpływ umiarkowanej konsumpcji alkoholu (20 g/dzień) na skuteczność i bezpieczeństwo terapii fl uwastaty-ną. Wyniki prac Smit’a i współpr. (23, 24) wykazały umiarkowany wpływ alkoholu na parametry farmakokinetyczne fl uwastatyny; był to niewielki wzrost AUC i obniżenie Cmax. Podawanie alkoholu w dawce 20 g/dzień nie pogorszyło właściwości
hipoli-pemicznych leku. Smit i współpr. (23) ocenili także wpływ wyższej dawki alkoholu (70 g/dzień) na farmakokinetykę fl uwastatyny i zaobserwowali niewielkie obniżenie AUC badanego leku. Podawanie fl uwastatyny z 70 g dziennie alkoholu nie zmieniło działania obniżającego poziom LDL-C w surowicy badanych, lecz podwyższyło po-ziom triglicerydów w porównaniu z zażywaniem samego leku. Zaobserwowali jednak dużą zmienność wyników w parametrach farmakokinetycznych uzyskanych u po-szczególnych osób. Autorzy wskazują na potrzebę dalszych badań.
ATORWASTATYNA
Lek ten wykazuje 14 godz. okres półtrwania oraz 20–30 godz. okres półtrwa-nia aktywności inhibitorowej dla reduktazy HMG-CoA. Atorwastatyna znacząco zmniejsza stężenie frakcji LDL, cholesterolu całkowitego (TC) oraz silniej, niż inne statyny, obniża poziom triglicerydów (TG). Zalecaną porą przyjmowania atorwasta-tyny są godziny poranne.
A t o r w a s t a t y n a i p o ż y w i e n i e. Z badań Cilla i współpr. (25) wynika, że podanie leku rano spowodowało 30% wzrost, zarówno Cmax jak i AUC
atorwasta-tyny w porównaniu z podaniem wieczornym. Jednak, pora dnia nie miała wpływu na działanie hipolipemizujące leku.
Poranne podanie atorwastatyny stosowali w swoich badaniach Radulovic i współpr. (26). Oznaczyli biodostępność atorwastatyny podanej na czczo, lub ze średnio-tłuszczowym śniadaniem. Badacze stwierdzili, że śniadanie w niewielkim stopniu obniżyło AUC i Cmax.
Z kolei, badania Whitfi eld’a i współpr. (27), którzy podawali lek w trakcie wie-czornego posiłku lub 3 godz. po kolacji wykazały 40% spadek frakcji LDL-C przy łącznym podaniu leku z posiłkiem, a 39,1% spadek poziomu LDL-C, gdy lek poda-no 3 godz. po posiłku. Rówpoda-nocześnie zaobserwowapoda-no niewielki tylko spadek (ok. 15%) wartości AUC atorwastatyny, spowodowany przez pokarm, przy znacznym obniżeniu Cmax(ok. 40%). Dowodzi to, iż podanie posiłku łącznie z atorwastatyną
nie powoduje obniżenia efektu leczniczego, a jest dla pacjenta bardziej bezpieczne. A t o r w a s t a t y n a i s o k g r e j p f r u t o w y. Sok grejpfrutowy podwyż-szał biodostępność atorwastatyny poprzez hamowanie izoenzymu CYP 3A4 w jeli-tach. Autorzy szwedzcy Lilja i współpr. (28) badali wpływ wypicia 3 szklanek soku grejpfrutowego dziennie na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Następ-stwem był 2,5-krotny wzrost AUC atorwastatyny. Podobne wyniki uzyskali
japoń-scy autorzy Fukazawa i współpr. (29) gdzie średnie wartości AUC atorwastatyny po spożyciu soku grejpfrutowego wzrosły 1,5-krotnie. Zatem, łączne spożycie tego leku z sokiem podwyższało parametry Cmaxi AUC, chociaż w mniejszym stopniu niż
miało to miejsce w przypadku lowastatyny i simwastatyny.
A t o r w a s t a t y n a i a l k o h o l. Nie znaleziono publikacji na temat jedno-czesnego podawania atorwastatyny i alkoholu u ludzi. Badania prowadzone przez Ito i współpr. (30) wykazały, że alkohol nie tylko nie zwiększał hepatoksyczno-ści atorwastatyny u szczurów w porównaniu do samej atorwastatyny, ale polepszał wskaźniki biochemiczne obrazujące wydolność wątroby. Jednakże, podczas kuracji wszystkimi statynami, w tym również atorwastatyną, nie jest zalecane konsumo-wanie alkoholu, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia hepatotoksycznością związanego z metabolizmem statyn i ich selektywnym wychwytem przez wątrobę oraz jednoczesną ekspozycją ustroju na etanol.
ROZUWASTATYNA
Ta, syntetycznie otrzymana, statyna jest obecnie dopuszczona do leczenia w USA, Kanadzie i niektórych krajach Unii Europejskiej.
Rozuwastatyna jest metabolizowana przy udziale izoenzymów cytochromu P450 CYP2C9 oraz P450 CYP19. Rozuwastatyna nie będąc substratem dla CYP 3A4, nie wykazuje zatem interakcji z sokiem grejpfrutowym (31).
R o z u w a s t a t y n a i p o k a r m. Pora podania leku, nie ma wpływu na bio-dostępność rozuwastatyny. Według zaleceń producenta (32) rozuwastatynę można podawać niezależnie od posiłków.
Badania chińskie (33) wykazały jednak obniżenie biodostępności rozuwastatyny pod wpływem pożywienia. Równocześnie zanotowano więcej działań niepożąda-nych przy podaniu leku na czczo.
WNIOSKI
1. Podawanie symwastatyny, atorwastatyny i fl uwastatyny łącznie z posiłkami standardowymi nie wpływało znacząco na działanie lecznicze statyn.
2. Pokarm obniżał parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny, lecz podawanie leku na czczo sprzyjało wystąpieniu działań niepożądanych. Producent zaleca poda-wanie rozuwastatyny niezależnie od posiłku.
3. Symwastatyna i preparat błonnika rozpuszczalnego z łusek nasion Plantago ovata- Psyllium podawane przez miesiąc, w odstępie – co najmniej – dwugodzin-nym, wykazały synergistyczne działanie hipolipemiczne.
4. Łączenie symwastatyny z terapią preparatem dziurawca Hypericum perfora-tum osłabiało działanie hipolipemiczne tej statyny
5. Symwastatyna i atorwastatyna zażywane łącznie z sokiem grejpfrutowym wy-kazały nasilenie parametrów farmakokinetycznych, Cmaxi AUC, natomiast fl
uwasta-tyna i nie wykazała tego zjawiska.
6. Konsumpcja niewielkich ilości alkoholu w diecie (20 g/dzień) stosowana łącz-nie z simwastatyną lub fl uwastatyną łącz-nie osłabiała ich działania hipolipemizującego;
a nawet w przypadku simwastatyny, ta ilość alkoholu, wywierała korzystny wpływ przejawiający się podwyższeniem poziom HDL – cholesterolu.
7. Podawanie łączne fl uwastatyny z umiarkowaną ilością alkoholu (70 g/dzień) w diecie spowodowało niekorzystne podwyższenie poziomu triglicerydów.
8. Przewlekłe spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większej ilości jest, generalnie, przeciwwskazane podczas terapii statynami, gdyż może zwiększać ryzyko uszko-dzenia wątroby oraz rabdomiolizy.
J. P i o t r o w i c z, A. P a z u r, Z. Z a c h w i e j a STATINS AND THEIR FOOD INTERACTIONS.
PART II. SIMVASTATIN, FLUVASTATIN, ATORVASTATIN, ROSUVASTATIN
PIŚMIENNICTWO
1. Endo A.: The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid Res. 1992; 33: 1569-82. – 2. Plosker G.L., Lyseng-Williamson K.A.: Atorvastatin: a pharmacoeconomic review of its use in the primary and secondary prevention of cardiovascular events. Pharmacoeconomics, 2007; 25:1031-53. – 3. O’Neill F.H., Patel D.D., Knight B.L., Neuwirth C.K., Bourbon M., Soutar A.K., Taylor G.W., Thompson G.R., Naoumova R.P.: Determinants of variable response to statin treatment in patients with refractory familial hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. Vasc., Biol. 2001; 21: 832-7. – 4. Igarashi J., Miyoshi M., Hashimoto T., Kubota Y., Kosaka H.: Statins induce S1P1 receptors and enhance endothe-lial nitric oxide production in response to high-density lipoproteins. Br. J. Pharmacol., 2007; 150: 470-9. – 5. Devaraj S., Chan E., Jialal I.: Direct demonstration of an antiinfl ammatory effect of simvastatin in subjects with the metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 4489-96. – 6. Szczeklik A., Musiał J., Undas A., Gajewski P., Góra P., Swadźba J., Jankowski M.: Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. J. Am. Coll. Cardiol., 1999; 33: 1286-93. – 7. Golomb B. A., Dimsdale J. E., White H. L., Ritchie J. B., Criqui M. H.: Reduction in Blood Pressure With Statins. Results From the UCSD Statin Study, a Randomized Trial. Arch. Intern. Med., 2008; 68: 721-727. – 8. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J., Olsson A.G., Tikkanen M.J., Holme I., Larsen M.L., Bendiksen F.S., Lindahl C., Szarek M., Tsai J.: Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorva-statin vs usual-dose simvaatorva-statin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2005; 294(19): 2437-45. – 9. Knopp R.H., d’Emden M., Smilde J.G., Pocock S.J.: Effi cacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN ). Diabetes Care, 2006; 29: 1478-85. – 10. Napoli Di M., Schwaninger M., Cappelli R., Ceccarelli E., Gianfi lippo Di G., Donati C. Emsley Hedley C.A., Forconi S., Hopkins J.S., Masotti L., Muir K.W., Paciucci A., Papa F, Roncacci S., Sander D., Sander K., Smith C.J., Stefanini A., Weber D.: Evaluation of C-Reactive Protein Measurement for Assessing the Risk and Prognosis in Ischemic Stroke. A Statement for Health Care Professionals From the CRP Pooling Project Members. Stroke, 2005; 36: 1316-1329, doi:10.1161/01.STR.0000165929.78756.ed, http://stroke.ahajou-rnals.org/cgi/content/full/strokeaha;36/6/1316.
11. Omar M.A., Wilson J.P. : FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. 1:. Ann Pharmacother., 2002; 36: 288-95. – 12. www.zocor.com/zocor/shared/documents/english/pi.pdf – z 30 .05. 2008. – 13. Clifton P.M., Noakes M., Nestel P.J.: Gender and diet interactions with simvasta-tin treatment. Atherosclerosis 1994; 110: 25-33. – 14. Moreyra A.E., Wilson A.C., Koraym A.: Effect of combining psyllium fi ber with simvastatin in lowering cholesterol. Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1161-6. – 15. Lilja J.J., Neuvonen M., Neuvonen P.J.: Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin. Br. J. Clin. Pharmacol., 2004; 58: 56-60. – 16. Lilja J.J., Kivistö K.T., Neuvonen P.J.: Grapefruit juice – simvastatin interaction: Effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacol. Ther., 1998; 64: 477-83. – 17.
Lilja J.J., Kivistö K.T., Neuvonen P.J.: Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 2000; 68: 84-90. – 18. Sugimoto K,. Ohmori M., Tsuruoka S., Nishiki K., Kawaguchi A., Harada K., Arakawa M., Sakamoto K., Masada M., Miyamori I., Fujimura A.: Different effects of St John’s Wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 2001; 6: 518-24. – 19. Zdrenghea D., Gligor E., Ossian V., Pop D.: The effect of simvastatin associated with ranitidine and alcohol upon serum lipids. Rom. J. Intern. Med., 2004; 42:143-8. – 20. Smith H.T., Jokubaitis L.A., Troendle A.J., Robinson W.T.: Pharmacokinetics of fl uvastatin and specifi c drug interactions. Am. J. Hypertens., 1993; 6: 375S-382S.
21. Dujovne C.A., Davidson M.H.: Fluvastatin administration at bedtime versus with the evening meal: a multicenter comparison of bioavailability, safety, and effi cacy. Am. J. Med., 1994; 96: 37S – 40S. – 22. Scharnagl H., Vogel M., Abletshauser C., Freisinger F., Stojakovic T., Marz W.: Effi cacy and Safety of Fluvastatin-Extended Release in Hypercholesterolemic Patients: Morning Administration Is Equivalent to Evening Administration. Cardiology, 2006; 106: 241-248. – 23. Smit J.W., Wijnne H.J, Schobben F., Sitsen A., de Bruin T.W., Erkelens D.W.: Effects of alcohol consumption on pharmacokinetics, effi cacy and safety of fl uvastatin. Am. J. Cardiol. 1995; 76: 89A-96A. – 24. Smit J.W., Wijnne H.J., Schobben F., Sitsen A., De Bruin T.W., Erkelens D.W.: Effects of alcohol and fl uvastatin on lipid metabolism and hepatic function. Ann. Intern. Med.,1995; 122: 678-680. – 25. Cilla D.D., Gibson D.M., Whitfi eld L.R., Sedman A.J.: Phar-macodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening. J. Clin. Pharmacol., 1996; 36: 604-9. – 26. Radulovic L.L., Cilla D.D., Posvar E.L., Sedman A.J., Whitfi eld L.R.: Effect of food on the bioavailability of atorvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor. J. Clin. Pharmacol., 1995; 35: 990-4. – 27. Whitfi eld L.R., Stern R.H., Sedman A.J., Abel R.: Effect of food on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of atorvastatin, an inhibitor of HMG-CoA reductase. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet., 2000; 2: 97-101. – 28. Lilja J.J., Kivistö K.T., Neuvonen P. J.: Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 1999; 66: 118 -27. – 29. Fukazawa I., Uchida N., Uchida E., Yasuhara H.: Effects of grapefruit juice on pharmacokinetics of atorvastatin and pravastatin in Japanese. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 57: 448-55. – 30. Ito D.T., Molina H.M., Andriolo A., Borges D.R.: The com-bination of atorvastatin and ethanol is not more hepatotoxic to rats than the administration of each drug alone. Braz. J. Med. Biol. Res., 2007 Mar; 40(3): 343-8.
31. Ferdinand K.C.: Rosuvastatin: a risk-benefi t assessment for intensive lipid lowering. Expert. Opin. Pharmacother. 2005; 6(11): 1897-910. – 32. http://www1.astrazeneca-us.com/pi/crestor.pdf – z 30.04.2008. – 33. Li Y., Jiang X., Lan K., Zhang R., Li X., Jiang Q.: Pharmacokinetic properties of rosuvastatin after single-dose, oral administration in Chinese volunteers: a randomized, open-label, three-way crossover study. Clin Ther., 2007; 29: 2194 -203.
