Artyku³ przegl¹dowy Review
Jajnik jest gruczo³em wydzielania wewnêtrznego, któ-rego czynnoæ zale¿y od wzajemnych relacji hormonal-nych pomiêdzy podwzgórzem, przysadk¹, macic¹ oraz sam¹ gonad¹. Nadrzêdn¹ rolê we wspomnianych pêtlach regulacyjnych odgrywa hormon uwalniaj¹cy gonadotro-piny (GnRH), syntetyzowany w j¹drach podwzgórza. Stymuluje on syntezê hormonu luteinizuj¹cego (LH) i hormonu dojrzewania pêcherzyków jajnikowych (FSH) w komórkach przedniego p³ata przysadki mózgowej. Gonadotropiny te, dzia³aj¹c na jajnik poprzez swoiste receptory, pobudzaj¹ wytwarzanie i wydzielanie jajniko-wych hormonów steroidojajniko-wych (progestageny, androge-ny i estrogeandroge-ny). Cholesterol, bêd¹cy g³ówandroge-nym prekurso-rem steroidów, ulega konwersji do pregnenolonu. Reak-cjê tê katalizuje cytochrom P450, odcinaj¹cy ³añcuch boczny cholesterolu (cholesterol-side-chain cleavage enzyme P450scc). Z kolei pregnenolon, pod wp³ywem dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej (3b-HSD) ule-ga w wyniku oksydacji i izomeracji przekszta³ceniu do progesteronu (P4). Natomiast cytochrom P450arom (aro-mataza) uczestniczy w przemianie androgenów do estro-genów. Oprócz gonadotropin, na syntezê steroidów
jaj-nikowych wp³ywa tak¿e wiele czynników produkowa-nych w samym jajniku, jak i poza nim. Nale¿¹ do nich m.in.: prostaglandyny (PG), oksytocyna (OT), relaksy-na, liczne czynniki wzrostu, inhibirelaksy-na, aktywina oraz cy-tokiny. Niezwykle wa¿n¹ rolê w regulacji funkcji jajnika pe³ni tak¿e obwodowy uk³ad nerwowy.
ród³a unerwienia i substancje czynne wewn¹trzjajnikowych w³ókien nerwowych
Najlepiej poznanymi, pod wzglêdem róde³ pochodze-nia wewn¹trzjajnikowych w³ókien nerwowych gatunka-mi zwierz¹t, s¹ szczur i winia domowa. U tej ostatniej wykazano, i¿ jajnik zaopatrywany jest przez liczne orod-ki nerwowe reprezentuj¹ce zarówno sk³adow¹ autono-miczn¹ (czêæ wspó³czulna zwój krezkowy, zwój jaj-nikowy, zwój aortowo-nerkowy, zwoje pnia wspó³czul-nego Th14 do L4 oraz S1, doczaszkowa czêæ zwoju przy-szyjkowego (PCG); przywspó³czulna doczaszkowa czêæ PCG), jak i czuciow¹ (zwoje rdzeniowe neurome-rów Th10 do L3). W³ókna nerwowe docieraj¹ce do jaj-nika pochodz¹ z nerwu splotowego (PN), nerwu jajniko-wego najwy¿szego (SON) oraz splotu miednicznego (te
Wp³yw obwodowego uk³adu nerwowego
na czynnoæ jajników
BARBARA JANA, MARIUSZ MAJEWSKI*
Oddzia³ Endokrynologii i Patofizjologii Instytutu Rozrodu Zwierz¹t i Badañ ¯ywnoci PAN, ul. Tuwima 10, 10-747 Olsztyn *Zespó³ Fizjologii Klinicznej Katedry Morfologii Funkcjonalnej Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UWM,
ul. Oczapowskiego 13, 10-957 Olsztyn
Jana B., Majewski M.
Influence of the peripheral nervous system on ovarian functions Summary
The autonomic and sensory subdivision of the peripheral nervous system plays an important role in the control of ovarian functions, which is guaranteed by the location of nerve endings within the close vicinity of all ovarian structures. Noradrenaline participates in regulating follicle growth, ovulation and, through acting on b-adrenergic receptors, is able to increase the activity of enzymes participating in the synthesis of steroids and oxytocin, thus augmenting their production in ovarian cells. Acetylcholine, similarly to noradrenalin, also participates in the ovulation process and increases the synthesis of steroid hormones. The effect of particular neuropeptides on ovarian steroid genesis and/or ovulation may be either stimulatory or inhibitory, depending on the type of cell and steroid. It has been suggested that neurotransmitters of adrenergic, cholinergic and peptidergic nerve fibers can also influence the steroidogenic activity of ovarian cells indirectly, i.e. by regulating ovarian blood flow. The crucial role of peripheral nerve fibers in the control of particular ovarian functions has been further substantiated by results of studies related to the de-nerving of the gonad: serious disturbances in follicular development, ovulation and steroid-genesis were observed following the disruption of the intra-ovarian nerve fibers. Moreover, the prominent role of nerve growth factors in regulating ovarian functions (both the growth and maturation of follicles, as well as steroid-genesis) has recently also been emphasized. The latter, along with neurotransmitters released from adrenergic nerve fibers, may be of great importance during the course of polycystic ovary syndrome.
ostatnie przebiegaj¹ wzd³u¿ naczyñ wiêzad³a szerokiego macicy). Bior¹c pod uwagê podzia³, oparty o rodzaj sub-stancji biologicznie czynnych wykorzystywanych przez neurony zaopatruj¹ce gonadê, wewn¹trzjajnikowe w³ók-na nerwowe mo¿w³ók-na podzieliæ w³ók-na trzy zasadnicze klasy: w³ókna adrenergiczne (wspó³czulne), tj. takie, których g³ównym przekanikiem jest noradrenalina (NA), w³ók-na cholinergiczne (przywspó³czulne), wykorzystuj¹ce g³ównie acetylocholinê (ACh) oraz w³ókna czuciowe (af-ferentne), wykorzystuj¹ce jako swe przekaniki ATP, tle-nek azotu (NO) oraz niektóre neuropeptydy (substancja P SP, peptyd kodowany genem kalcytoniny CGRP, galaninê GAL oraz peptyd aktywuj¹cy cyklazê adeny-low¹ przysadki PACAP). W wietle ostatnich badañ (25) przedstawiony podzia³ jest jednak ma³o precyzyjny, gdy¿ wewn¹trzjajnikowe w³ókna nerwowe wykorzystu-j¹ z regu³y wiêcej ni¿ jeden rodzaj cz¹steczek transmi-syjnych, wspó³wystêpuj¹cych ze sob¹ w ró¿nych kombi-nacjach. Wykazano, ¿e w³ókna adrenergiczne zawieraj¹ jednoczenie neuropeptyd Y (NPY), podczas gdy we w³óknach cholinergicznych wspó³wystêpowaæ mog¹ takie substancje, jak: NO, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), somatostatyna (SOM) oraz NPY. Jakkolwiek stwierdzono w gonadzie wini obecnoæ w³ókien opio-idergicznych (zawieraj¹cych dynorfinê A, enkefaliny oraz/lub a-neoendorfinê), ich przynale¿noæ do wymie-nionych trzech g³ównych klas w³ókien nerwowych po-zostaje nadal niejasna (25). Nale¿y jednak podkreliæ, i¿ ogromna wiêkszoæ komórek nerwowych zaopatruj¹cych jajnik ma charakter wspó³czulny (noradrenergiczny). W³ókna nerwowe, bêd¹ce wypustkami tych komórek, sta-nowi¹ najliczniejsz¹ populacjê w³ókien wewn¹trzjajni-kowych, które znaleziono w gonadach zarówno kobiet, jak i samic wszystkich badanych dotychczas gatunków zwierz¹t, np. winki morskiej, szczura, chomika, myszy, królika, psa, kota oraz wiñ. W³ókna te obserwuje siê w warstwie miêniowej naczyñ krwiononych, przy ko-mórkach miêni g³adkich wnêki i rdzenia jajnika, w os³on-ce zewnêtrznej i wewnêtrznej pêcherzyków, w torebos³on-ce cia³ka ¿ó³tego (CL) i cianie zaopatruj¹cych go naczyñ krwiononych oraz w gruczole ródmi¹¿szowym. Nie stwierdzono bezporedniego kontaktu w³ókien adrener-gicznych z komórkami lutealnymi i ziarnistymi (24). Oznaczaj¹c stê¿enie NA w jajniku, które odzwierciedla gêstoæ unerwienia adrenergicznego, wykazano istotn¹ jego zmiennoæ u ró¿nych gatunków ssaków. Jajniki krów, winek morskich i kotek s¹ bogato zaopatrzone we w³ókna adrenergiczne, natomiast u myszy, królików i chomików unerwienie jajnika nie jest a¿ tak bogate. Za-wartoæ NA w jajnikach zmienia siê w poszczególnych fazach cyklu rujowego. W odniesieniu do jajnika wini jej zawartoæ w 1.-2. dniu cyklu rujowego jest 2-krotnie wy¿sza ni¿ w 13.-14. i 16.-18. dniu cyklu (24, 25).
W³ókna cholinergiczne w jajnikach kobiet i samic zwierz¹t rozmieszczone s¹ podobnie jak w³ókna adre-nergiczne. W gonadach wiñ w³ókna cholinergiczne usy-tuowane s¹ g³ównie w warstwie korowej. Uk³adaj¹ siê one czêsto piercieniowato w zewnêtrznej i wewnêtrz-nej os³once pêcherzyków, a tak¿e miêdzy nimi. Najwiêk-sz¹ gêstoæ w³ókien zawieraj¹cych acetylocholinotrans-ferazê enzym uczestnicz¹cy w powstawaniu ACh,
stwierdzono wokó³ pêcherzyków pierwotnych i antral-nych. W³ókna cholinergiczne stwierdza siê ponadto w torebkach C¯, równie¿ w cianach naczyñ krwio-nonych na terenie tych struktur. W warstwie rdzennej jajnika nerwy te towarzysz¹ najczêciej naczyniom krwio-nonym oraz unerwiaj¹ gruczo³ ródmi¹¿szowy (24, 25). Wykazano m.in., ¿e aktywnoæ acetylocholinoesterazy enzymu rozk³adaj¹cego ACh w gonadach loszek wzras-ta 8-10-krotnie w 13.-14. oraz 16.-18. dniu cyklu w po-równaniu do 1.-2. dnia cyklu rujowego (24).
W³ókna peptydergiczne, podobnie jak adrenergiczne i cholinergiczne, zlokalizowane s¹ w ró¿nych czêciach jajnika. Na przyk³ad, w gonadach kobiet, gryzoni oraz samic zwierz¹t gospodarskich obecnoæ zakoñczeñ ner-wowych zawieraj¹cych NPY, VIP, SP, SOM, GAL i CGRP wykazano wokó³ cian pêcherzyków i naczyñ krwiononych. Ponadto w³ókna nerwowe immunopozy-tywne dla VIP obecne by³y równie¿ w gruczole ródmi¹¿-szowym kobiet, szczurów, winek morskich, krów oraz wiñ (25, 26).
Jest rzecz¹ powszechnie wiadom¹, ¿e istnieje bezpo-rednia i obustronna zale¿noæ funkcjonalna pomiêdzy uk³adem nerwowym a endokrynowym. Z jednej strony, neurotransmitery wp³ywaj¹ na funkcje gruczo³ów, a z drugiej komórki nerwowe znajduj¹ siê pod kontrol¹ syntetyzowanych w gruczo³ach hormonów. W odniesie-niu do jajników do tej pory badano g³ównie wp³yw neu-roprzekaników na czynnoæ gonady, co jest tak¿e przed-miotem niniejszego opracowania. Znacznie mniej uwagi powiêcono okreleniu oddzia³ywania hormonów stero-idowych na funkcje neuronów zaopatruj¹cych jajniki.
Wp³yw obwodowego uk³adu nerwowego na czynnoæ jajników
Przeprowadzone dotychczas badania wykaza³y, ¿e NA warunkuje prawid³owy przebieg cyklu menstruacyjnego u kobiet i cyklu rujowego u zwierz¹t, odgrywaj¹c zna-cz¹c¹ rolê w rozwoju i owulacji pêcherzyków jajniko-wych oraz moduluj¹c syntezê i sekrecjê steroidów jajni-kowych. Wskazywano, ¿e podanie niedojrza³ym p³cio-wo winkom morskim 6-hydroksydopaminy (6-OH-D), antymetabolitu powoduj¹cego hamowanie dzia³ania ka-techolamin, spowodowa³o obni¿enie liczby pêcherzyków preantralnych, za u dojrza³ych p³ciowo samic prowa-dzi³o do obni¿enia liczby du¿ych pêcherzyków antral-nych (8). Ponadto NA uwolniona z zakoñczeñ w³ókien dochodz¹cych do komórek miêni g³adkich os³onki ze-wnêtrznej pêcherzyka aktywuj¹c receptory a-adrenergicz-ne, wp³ywa na ich skurcz, a tym samym na przebieg procesu owulacji (40). W badaniach przeprowadzonych na komórkach os³onek pêcherzyków jajnikowych oraz lutealnych wiñ i lutealnych krów stwierdzono, ¿e ten neurotransmiter, poprzez aktywacjê receptorów b-adre-nergicznych pobudza produkcjê P4 (34, 35). Brak sta³ej stymulacji b-adrenergicznej u krów w rodkowej fazie lutealnej powoduje obni¿enie podstawowego poziomu P4 w krwi o 20-30% (19). Wykazano, ¿e NA przyczynia siê do wzrostu syntezy tego steroidu w komórkach luteal-nych krów poprzez stymulowanie aktywnoci cytochro-mu P450scc i 3b-HSD (30). Stwierdzono te¿, ¿e P4
wy-d³u¿a pobudzaj¹cy wp³yw NA na CL, wywieraj¹c hamu-j¹cy wp³yw na aktywnoæ enzymów j¹ degraduhamu-j¹cych monoaminoksydazy i O-metylotransferazy katecholowej (18). Ponadto NA zwiêksza syntezê OT w jajniku przez pobudzenie aktywnoci monooksygenazy peptydylo-gli-cylo-a-amidowej, która ods³ania C-terminalny fragment liniowy OT i powoduje oksydatywn¹ amidacjê reszty glicyny, tworz¹c grupê karboksyamidow¹ (5). Wskazy-wano równie¿, ¿e NA uwolniona z zakoñczeñ w³ókien nerwowych na terenie jajnika oraz adrenalina, wytwo-rzona w rdzeniu nadnerczy i dop³ywaj¹ca do komórek os³onki wewnêtrznej pêcherzyka drog¹ naczyñ krwio-nonych, zwiêkszaj¹ syntezê androgenów, stymulowan¹ przez LH w komórkach os³onki wewnêtrznej pêcherzy-ków, a tak¿e przenikaj¹ przez b³onê podstawn¹ pêche-rzyka do p³ynu pêcherzykowego. Nastêpnie wraz z FSH, LH oraz prolaktyn¹ stymuluj¹ produkcjê P4 w komórkach warstwy ziarnistej. Dodatkowo, NA i adrenalina pored-nio indukuje syntezê 17b-estradiolu (E2) w komórkach ziarnistych poprzez wzrost produkcji androgenów w ko-mórkach os³onki wewnêtrznej (43). Dzia³aj¹c przez re-ceptory a-adrenergiczne, NA mo¿e równie¿ porednio regulowaæ steroidogenezê w jajniku, pobudzaj¹c prze-p³yw krwi przez ten gruczo³, a tym samym zwiêkszaj¹c iloæ lipoprotein, bêd¹cych ród³em cholesterolu do syn-tezy P4 (44).
ACh, dzia³aj¹c przez swoisty receptor muskarynowy, stymuluje produkcjê P4 i E2 w warstwie komórek ziar-nistych pêcherzyka jajnikowego kobiet. Ponadto stwier-dzono, i¿ stymuluj¹cy wp³yw tego neurotransmitera na syntezê P4 mo¿e byæ hamowany przez atropinê bloker receptora muskarynowego (6). ACh, podobnie jak NA, reguluj¹c cinienie krwi i wp³ywaj¹c na jej przep³yw przez jajnik stymuluje, poprzez wzrost zawartoci lipoprotein, syntezê P4 (10). W zwi¹zku z tym, i¿ liczne w³ókna cho-linergiczne unerwiaj¹ komórki miêni g³adkich w os³on-ce zewnêtrznej pêcherzyków, podkrela siê ich znacze-nie rówznacze-nie¿ w procesie owulacji (25).
Oprócz NA i ACh, na funkcjonowanie jajnika maj¹ wp³yw neuropeptydy. Stwierdzono, i¿ rola tych biologicz-nie czynnych substancji w funkcjonowaniu gonad zale-¿y od rodzaju neuroprzekanika oraz miejsca jego dzia-³ania. W dotychczasowych badaniach najwiêcej uwagi powiêcono znaczeniu NPY, VIP, SP, SOM, GAL oraz CGRP, których dzia³anie opisano poni¿ej. NPY odgrywa istotn¹ rolê w regulacji, zarówno podstawowej, jak i sty-mulowanej przez FSH oraz LH, sekrecji hormonów jaj-nikowych. Neuropeptyd ten u wiñ hamuje uwalnianie P4 z komórek warstwy ziarnistej oraz z komórek stero-idogennych CL, a pobudza sekrecjê E2 z tych ostatnich (36). Sugerowano, ¿e NPY kurcz¹c têtnice jajnikowe wiñ, mo¿e regulowaæ iloæ krwi dop³ywaj¹cej do gonad (28). Wczeniejsze badania przeprowadzone na szczu-rach udowodni³y, ¿e NPY mo¿e równie¿ wp³ywaæ na przep³yw krwi przez jajniki, dzia³aj¹c porednio ha-muj¹c stymulowane elektrycznie uwalnianie NA (12), jak i ACh (23) z w³ókien nerwowych w obrêbie gonady. VIP, podobnie jak NPY, wp³ywa równie¿ na sekrecjê hormo-nów steroidowych. Udowodniono, ¿e VIP bezporednio stymuluje syntezê P450scc w komórkach ziarnistych (42)
oraz podwy¿szaj¹c aktywnoæ aromatazyw jajnikach
szczura, prowadzi do wzrostu produkcji E2 (3). Neuro-peptyd ten wspó³uczestniczy z NO w procesie relaksacji b³ony miêniowej naczyñ krwiononych jajnika wp³ywa-j¹c na przep³yw krwi przez ten gruczo³ (4). Ojeda i wsp. (32) stwierdzili, ¿e SP nie wp³ywa na metabolizm stero-idów w jajnikach. Z drugiej jednak strony, badania Pitzel i wsp. (36) oraz Miyamoto i wsp. (31) wykaza³y, ¿e w gonadach wiñ i krów poddanych w warunkach in vitro dzia³aniu gonadotropin, peptyd ten wykazuje
dzia-³anie podobne do NPY: hamuje syntezê P4 zarówno
w komórkach warstwy ziarnistej, jak i komórkach
stero-idogennych CL oraz pobudza syntezê i uwalnianie E2
z komórek steroidogennych CL. Stwierdzono równie¿, ¿e SP rozkurcza naczynia krwionone na terenie jajnika kobiet, reguluj¹c w ten sposób iloæ krwi przep³ywaj¹cej przez ten gruczo³ (39). SOM hamuje stymulowan¹ LH
i FSH aktywnoæ aromatazy i produkcjê P4 w
komór-kach ziarnistych szczura oraz sekrecjê tego steroidu z lu-teinizuj¹cych komórek ziarnistych kobiety (1, 29). Z ko-lei, GAL razem z NPY, stymuluje produkcjê P4 w ko-mórkach ziarnistych dojrza³ych p³ciowo szczurów (3). Ponadto GAL zwiêksza sekrecjê tego steroidu z komó-rek os³onki wewnêtrznej oraz E2 z komórek ziarnistych niedojrza³ych p³ciowo szczurów (13). Przeprowadzone do tej pory badania wykluczy³y wp³yw CGRP na podsta-wow¹ lub stymulowan¹ FSH sekrecjê P4 oraz E2 przez komórki ziarniste niedojrza³ych p³ciowo szczurów. We-d³ug Majewskiego (25), CGRP, reguluj¹c tempo meta-bolizmu SP w jajniku mo¿e w poredni sposób oddzia³y-waæ na proces steroidogenezy. Podkrela siê tak¿e udzia³ CGRP w relaksacji warstwy miêniowej naczyñ krwio-nonych i tym samym w regulacji przep³ywu krwi przez jajnik (26). Udzia³ neuropeptydów w procesie owulacji nie jest jeszcze do koñca poznany. Rozmieszczenie w³ó-kien NPY-immunoreaktywnych wewn¹trz os³onki ze-wnêtrznej pêcherzyków wiadczy, i¿ peptyd ten mo¿e byæ tak¿e w³¹czony w regulacjê tonusu komórek miêni g³ad-kich, prowadz¹c, podobnie jak NA, do ich skurczu. Z kolei, przeciwnie do NPY i NA, na komórki miêni g³adkich w cianie pêcherzyków dzia³a VIP. Jego relak-sacyjny wp³yw potêgowany jest przez NO. Ponadto, w os³once zewnêtrznej pêcherzyków znajdowano w³ók-na SOM-ergiczne, jakkolwiek udzia³ SOM w owulacji jest niejasny (25).
Omawiaj¹c udzia³ poszczególnych komponentów uk³a-du nerwowego w prawid³owym funkcjonowaniu jajni-ków nie sposób pomin¹æ znaczenia czynnika wzrost ner-wu (NGF). Czynnik ten transportowany jest przez swój receptor o niskim powinowactwie (p75) z komórek os³o-nek pêcherzyków, w których jest g³ównie syntetyzowa-ny, do zakoñczeñ w³ókien nerwowych, wp³ywaj¹c na ich rozwój i funkcjê (33). Ponadto NGF dzia³aj¹c w sposób auto- i parakrynowy, przede wszystkim przez receptor o wysokim powinowactwie (trkA) przyczynia siê do wzrostu produkcji androgenów, P4 oraz PGE2 w komór-kach steroidogennych jajników, uczestniczy tak¿e w ich proliferacji i ró¿nicowaniu (9, 38). Jak wynika z powy¿-szego, si³¹ rzeczy skrótowego przedstawienia dostêpnych w chwili obecnej danych, znacz¹ca rola uk³adu nerwo-wego w regulacji czynnoci gonad jest niepodwa¿alna. Niew¹tpliwie podstawowa czynnoæ sekrecyjna
gona-dy znajduje siê pod przemo¿nym wp³ywem uk³adu hor-monalnego, podczas gdy rozwój i utrzymywanie siê w odpowiedniej kondycji tkanek sekrecyjnych podle-ga kontroli uk³adu nerwowego.
Wp³yw odnerwienia jajników na ich funkcjê
Znaczenie obwodowego unerwienia jajnika w jego funkcjonowaniu udowodniono w dowiadczeniach po-legaj¹cych na chirurgicznym lub farmakologicznym odnerwieniu gonady. Liczne badania prowadzone na zwierzêtach laboratoryjnych dowiod³y, ¿e skutki odner-wienia gonad zale¿ne s¹ zarówno od gatunku (byæ mo¿e znaczenie ma tutaj ró¿na gêstoæ wewn¹trzjajnikowych w³ókien nerwowych) i wieku zwierzêcia, jak równie¿ od samej procedury dowiadczalnej. Wykazano, i¿ zablo-kowanie rozwoju unerwienia jajnika (poprzez podawa-nie przeciwcia³ skierowanych przeciwko NGF u nowo narodzonych samic szczura) ograniczy³o rozwój pêche-rzyków, opóni³o wyst¹pienie pierwszej owulacji, obni-¿y³o sekrecjê E2 i spowodowa³o wyst¹pienie nieregular-nych cykli estralnieregular-nych (20). Z kolei farmakologiczna de-nerwacja uzyskana poprzez podawanie guanetydyny (czynnika powoduj¹cego autoimmunologiczn¹ degene-racjê w³ókien wspó³czulnych) nowo narodzonym win-kom morskim przyspieszy³a wyst¹pienie dojrza³oci p³ciowej i pierwszej owulacji (37). Obustronne przeciê-cie SON, bêd¹cego g³ównym ród³em w³ókien nerwo-wych docieraj¹cych do jajnika, nie wp³ynê³o natomiast na sam proces owulacji u dojrza³ych samic szczura, zde-cydowanie jednak obni¿y³o poziom P4 i E2 w osoczu (11). Podobnie u królików po odnerwieniu jajników nie stwier-dzono zaburzeñ owulacji indukowanej gonadotropin¹ kosmówkow¹ (2). Z kolei podawanie guanetydyny doj-rza³ym winkom morskim zahamowa³o ten proces (41). Wyniki badañ w³asnych (15, 17) wykaza³y, ¿e obustron-ne chirurgiczobustron-ne odobustron-nerwienie jajników (poprzez wyciê-cie fragmentów SON oraz PN) u wiñ zarówno we wczes-nej, jak i rodkowej fazie lutealnej cyklu rujowego zmie-nia³o morfologiê jajników oraz ich aktywnoæ steroido-genn¹. Stwierdzono m.in. obni¿enie liczby rednich i du¿ych pêcherzyków, spadek zawartoci 3b-HSD w cia-nie pêcherzyków oraz P4, androgenów i E2 w p³ynie po-branym z pêcherzyków, a tak¿e tych steroidów oraz LH w osoczu krwi. Podobnie, obni¿enie aktywnoci 3b-HSD w C¯ szczurów by³o obserwowane po odnerwieniu jaj-ników (7). Wiêkszoæ przedstawionych danych wskazu-je, i¿ denerwacja jajników prowadzi do zak³ócenia roz-woju pêcherzyków oraz zaburzeñ aktywnoci sekrecyj-nej, potwierdzaj¹c tym samym istotn¹ rolê obwodowego uk³adu nerwowego w czynnoci gonad u samic zwierz¹t laboratoryjnych oraz wiñ.
Udzia³ obwodowego uk³adu nerwowego w przebiegu zwyrodnienia torbielowatego jajników
Z przegl¹du pimiennictwa przedstawionego w niniej-szym opracowaniu wynika, ¿e mechanizm dzia³ania uk³a-du nerwowego i wydzielanych przezeñ substancji biolo-gicznie czynnych na terenie jajników w warunkach fiz-jologicznych jest ju¿ w znacznej mierze poznany. Znacz-nie mZnacz-niej uwagi powiêcono okreleniu udzia³u w³ókien
nerwowych dochodz¹cych do jajnika w przebiegu sta-nów patologicznych jajników. Badania przeprowadzone na szczurach pokazuj¹, ¿e nadmierna aktywacja adrener-gicznych w³ókien nerwowych dochodz¹cych do jajników przyczynia siê do powstania i utrzymania torbieli jajni-kowych (21). Czêciowym potwierdzeniem tych obser-wacji by³y wyniki badañ w³asnych wskazuj¹ce, ¿e w tor-bielowato zmienionych jajnikach wiñ znacznemu wzros-towi liczby w³ókien adrenergicznych (w których wspó³-wystêpowa³a NA i NPY) oraz zawartoci NA i adre-naliny towarzysz¹ zmiany aktywnoci steroidogennej. Sugeruje to, ¿e katecholaminy poprzez wp³yw na stero-idogenezê, mog¹ mieæ wp³yw na przebieg zwyrodnienia torbielowatego jajników (16). Nale¿y podkreliæ, i¿ w przeciwieñstwie do w³ókien adrenergicznych, w tor-bielowatych jajnikach zmniejszeniu ulega gêstoæ w³ó-kien zawieraj¹cych VACHT (marker obecnoci ACh) oraz VIP (14). Stwierdzono wzrost ekspresji NGF, jego re-ceptora p75 oraz TH (enzymu przekszta³caj¹cego tyro-zynê w dopaminê) w torbielowatych jajnikach szczurów, a tak¿e TH w zwoju trzewnym tych zwierz¹t (22, 27), wskazuj¹c, i¿ nadmierna aktywacja w³ókien adrenergicz-nych w torbielowato zmienioadrenergicz-nych gonadach mo¿e byæ zwi¹zana ze wzrostem produkcji NGF. Sugestiê tê wy-daj¹ siê potwierdzaæ niepublikowane wyniki badañ w³as-nych, w trakcie których stwierdzono wzrost ekspresji bia³ka NGF i jego receptora p75 oraz gêstoci w³ókien adrenergicznych w jajnikach wiñ po indukcji status po-lycysticus. Nale¿y wskazaæ na koniecznoæ prowadzenia badañ maj¹cych na celu dalsze poznanie zmian dystry-bucji i gêstoci w³ókien nerwowych na terenie chorobo-wo zmienionych jajników oraz bezporedniego wp³ywu neuroprzekaników na aktywnoæ steroidogenn¹ komó-rek z takich jajników, z okreleniem np. zmian ekspresji enzymów. W zwi¹zku z tym, i¿ transport z krwi¹ sub-stratów (lipoprotein) do syntezy steroidów podlega w znacznym stopniu regulacji uk³adu nerwowego, nale-¿y równie¿ uwzglêdniæ udzia³ neuroprzekaników w zmianie przep³ywu krwi przez patologicznie zmienio-ne jajniki.
Podsumowanie
Uk³ad nerwowy pe³ni istotn¹ rolê w regulacji czynno-ci jajników, o czym mog¹ wiadczyæ m.in. skutki ich odnerwienia, takie jak istotne zmiany morfologii i ak-tywnoci steroidogennej. Oddzia³ywanie uk³adu nerwo-wego na jajnik jest mo¿liwe dziêki penetracji struktur gruczo³u przez w³ókna adrenergiczne, cholinergiczne i peptydergiczne. Noradrenalina, g³ówny neuroprzeka-nik w³ókien wspó³czulnych, uczestniczy w rozwoju pê-cherzyków i procesie owulacji oraz stymuluje produkcjê steroidów i oksytocyny w komórkach jajnika. Acetylo-cholina, uwalniana z zakoñczeñ w³ókien cholinergicz-nych, równie¿ zwiêksza produkcjê steroidów w gona-dach oraz wp³ywa na proces owulacji. Wp³yw poszcze-gólnych neuroprzekaników w³ókien peptydergicznych na proces steroidogenezy w jajnikach mo¿e byæ pobu-dzaj¹cy lub hamuj¹cy, w zale¿noci od rodzaju komórek i steroidu. Neuroprzekaniki trzech komponentów uk³a-du nerwowego mog¹ zmieniaæ aktywnoæ steroidogenn¹ komórek jajnika poprzez regulacjê przep³ywu krwi.
W funkcjonowaniu jajników podkrela siê tak¿e znacze-nie czynnika wzrostu nerwu, który wp³ywa znacze-nie tylko na rozwój i funkcjê w³ókien nerwowych, lecz tak¿e stymu-luje produkcjê steroidów w komórkach jajnika. Do tej pory znacznie mniej uwagi powiêcono roli w³ókien ner-wowych dochodz¹cych do jajnika w przebiegu stanów patologicznych jajników. Stwierdzono, ¿e w torbielowa-to zmienionych jajnikach zmianom gêstorbielowa-toci w³ókien ner-wowych, zw³aszcza adrenergicznych, towarzyszy³y za-burzenia produkcji hormonów steroidowych. Nie mo¿na wykluczyæ, ¿e podwy¿szone poziomy steroidów wystê-puj¹ce w przebiegu stanów chorobowych jajników poprzez wp³yw na neurony zaopatruj¹ce gonady mog¹ zmieniaæ ich kodowanie chemiczne. Nale¿y podkreliæ, ¿e dalsze poznanie wzajemnych zale¿noci pomiêdzy unerwieniem jajników a ich aktywnoci¹ steroidogenn¹ zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicz-nych przyczyni siê do g³êbszego poznania zale¿noci pomiêdzy uk³adem nerwowym a endokrynowym, co mo¿e mieæ w przysz³oci znaczenie praktyczne.
Pimiennictwo
1.Andreani C. L., Lazarin N., Pierro E., Lanzone A., Mancuso S.: Somatostatin action on rat ovarian steroidogenesis. Hum. Reprod. 1995, 10, 1968-1973. 2.Bahr J., Kao L., Nalbandov A. V.: The role of catecholamines and nerves in
ovulation. Biol. Reprod. 1974, 10, 273.
3.Baranowska B., Chmielowska M., Radzikowska M., Borowiec M., Roguski K., Wasilewska-Dziubinska E.: Effects of neuropeptide Y (NPY), galanin and vaso-active intestinal peptide (VIP) on pituitary hormone release and on ovarian steroidogenesis. Neuroendocrinol. Lett. 1999, 20, 385-389.
4.Barszczewska B., Jaroszewski J, Malanka T.: Role of nitric oxide In the cardio-vascular system regulation of the blond flow In the female reproductive tract. Medycyna Wet. 2004, 60, 920-923.
5.Bogacki M., Kotwica J.: Influence of noradrenaline on progesterone synthesis and post-translational processing of oxytocin synthesis in the bovine corpus luteum. Theriogenology 1999, 52, 91-102.
6.Bódis J., Tinneberg H. R., Papenfuss F., Torok A., Cledon P., Hanf V., Schwarz H.: Cholinergic stimulation of progesterone and estradiol secretion by human granulosa cells cultured in serum free medium. Gynecol. Endocrinol. 1993, 7, 83-87.
7.Burden H. W., Lawrence I. E.: The effects of denervation on the localization of 3b-hydroxysteroid dehydrogenase activity in the rat ovary during pregnancy. Acta Anat. 1977, 97, 286-290.
8.Curry T. E. Jr, Lawrence I. E. Jr, Burben H. W.: Effect of ovarian sympathec-tomy on follicular development during compensatory ovarian hypertrophy in the guinea-pig. J. Reprod. Fertil. 1984, 71, 39-44.
9.Dissen G. A., Parrott J. A., Skinner M. K., Hill D. F., Costa M. E., Ojeda S. R.: Direct effects of nerve growth factor on thecal cells from antral ovarian follic-les. Endocrinology 2000, 141, 4736-4750.
10.Dynarowicz I., Dziegielewski M.: The role of the cholinergic system in the regu-lation of the blood flow through the reproductive organs of swine during the estros cycle. Pol. Arch. Wet. 1987, 27, 69-83.
11.Erskine M. S., Weaver Ch. E.: The role of ovarian sympathetic innervation in the control of estrous responsiveness in the rat. Horm. Behav. 1988, 22, 1-11. 12.Ferruz J., Ahmed C. E., Ojeda S. R., Lara H. E.: Norepinephrine release in the
immature ovary is regulated by autoreceptors and neuropeptide-Y. Endocrino-logy 1992, 130, 1345-1351.
13.Fox M. D., Hyde J. F., Muse K. N., Keeble S. C., Howard G., London S. N., Curry T. E. Jr.: Galanin: a novel intraovarian regulatory peptide. Endocrinology 1994, 135, 636-641.
14.Jana B., Dzienis A., Kucharski J., Wojtkiewicz J., Majewski M.: The distribution of VAChT, nNOS and VIP in the nerves terminal sof the porcine ovaries with dexamethasone-induced polycystic status. XXI Kongres Pol. Tow. Anatom., Kielce 2005, s. 48.
15.Jana B., Dzienis A., Pañczyszyn J., Rogoziñska A., Wojtkiewicz J., Skobowiat C., Majewski M.: Denervation of the porcine ovaries performed during the early luteal phase influence morphology and function of the gonad. Reprod. Biol. 2005, 5, 69-82.
16.Jana B., Dzienis A., Rogoziñska A., Pisku³a M., Jedlinska-Krakowska M., Wojtkiewicz J., Majewski M.: Dexamethasone-induced changes in sympathetic innervation of porcine ovaries and in their steroidogenic activity. J. Reprod. Dev. 2005, 6, 715-725.
17.Jana B., Dzienis A., Wojtkiewicz J., Karczmarek M., Majewski M.: Surgical denervation of ovaries in the gilts during the middle luteal phase of the estrous cycle changes morphology and steroidogenic activity of gonads. Acta Vet. Hung. 2007, 55, 107-122.
18.Kalsner S.: Steroid potentiation of responses to sympathomimetic amines in aortic strips. Br. J. Pharmacol. 1969, 36, 583-593.
19.Kotwica J., Miszkiel G.: Wp³yw stymulacji b-adrenergicznej na funkcje uk³adu rodnego krowy podczas cyklu rujowego i ci¹¿y. Medycyna Wet. 1998, 54, 523-529.
20.Lara H. E., Mc Donald J. K., Ojeda S. R.: Involvement of nerve growth factor in female sexual development. Endocrinology 1990, 126, 364-375.
21.Lara H. E., Ferruz J. L., Luza S., Bustamante D. A., Borges Y., Ojeda S. R.: Activation of ovarian sympathetic nerves in polycystic ovary syndrome. Endo-crinology 1993, 133, 2690-2695.
22.Lara H. E., Dissen G. A., Leyton V., Paredes A., Fuenzalida H., Fiedler J. L., Ojeda S. R.: An increased intraovarian synthesis of nerve growth factor and its low affinity receptor is a principal component of steroid-induced polycystic ovary in the rat. Endocrinology 2000, 141, 1059-1072.
23.Lundberg J. M., Franco-Cereceda A., Lacroix J. S., Pernow J.: Neuropeptide Y and sympathetic neurotransmission. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1990, 611, 166-174. 24.£akomy M.: Unerwienie adrenergiczne i cholinergiczne narz¹dów uk³adu roz-rodczego samiczego wini w ró¿nych okresach cyklu jajnikowego, ci¹¿y i lakta-cji. Zesz. Probl. Post. Roln. 1987, 339, 89-104.
25.Majewski M.: Afferentne i efferentne unerwienie jajnika wini ród³a pochodze-nia i kodowanie chemiczne. Praca hab., Wydz. Med. Wet. UWM Olsztyn 1997. 26.Majewski M., Kaleczyc J., Wasowicz K., Bossowska A., Gonkowski S.,
Klima-schewski L.: Characterization of afferent and efferent galanin-containing nerve fibres in the porcine ovary. Folia Histochem. Cytobiol. 2002, 40, 261-268. 27.Manni L., Holmang A., Cajander S., Lundberg T., Aloe L., Stener-Victorin E.:
Effect of anti-NGF on ovarian expression of alpha- and beta-adrenoreceptors, TrkA, p75NTR, and tyrosine hydrocylase in rats with steroid-induced poly-cystic ovaries. Am. Physiol. Regul. Interg. Comp. Physiol. 2006, 3, 826-835. 28.Markiewicz W., Jaroszewski J. J., Barszczewska B., Sienkiewicz W.:
Localiza-tion of neuropeptide Y and norepinephrine in the porcine ovarian artery and their influence on the local blood pressure. Folia Histochem. Cytobiol. 2003, 41, 73-81.
29.Mimuro T., Smith H., Iwashita M., Illingworth P. J.: The somatostatin analogue, octreotide, modifies both steroidogenesis and IGFBP-1 secretion in human luteinizing granulosa cells. Hum. Reprod. 1998, 13, 150-153.
30.Miszkiel G., Kotwica J.: Mechanism of action of noradrenaline on secretion of progesterone and oxitocin by bovine corpus luteum in vitro. Acta Vet. Hung. 2001, 49, 39-51.
31.Miyamoto A., Bruckmann A., Von Lutzow H., Schams D.: Multiple effects of neuropeptide Y, substance P and vasoactive intestinal polypeptide on proge-sterone and oxytocin release from bovine corpus luteum in vitro. J. Endocrinol. 1993, 138, 451-458.
32.Ojeda S. R., Costa M. E., Katz K. H., Hersh L. B.: Evidence for the existence of substance P in the prepubertal rat ovary. I. Biochemical and physiologic studies. Biol. Reprod. 1985, 33, 286-295.
33.Ojeda S. R., Romero C., Tapia V., Dissen C. A.: Neutrophic and cell-cell depen-dent control of early follicular development. Mol. Cell. Endocrinol. 2000, 25, 67-71.
34.Perkins S. N., Cronin M. J., Veldhuis J. D.: Properties of beta-adrenergic recep-tors on porcine corpora lutea and granulosa cells. Endocrinology 1986, 118, 998-1005.
35.Pesta M., Muszynska A., Kucharski J., Suberata J., Kotwica J.: Beta-adrenergic receptors in corpora lutea from different stages of the estrous cycle in conscious and slaughtered cattle. Biol. Reprod. 1994, 50, 215-221.
36.Pitzel L., Jarry H., Wuttke W.: Effects of substance-P and neuropeptide-Y on in vitro steroid release by porcine granulosa and luteal cells. Endocrinology 1991, 129, 1059-1065.
37.Riboni L., Chávez E., Dominguez R.: Peripheral sympathetic denervation provoked by guanethidine injection results in the advancement of ovulation induced by sequential gonadotrophin treatment in prepubertal female guinea pig. Med. Sci. Res. 1997, 25, 453-454.
38.Shi Z., Jin W., Watanabe G., Suzuki A. K., Takahashi S., Taya K.: Expression of nerve growth factor (NGF), and its receptors trkA and p75 in ovaries of the cyclic golden hamster (Mesocricetus auratus) and the regulation of their production by luteinizing hormone. J. Reprod. Dev. 2004, 50, 605-611. 39.Stones R. W., Loesch A., Beard R. W., Burnstock G.: Substance P: endothelial
localization and pharmacology in the human ovarian vein. Obstet. Gynecol. 1995, 85, 273-278.
40.Traurig H. H., Papka R. E.: Nervous control of the urogenital system. Harwood Academic Publ. Chur., Switzerland 1993, s. 103-141.
41.Trujillo A., Riboni L.: Effects of functional peripheral sympathetic denervation induced by guanethidine on follicular development and ovulation of the adult female guinea pig. Cen. Comp. Endocrinol. 2002, 127, 273-278.
42.Trzeciak W. H., Ahmed C. E., Simpson E. R., Ojeda S. R.: Vasoactive intestinal peptide induces the synthesis of the cholesterol side-chain cleavage enzyme complex in cultured rat ovarian granulosa cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 7490-7494.
43.Wiesak T., Przala J., Muszynska A., Hunter M. G.: Effect of catecholamines and FSH on progesterone secretion by pig granulosa cells. Endocrinol. Exp. 1990, 24, 449-456.
44.Wiltbank M. C., Gallagher K. P., Christensen A. K., Brabec R. K., Keyes P. L.: Physiological and immunocytochemical evidence for a new concept of blood flow regulation in the corpus luteum. Biol. Reprod. 1990, 42, 139-149.
Adres autora: doc. dr hab. Barbara Jana, ul. Obroñców Tobruku 21/46, 10-089 Olsztyn; e-mail: baja@pan.olsztyn.pl
