Wstęp
Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy (MTRU) jest jedną z układowych chorób tkanki łącznej występujących u dzieci. To przewlekła choroba zapalna na tle autoimmu-nizacyjnym, w przebiegu której dochodzi do uszkodzenia wielu narządów na skutek wiązania się z endogennymi antygenami tkankowymi autoprzeciwciał (m.in. przeciwciała przeciwjądrowe, anty-dsDNA) i odkładania kompleksów immunologicznych. Odsetek dzieci z początkiem tego scho-rzenia przed 16. rokiem życia to ok. 20% wszystkich chorych z toczniem rumieniowatym układowym. Choroba występuje z częstością ok. 6-30/10 000 dzieci rocznie, zależną od grupy etnicznej. Częściej występuje u płci żeńskiej, ale przewaga ta jest mniejsza niż u dorosłych (5:1 vs 9:1). Średni wiek rozpoznania MTRU to 11.-14. rok życia, rzadko objawy choroby pojawiają się przed 10. r.ż. i bardzo rzadko przed 5. r.ż. (formy monogenowe choroby) (1-3).
W porównaniu do populacji dorosłych MTRU często charakteryzuje się nagłym początkiem oraz cięższym prze-biegiem klinicznym z zajęciem nerek, układu nerwowego, występowaniem zaburzeń hematologicznych czy krwa-wienia do pęcherzyków płucnych. Wskaźnik śmiertelności u dzieci z MTRU jest znacznie wyższy niż u dorosłych (14,3 vs 3,6) (2, 4, 5).
Katarzyna Odzimkowska-Łata1, Aleksandra Rybkowska2, Edyta Olesińska2
Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy – opis przypadku
Juvenile systemic lupus erythematosus – case report
1Oddział Dziecięcy z Izbą Przyjęć, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego w Lublinie 2Oddział Pediatrii, Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Lublinie
Summary
Juvenile systemic lupus erythematosus is an autoimmune, chronic, multisystemic inflammatory disease with an unknown etiology. The average age of juvenile systemic lupus erythematosus (jSLE) diagnosis is 11-14 years old, with a significant female predominance. The authors present the case of a girl hospitalized in the Rheumatology Clinic due to fevers, skin lesions and haematological disorders. The diagnostic difficulty may have been the fact that the symptoms appear also in the course of many pediatric diseases. Finally, based on an in-depth medical history, physical examination and the results of immunological tests, they were recognized at the outset. Juvenile systemic lupus erythematosus is a disease with a diverse clinical picture, therefore, early diagnosis is not easy, but it is necessary to implement effective treatment.
Keywords
juvenile systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, leukopenia, anemia, antinuclear antibodies
Etiopatogeneza tocznia nie jest do końca wyjaśniona. U osób predysponowanych genetycznie (geny HLA DR i DQ oraz C’2 i C’4) pod wpływem różnych czynników zewnętrz-nych (np. promienie UV, infekcje, leki, dieta bogatotłusz-czowa) lub wewnętrznych (np. hormonalnych – względny niedobór androgenów przy podwyższonych poziomach estrogenów i prolaktyny) dochodzi do nadmiernej od-powiedzi immunologicznej ze strony układu odporno-ściowego (autoreaktywność limfocytów T i B). Czynniki zakaźne mogą inicjować wytwarzanie autoprzeciwciał w mechanizmie mimikry antygenowej (podobieństwo do antygenów człowieka). W patogenezie choroby wskazuje się również na udział żeńskich hormonów płciowych – es-trogenów, w pobudzaniu komórek zapalnych do produkcji cytokin (6).
Celem pracy jest przedstawienie różnorodności objawów MTRU na podstawie przebiegu choroby u kilkunastoletniej pacjentki.
Opis przypadku
Dotychczas zdrowa, 13,5-letnia dziewczynka została przyjęta do szpitala z powodu codziennych stanów gorącz-kowych do 39°C, utrzymujących się od ponad tygodnia oraz stwierdzanych w badaniach laboratoryjnych: głębokiej
i podniebienia twardego (ryc. 3). Dodatkowo występowa-ły: obrzęki stóp, dłoni, siność siateczkowata skóry kończyn górnych i dolnych, zmiany naczyniowe okołopaznokciowe II palca stopy prawej (ryc. 4), rumień dłoniowy oraz liczne powiększone węzły chłonne szyjne, pachowe lewe, pa-chwinowe. W badaniu przedmiotowym zwracała uwagę powiększona wątroba ok. 3 cm poniżej łuku żebrowego w linii środkowo-obojczykowej prawej, poniżej 2 cm w li-nii przymostkowej prawej oraz śledziona macalna poniżej łuku żebrowego 3,5 cm w linii środkowo-obojczykowej lewej. Osłuchowo akcja serca miarowa, tachykardia 160/ min, szmer wzdłuż lewego brzegu mostka 3/6 według skali Levine’a, nad polami płucnymi ściszenie szmeru pęcherzykowego po stronie prawej w okolicy pachowej środkowej. W badaniu układu kostno-stawowego nie stwierdzono cech zapalenia stawów. W badaniu neu-rologicznym: łagodne zaburzenia poznawcze, bez cech zespołu neurologicznego.
leukoneutropenii oraz niedokrwistości. Około 3 tygodnie przed gorączką wystąpiły zmiany skórne w postaci rumienia nasady nosa, policzków, bródki, szyi i dekoltu, które uznano za wysypkę posłoneczną; zasinienie skóry dystalnych części kończyn górnych i dolnych; uogólnione przerzedzenie/wy-padanie włosów. Ponadto od kilku miesięcy pacjentka czuła się zmęczona, często po szkole spała kilka godzin, osłabiona, niechętnie uczestniczyła w życiu towarzyskim. Mama opi-sywała u córki trudności z pamięcią i pogorszenie wyników w nauce. Nie miesiączkowała. W wywiadzie rodzinnym bez istotnych chorób przewlekłych.
Przy przyjęciu do szpitala pacjentka była w stanie ogólnym średnio ciężkim, apatyczna, osłabiona, odpo-wiadająca lakonicznie na zadawane pytania. W badaniu fizykalnym stwierdzono: rumień w kształcie „motyla” na skórze twarzy z towarzyszącym złuszczaniem (ryc. 1), rumień szyi, małżowin usznych, powiek górnych, obrzęk twarzy oraz nadżerki błon śluzowych wargi dolnej (ryc. 2)
Ryc. 1. Rumień w kształcie motyla z towarzyszącym złuszczaniem Ryc. 3. Nadżerki błony śluzowej podniebienia twardego
płyn w jamie otrzewnowej, w jamie Douglasa ok. 50 ml, ślad płynu międzypętlowo.
W EKG: rytm zatokowy, miarowy o częstości 80/min, normogram, długość zespołów i odcinków prawidłowa, płaskie załamki T w odprowadzeniach III, aVL.
W ECHO serca: fizjologiczna niedomykalność zastaw-ki trójdzielnej, śladowa niedomykalność zastawzastaw-ki płuc-nej oraz aortalpłuc-nej, wymiary i funkcję serca oceniono jako prawidłową. Obecny płyn w worku osierdziowym, za RV w rozkurczu przy koniuszku 0,47 cm, maks. 0,52 cm, za RA maks. 1,55 cm.
Analiza wywiadu, badania przedmiotowego i wstępne wyniki badań były podstawą do przeprowadzenia wieloeta-powej szerokiej diagnostyki różnicowej (tab. 1).
Wykonano diagnostykę mikrobiologiczną i serologiczną w kierunku patogenów infekcyjnych. Pobrane dwukrotnie w odstępach czasowych posiewy krwi tlenowe i beztlenowe pozostały jałowe. Wyniki badań serologicznych w kierunku wirusów i bakterii: EBV IgM (-), IgG (+), CMV (-), HBsAg (-), anty-HCV (-), Parwowirus B19 (-), HSV IgG (+) i IgM (+), B.
pertusis IgA (+), IgM (-), IgG (+), M. pneumoniae IgM (+), M. tuberculosis testem Quantiferon (-), Legionella (-), Chlamy-dia pneumoniae (-).
Wykonano badania immunologiczne, które ujawniły: dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (BTA), obec-ność autoprzeciwciał klasy IgG, IgM oraz składowej C3 dopełniacza na krwinkach czerwonych oraz w surowicy wolne autoprzeciwciała klasy IgG i autoprzeciwciała typu zimnego, aktywne w temperaturze 20°C. Poza tym stwier-dzono obecność przeciwciał przeciwjądrowych 1:5120 o typie świecenia homogennym/ziarnistym, przeciwciał anty-dsDNA w mianie 1:640 oraz anty-SM, przeciwhisto-nowych, przeciw nukleosomom, RNP/Sm, rybonukleinie P, jak również obecność przeciwciał antykardiolipinowych W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono:
leukopenię 1,55 tys./ul z neutropenią 1,04 tys./ul i limfope-nią 0,35 tys./ul, niedokrwistość z Hb 6,9 g/dl, Hct – 20,6%, MCV – 87 fl, retikulocyty – w normie, liczba płytek – 160 tys./ ul, w rozmazie mikroskopowym: granulocyty pałeczkowate 6%, granulocyty segmentowate 70%, granulocyty kwaso-chłonne 1%, limfocyty 20%, monocyty 3%. W badaniach biochemicznych: podwyższone OB 30 mm/h, prawidłowe wskaźniki CRP – 0,5 mg/dl (N < 0,5) i prokalcytonina bez wskaźników hemolizy, hipoalbuminemia 2,8 g/dl, podwyż-szona aktywność AST – 53 U/l, LDH – 1152 U/l, hiperfer-rytynemia – 1080 mg/dl, hipertriglicerydemia – 231 mg/ dl, pozostałe wskaźniki funkcji wątroby, hormony tarczycy, enzymy: CK, CK-MB, troponina oraz elektrolity pozostawały w normie. Stwierdzono zaburzenia układu hemostazy: wy-dłużony APTT – 39,5 s, podwyższone D-dimery – 1926 ng/ ml, hipofibrynogenemia – 1,92 g/l, wydłużony czas trom-binowy – TT 22,1 s.
W badaniu ogólnym moczu: ketony 1+, urobilinogen 4+, leukocyty 5-10 wpw, białko 83,4 mg/dl. Wykonano dobową zbiórkę moczu, w której oceniono całkowitą ilość białka na 762,85 mg. Kał na obecność krwi utajo-nej – negatywny.
W wykonanych badaniach obrazowych: RTG klatki piersiowej – miąższ płucny bez zmian naciekowych, syl-wetka serca niepowiększona. W USG jam opłucnowych – niewielka ilość płynu w obu jamach opłucnowych: w po-zycji leżącej, grzbietowo do 15 mm grubości, w popo-zycji siedzącej płyn pod powierzchnią przeponową płuc do 13 mm obustronnie. W USG jamy brzusznej – wątroba znacznie powiększona o wymiarach w linii pachowej przed-niej 191 mm, śledziona jednorodna o wymiarach 189 x 51 mm – znacznie powiększona, stykająca się z lewym pła-tem wątroby, płyn zapęcherzowo o wymiarach 64 x 24 mm,
Tab. 1. Diagnostyka różnicowa MTRU Choroby infekcyjne
bakteryjne
– infekcje paciorkowcowe, salmonelloza, bruceloza, gruźlica, chlamydioza, borelioza wirusowe
– wirus Epsteina-Barr (EB), cytomegalowirus, parwowirus B19, HIV, HHV-6
Choroby hematologiczne i onkologiczne choroby rozrostowe układu krwiotwórczego (białaczki, chłoniaki), immunologiczna małopłytkowość, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, neuroblastoma, choroba Castlemana, histiocytoza, zespół hemofagocytarny (HLH)
Choroby reumatologiczne choroba Kawasaki, choroba Takayasu, ziarniniak Wegenera, młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (JDM), mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD), zespół Sjögrena (SS), choroba Behçeta (BD)
Choroby autoimmunologiczne rodzinna gorączka śródziemnomorska, niedobór kinazy mewalonianowej, zespół nawracających gorączek związany z TNF-receptorem (TRAPS), okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS), zespół Blaua/wczesny początek sarkoidozy
Choroby zapalne jelit (IBD) choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Gorączka polekowa leki najczęściej powodujące gorączkę: penicylina, sulfonamidy, wankomycyna, amfoterycyna B, salicylany, bleomycyna, interferony, chinidyna, prokainamid, barbiturany, fenytoina, metyldopa
apetytu, wypadanie włosów. Z piśmiennictwa wynika, że dotyczą one 35-100% pacjentów z MTRU.
Niespecyficzne objawy są przyczyną opóźnienia roz-poznania choroby. Co więcej, niektóre izolowane objawy MTRU, np. małopłytkowość immunologiczna czy przewlekła pokrzywka hipokomplementemiczna, mogą wyprzedzać na wiele miesięcy lub lat pełny zespół objawów choroby. Często u pacjentów wstępną diagnozą jest przewlekłe zmęczenie, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów czy małopłyt-kowość idiopatyczna.
Dziecko prezentujące przewlekle ogólne objawy zmęcze-nia, osłabiezmęcze-nia, bólów mięśniowo-stawowych, utratę masy ciała czy gorączkujące bez znanej przyczyny, u którego w wy-konanych badaniach CRP jest prawidłowe, OB podwyższone, a w morfologii krwi stwierdza się leukopenię, wymaga oceny reumatologicznej, pomimo że objawy sugerują przedłuża-jącą się infekcję wirusową.
Zgodnie z dostępnym piśmiennictwem objawy skórno-śluzówkowe dotyczą 60-90% chorych. U naszej pacjentki zwracały uwagę: rumień na twarzy, obejmujący policzki i na-sadę nosa, ostro odgraniczony od zdrowej skóry, niebolesne nadżerki na śluzówkach jamy ustnej oraz nadmierne wypa-danie włosów – są to charakterystyczne zmiany dla MTRU, jednak mogą wystąpić jeszcze inne objawy skórno-śluzówko-we (tab. 1). Dlatego istotne jest dokładne badanie pacjenta, łącznie z oceną błon śluzowych, głównie jamy ustnej. Ważna jest też ocena skóry głowy i włosów, które w MTRU mogą być cienkie, kruche, łamliwe oraz nadmiernie wypadać.
Wstępna diagnoza oraz skierowanie pacjenta do odpo-wiedniego specjalisty wymagają od lekarza rodzinnego/ pediatry szerokiej wiedzy na temat różnicowania z innymi chorobami, np. rumień na twarzy może naśladować wysypkę posłoneczną, trądzik różowaty lub młodzieńczy, a nadżerki w jamie ustnej – kandydozę, niedobór odporności czy cho-robę rozrostową (3, 8-12).
Objawy hematologiczne opisywane są u 50-100% cho-rych na MTRU. U naszej pacjentki obserwowaliśmy m.in.: leukoneutropenię z limfopenią, hepatosplenomegalię i uogólnioną limfadenopatię oraz niedokrwistość, która wymagała przetaczania masy erytrocytarnej. Dodatkowo badania immunologiczne ujawniły u naszej chorej dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy prawidłowej reti-kulocytozie.
Cytopenie są powszechne w MTRU – u ponad 50% pacjentów obserwuje się spadek co najmniej jednej linii komórkowej. Leukopenia jest najczęstszym objawem he-matologicznym i zwykle przebiega z limfopenią, rzadziej z neutropenią. Leukopenię stwierdza się u 42-74% dzieci, a trombocytopenię u 25-30%. Częściej niż u dorosłych występuje niedokrwistość czy niedokrwistość hemolitycz-na (ze wzrostem retikulocytozy i dodatnim bezpośrednim testem Coombsa). Częstymi objawami hematologicznymi w przebiegu MTRU są limfadenopatia oraz powiększenie wątroby i/lub śledziony. Powyższe objawy należy różnicować z chorobami rozrostowymi czy infekcjami wieku dziecięcego i nastoletniego (13) (tab. 1).
w klasie IgG i IgM, p/β2-glikoproteinie w klasie IgM, śla-dowy antykoagulant tocznia (LAC), a-TPO oraz przeciwciał przeciwgranulocytarnych – MAIGA, GIFT. Czynnik reuma-toidalny był nieobecny, stwierdzano wysokie poziomy immunoglobuliny IgG – 2286 mg/dl, IgM – 420 mg/dl oraz IgE – 588,3 IU/ml i bardzo niską aktywność składowych dopełniacza: C3 – 19 mg/dl, C4 – 2,0 mg/dl.
Wykonano biopsję aspiracyjną szpiku kostnego. W mielo-gramie: erytropoeza żywa, normoblastyczna, z zachowanym torem dojrzewania erytroblastów, układ ziarnistokomórko-wy reprezentowany przez wszystkich przedstawicieli z za-znaczonym przesunięciem w prawo do szczebla granulocyta podzielonego, układ limforetikularny bez uchwytnych zmian jakościowych i ilościowych, obecne nieliczne megakariocyty niepłytkotwórcze.
U pacjentki na podstawie obrazu klinicznego, wykona-nych różnicujących badań diagnostyczwykona-nych, biorąc pod uwa-gę kryteria klasyfikacyjne, rozpoznano młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy. Spełnionych zostało 11 kryteriów tocznia rumieniowatego układowego według SLICC (Syste-mic Lupus International Collaborating Clinics) z 2012 roku dla dzieci, które uwzględniają zaburzenia kliniczne i labo-ratoryjne (tab. 2). Należą do nich: 1) ostra postać skórna, 2) owrzodzenia jamy ustnej, 3) zapalenia błon surowiczych, 4) zmiany w nerkach, 5) leukopenia z limfopenią, 6) obec-ność przeciwciał przeciwjądrowych, 7) obecobec-ność przeciwciał anty-dsDNA, 8) obecność przeciwciał anty-Sm, 9) obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, 10) zmniejszone stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza, 11) dodatni test Coombsa przy braku hemolizy.
W leczeniu zastosowano glukokortykosterydy: początko-wo pulsy metyloprednizolonu dożylnie, następnie doustnie prednizon, cyklosporynę A i chlorochinę. Ze względu na ciężki przebieg podano również wlew immunoglobulin dożylnych, z powodu głębokiej niedokrwistości uzupełnia-no masę erytrocytarną. Pacjentka wymagała intensywnej opieki, nadzorowano parametry życiowe, prowadzono bilans płynów. Przebieg sterydoterapii powikłany rozwojem cukrzycy wymagającej diety cukrzycowej oraz intensywnej insulinoterpii. W wyniku zastosowanego leczenia obserwo-wano stopniową poprawę kliniczną i laboratoryjną. Dziew-czynka została wypisana do domu z zaleceniem kontynuacji leczenia wysokimi dawkami prednizonu, cyklosporyną A, chlorochiną oraz insulinoterapii.
Dyskusja
Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy to wielona-rządowa autoimmunologiczna choroba, której początkowe objawy mogą być subtelne i pomijane w ocenie pacjenta lub uznawane za objawy różnych chorób. Objawy MTRU mogą być niezwykle różnorodne – od względnie łagodnej choroby charakteryzującej się wysypką na twarzy, bólami stawów i zmęczeniem, do ciężkiej choroby wielonarządowej bezpośrednio zagrażającej życiu.
U naszej pacjentki w początkowym obrazie klinicznym dominowały objawy ogólne: gorączka, zmęczenie, utrata
Tab. 2. Kryteria klasyfikacyjne SLE według SLICC* (7)
Kryteria kliniczne
1. Ostra skórna postać LE, w tym: rumień na twarzy w kształcie motyla (nie obejmuje zmian krążkowych na twarzy), zmiany pęcherzowe, postać z toksyczną epidermolizą naskórka, zmiany plamisto-grudkowe, nadwrażliwość na światło słoneczne (po wykluczeniu zapalenia skórno-mięśniowego) lub podostra skórna postać LE (nienaciekowe zmiany łuszczycopodobne i/ lub policykliczne zmiany pierścieniowate, które nie pozostawiają blizn, ale mogą pozostawiać zaburzenia pigmentacji lub teleangiektazje).
2. Przewlekła postać skórna LE: klasyczne zmiany krążkowe, postać ograniczona (powyżej szyi), uogólniona (powyżej i poniżej szyi), postać przerosła (lupus tumidus), hiperkeratotyczna (brodawkowata), toczeń śluzówkowy (mucosal lupus), toczniowe zapalenie tkanki podskórnej (lupus panniculitis), toczeń odmrozinowy, nakładanie się tocznia krążkowego i liszaja płaskiego (discoid lupus/lichen planus overlap).
3. Owrzodzenia jamy ustnej (na podniebieniu, policzkach, języku) lub w nosie, jeśli nie ma innych przyczyn, takich jak: zapalenie naczyń, choroba Behçeta, zakażenie (wirus Herpes), nieswoiste zapalenie jelit, reaktywne zapalenie stawów, kwaśne pokarmy. 4. Łysienie bez pozostawiania blizn (uogólnione przerzedzenie lub widoczna łamliwość włosów), jeśli nie ma innych przyczyn,
takich jak: łysienie plackowate, leki, niedobór żelaza i łysienie androgenowe.
5. Zapalenie ≥ 2 stawów charakteryzujące się obrzękiem, wysiękiem lub tkliwością oraz sztywnością poranną ≥ 30 min. 6. Zapalenie błon surowiczych:
– typowy ból opłucnowy trwający przez > 1 dzień lub płyn w jamie opłucnej lub tarcie opłucnowe,
– typowy ból osierdziowy (występuje w pozycji leżącej, zmniejsza się po przyjęciu pozycji siedzącej i pochyleniu do przodu) trwający > 1 dzień lub obecność płynu w osierdziu lub tarcie osierdziowe lub cechy zapalenia osierdzia w EKG, jeśli nie ma innych przyczyn, takich jak: zakażenie, mocznica lub zespół Dresslera.
7. Zmiany w nerkach – białkomocz > 0,5 g/d na podstawie pomiaru białka/kreatyniny w moczu lub zbiórki dobowej moczu lub obecność wałeczków erytrocytarnych.
8. Zmiany neurologiczne: napady drgawek, zaburzenia psychiczne, mononeuritis multiplet (jeśli nie ma innych przyczyn, np. pierwotne zapalenie naczyń), zapalenie rdzenia, neuropatia nerwów obwodowych lub czaszkowych (jeśli nie ma innych przyczyn, np. pierwotne zapalenie naczyń, zakażenie, cukrzyca), ostre zaburzenia świadomości (jeśli nie ma innych przyczyn, takich jak: toksyczne, metaboliczne, mocznica, leki).
9. Niedokrwistość hemolityczna.
10. Leukopenia < 4000/mm3 (jeśli nie ma innych przyczyn, takich jak zespół Felty’ego, leki lub nadciśnienie wrotne) lub limfopenia < 1000/mm3 (jeśli nie ma innych przyczyn, np. kortykosteroidy, leki i zakażenie), stwierdzone przynajmniej jeden raz.
11. Małopłytkowość < 100 000/mm3 (jeśli nie ma innych przyczyn, np. leki, nadciśnienie wrotne lub plamica zakrzepowa małopłytkowa), stwierdzona przynajmniej jeden raz.
Kryteria immunologiczne
Obecność przeciwciał przeciwjądrowych w nieprawidłowym mianie. 1.
Obecność przeciwciał anty-dsDNA w nieprawidłowym mianie (w teście ELISA miano powinno być zwiększone > 2 razy). 2.
Obecność przeciwciał anty-Sm. 3.
Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych na podstawie jednego z objawów: obecny antykoagulant toczniowy, fałszywie 4.
dodatni wynik testu RPR, obecne przeciwciała antykardiolipinowe (IgA, IgG lub IgM) w umiarkowanym lub wysokim mianie lub przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie (IgA, IgG lub IgM).
Zmniejszone stężenie składowej C3, C4 lub całkowitej aktywności dopełniacza (CH50). 5.
Dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (test Coombsa), jeśli się nie stwierdza niedokrwistości hemolitycznej. 6.
*Do ustalenia rozpoznania konieczne jest spełnienie czterech kryteriów, w tym przynajmniej jednego klinicznego i jednego immuno-logicznego lub wynik biopsji nerki odpowiadający nefropatii toczniowej i obecność przeciwciał przeciwjądrowych, lub anty-dsDNA w nieprawidłowym mianie. Kryteria nie muszą wystąpić jednoczasowo.
pamięci, koncentracji). Inne rzadziej występujące obja-wy z tej grupy to: pląsawica, zakrzepica żył mózgoobja-wych czy bóle głowy u pacjentów z obecnością antykoagu-lantu toczniowego (ang. lupus anticoagulant – LAC). W przebiegu MTRU rzadko dochodzi do zajęcia nerwów czaszkowych.
Zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego występuje u 60-90% pacjentów. U chorych z MTRU stwierdza się
bo-lesne, nienadżerkowe zapalenia stawów – pod wieloma względami zbliżone do młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS). Wczesnym i mało specyficznym objawem mogą być też bóle stawów i mięśni. Ze wzglę-du na konieczność przyjmowania glukokortykostrydów, u pacjentów z MTRU występuje duże ryzyko osteo-porozy (13).
Poza objawami klinicznymi warunkiem koniecznym do rozpoznania MTRU (tab. 2) jest stwierdzenie obecności p/ ciał przeciwjądrowych (ANA) i/lub anty-dsDNA, które ob-serwowaliśmy u naszej pacjentki. Należy zwrócić uwagę, że pozytywne miano ANA stwierdza się u 12-20% dzieci zdrowych. Jednak jeśli nie towarzyszą im objawy kliniczne, to nie ma podstaw do rozpoznania układowej choroby tkanki łącznej.
Kolejnym wykładnikiem immunologicznym MTRU obec-nym u naszej chorej były przeciwciała anty-Sm. Są one wyso-ce specyficznym, lecz niestety mało czułym markerem TRU. Obok przeciwciał anty-dsDNA są zaliczane do przeciwciał patognomonicznych dla tej choroby, mimo że występują tylko u 15-30% pacjentów (3, 14).
Następne kryterium klasyfikacyjne choroby spełnione u naszej pacjentki to obniżone składowe C3 i C4 dopełniacza, które może wynikać m.in. ze zużycia składowych dopełniacza w trakcie tworzenia kompleksów autoimmunologicznych, które następnie odkładając się w tkankach, uszkadzają liczne narządy.
Zespół antyfosfolipidowy w przebiegu MTRU cha-rakteryzuje się występowaniem przeciwciał przeciwko fosfolipidom błon komórkowych (ang. antiphospholipid
antibodies – aPL), tj. przeciwciał antykardiolipinowych,
przeciwciał p/β2-glikoproteinie oraz antykoagulantu tocz-nia. W badaniach immunologicznych wszystkie te ww. wy-kładniki były obecne u naszej nastoletniej pacjentki. U dzie-ci rzadziej niż u dorosłych występują incydenty zakrzepicy tętniczo-żylnej, częściej pojawiają się inne manifestacje: hematologiczne (najczęściej małopłytkowość), skórne (naj-częściej siność siateczkowata – livedo reticularis), neuro-logiczne (udary niedokrwienne, padaczka), sercowe czy zatorowość płucna (3).
W przebiegu MTRU dochodzi do większych uszkodzeń narządowych w porównaniu z chorymi dorosłymi. Prawie wszyscy pacjenci z MTRU wymagają stosowania glukokor-tykosterydów, a większość chorych także leków immunosu-presyjnych. W porównaniu do populacji dorosłych, u dzieci z tą chorobą występuje 2-3-krotnie większe ryzyko zgo-nu (niewydolność nerek, ciężkie nawroty choroby, infekcje). Ostatnio rekomendowane jest, poprzez właściwie dobrane Kolejnym ważnym objawem, który występuje znacznie
częściej u dzieci i wpływa na rokowanie, jest zapalenie ne-rek. Zajęcie nerek w MTRU dotyczy 48-78%, a u 90% z nich rozwinie się w ciągu 2 lat od postawienia diagnozy. Mani-festacje nerkowe w MTRU mogą przejawiać się łagodnym białkomoczem, krwinkomoczem, jak również białkomoczem nerczycowym, ciężkim nadciśnieniem, uogólnionymi obrzę-kami, włącznie z ostrą niewydolnością narządu. U naszej pacjentki obserwowany był białkomocz.
Ponieważ stopień zaawansowania zapalenia nerek czę-sto nie koreluje z nasileniem objawów klinicznych, to w przy-padku podejrzenia zapalenia kłębuszków nerkowych, w tym utrzymującego się łagodnego białkomoczu, należy wykonać biopsję nerek. Najczęściej biopsyjnie stwierdzane jest roz-lane rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych (typ IV według WHO). Zajęcie nerek w MTRU pozostaje istotną przyczyną zachorowalności i śmiertelności, z możliwością zaostrzenia choroby nawet po latach remisji. U pacjenta z zapaleniem nerek w przebiegu MTRU należy regularnie monitorować ciśnienie krwi i oceniać funkcję nerek (badać poziom kreatyniny, mocznika w surowicy oraz wykonywać badanie moczu z oceną białkomoczu, krwiomoczu i wyda-lania białka w ciągu doby) (3, 13).
Kolejnym objawem obecnym u naszej chorej było wysiękowe zapalenie osierdzia. W dostępnym piśmien-nictwie objawy sercowo-naczyniowe obejmują 25-60% pacjentów i dotyczą m.in. zapalenia osierdzia. U chorego z zapaleniem osierdzia w przebiegu MTRU mogą wystę-pować: tachykardia, zamostkowy ból w klatce piersiowej oraz trudność oddychania podczas leżenia na płasko. W związku z toczącym się procesem zapalnym, opisuje się podwyższone CRP, choć nie jest to charakterystyczny objaw dla samego tocznia. Rzadziej może dojść do zapa-lenia mięśnia sercowego lub jałowego zapazapa-lenia wsierdzia typu Libmana-Sacksa.
Zapalenie naczyń może występować w toczniu pod postacią guzków podskórnych czy zapalenia siatkówki oka. Typowe dla przebiegu choroby objaw Raynauda oraz livedo
reticularis wynikają ze skurczu naczyń w przebiegu stanu
zapalnego. Rzadką manifestacją, ale zagrażającą życiu, jest zakrzepowa plamica małopłytkowa (3).
Kolejnym narządem zajętym u 18-81% pacjentów z MTRU są płuca i opłucna. U naszej pacjentki w przebiegu choroby wystąpiło zapalenie opłucnej. Jeśli w MTRU zaatakowany jest układ oddechowy, możemy obserwować spłycenie oddechu czy ból w klatce piersiowej. Rzadsze manifestacje to zapalenie płuc, krwawienie do pęcherzyków płucnych czy nadciśnienie płucne. Zajęcie płuc, serca i naczyń wy-stępować może też w wielu innych chorobach reumatolo-gicznych (3).
Objawy neuropsychiatryczne opisywane są u 15-95% pacjentów, najczęściej w postaci objawów depresyjnych, przejściowych napadów ischemicznych czy napadów pa-daczkowych. Toczeń neuropsychiatryczny charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Około 20% dzieci prezentuje psychozy, a 60% – dysfunkcje poznawcze (zaburzenia
Początkowe objawy MTRU mogą być subtelne i łatwe 4.
do przeoczenia, dlatego u nastoletniego pacjenta z przedłużającą się gorączką o nieustalonej przyczy-nie, zmęczeniem, wypadaniem włosów czy niewyja-śnioną utratą masy ciała należy wykonać morfologię, OB, CRP oraz analizę moczu.
U pacjenta z „wysypką posłoneczną” na twarzy 5.
w „kształcie motyla” lub niebolesnymi nadżerkami na śluzówkach jamy ustnej i nosa rozważ w diagno-styce różnicowej MTRU.
Obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), bez 6.
współwystępowania objawów klinicznych, nie po-twierdza rozpoznania choroby. U 12-20% zdrowych dzieci stwierdza się obecność ANA w surowicy. W MTRU możemy obserwować podwyższony poziom 7.
OB przy prawidłowym CRP.
Objawy MTRU nie muszą występować jednoczaso-8.
wo – wnikliwy wywiad lekarski i uważna obserwacja pacjenta mogą nas przybliżyć do ustalenia właściwe-go rozpoznania.
Dziecko z podejrzeniem MTRU powinno być skie-9.
rowane do reumatologa dziecięcego, co umożliwi szybkie rozpoznanie i wdrożenie skutecznego le-czenia.
W monitorowaniu aktywności choroby, skutecz-10.
ności i działań niepożądanych leczenia bardzo ważna jest współpraca reumatologa dziecięcego z lekarzem rodzinnym lub pediatrą w ramach opieki POZ.
leczenie, dążenie do maksymalnego ograniczenia długofa-lowych następstw choroby i terapii zarówno fizycznych (za-hamowanie wzrostu, zaburzenia dojrzewania płciowego), jak i psychospołecznych, poprzez objęcie dziecka z MTRU opieką wielospecjalistyczną (11).
Wnioski
Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy jest choro-bą o często podstępnym początku i burzliwym przebiegu, przyjmującym różne „maski objawów”. MTRU w popula-cji dziecięcej charakteryzuje się zazwyczaj dużo cięższą postacią w porównaniu do populacji dorosłych. Wczesne rozpoznanie tej choroby może w znacznym stopniu ogra-niczyć groźne dla życia i zdrowia powikłania. Ze względu na różnorodność manifestacji klinicznej wiedza na temat tej choroby jest istotna w ambulatoryjnej praktyce lekarza rodzinnego i pediatry. Pacjenci z MTRU wymagają wielo-letniego leczenia pod ścisłą kontrolą reumatologiczną we współpracy z lekarzem rodzinnym/pediatrą podstawowej opieki zdrowotnej.
Wskazówki dla lekarza pediatry/lekarza rodzinnego w POZ:
Dzieci chorują na układowe choroby tkanki łącz-1.
nej – jedną z tych chorób jest młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy.
Większość młodych pacjentów zapadających na 2.
MTRU to dziewczynki.
Początkowe objawy MTRU mogą przypominać wiele 3.
różnych schorzeń pediatrycznych.
Konflikt interesów Conflict of interest
Brak konfliktu interesów None
Adres do korespondencji
Katarzyna Odzimkowska-Łata Oddział Dziecięcy z Izbą Przyjęć Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Aleja Kraśnicka 100, 20-718 Lublin tel.: +48 508 455 030
odzimkowska.k@onet.eu
Piśmiennictwo
Rodsaward P, Prueksrisakul T, Deekajorndech T et al.: Oral ulcers in juvenile-onset 1.
systemic lupus erythematosus – review of the literature. Am J Clin Dermatol 2017; 18(6): 755-762.
Malattia C, Martini A: Paediatric-onset systemic lupus erythematosus. Best Pract Res 2.
Cl Rh 2013; 27(3): 351-362.
Levy D, Kamphuis S: Systemic Lupus Erythematosus in Children and Adolescents. 3.
Pediatr Clin North Am 2012; 59(2): 345-364. Aggarwal
4. A, Phatak S, Srivastava P et al.: Outcomes in juvenile onset lupus: single
center cohort from a developing country. Lupus 2018; 27(3): 1-9.
Chen Sarah K, Costenbader Karen H: Prognosis and mortality of SLE. [In:] Wallace 5.
DJ, Hahn BH: Dubois’ lupus erythematosus and related syndromes. 9th ed. Elsevier, 2019: 770-781.
Mazur-Zielińska H: Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy. Pediatr Dypl 2012; 6.
16(2): 18-22.
Petri M, Orbai AM, Alarcón GS et al.: Derivation and validation of the Systemic 7.
Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2677-2686.
Descloux E, Durieu I, Cochat P et al.: Influence of age at disease onset in the outco-8.
me of paediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 779-784.
Uziel Y, Gorodnitski N, Mukamel M et al.: Outcome of a national Israeli cohort of 9.
pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus 2007; 16: 142-146.
Salah S, Lotfy HM, Sabry SM et al.: Systemic lupus erythematosus in Egyptian children. 10.
Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN et al.: Clinical and laboratory characteristics and 11.
long-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study. J Pediatr 2008; 152: 550-556.
Ramirez Gomez LA, Uribe Uribe O, Osio Uribe O et al.: Childhood systemic lupus 12.
erythematosus in Latin America. The GLADEL experience in 230 children. Lupus 2008; 17: 596-604.
Tuszkiewicz-Misztal E, Smolewska E, Postępski J, Olesińska E: Reumatologia wieku 13.
rozwojowego. [W:] Zimmermann-Górska I (red.): Postępy w reumatologii klinicznej. Wyd. 1. PZWL, Warszawa 2014: 81-87.
Grim A, Komosińska-Vassev K, Olczyk P: Rodzaje autoprzeciwciał w chorobach 14.
reumatycznych i metody ich oznaczeń. Diagn Lab 2015; 51(3): 235-250. nadesłano: 7.01.2019
