186
Iwona Grzelewska-Rzymowska, Renata Zagdańska
Nadwra¿liwoœæ na aspirynê i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne
Sensitivity to aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Klinika Gruźlicy, Chorób i Nowotworów Płuc Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Iwona Grzelewska-Rzymowska
Correspondence to: Klinika Gruźlicy, Chorób i Nowotworów Płuc Uniwersytetu Medycznego, ul. Okólna 181, 91-520 Łódź, tel./faks: 042 617 72 95, e-mail: klinika.tbc.um@wp.pl
Source of financing: Department own sources
Streszczenie
Wy róż nia się dwa ro dza je nad wraż li wo ści na kwas ace ty lo sa li cy lo wy (ASA): oskrze lo wy i po krzyw ko wy. Ro dzaj pierw szy do ty czy cho rych na ast mę, u któ rych ASA wy wo łu je na pa dy dusz no ści i ob ja wy po za oskrze lo we, ta kie jak wod ni sty ka tar no sa, za czer wie nie nie twa rzy, szyi i klat ki pier sio wej, łza wie nie. Opi sa no tak że obrzęk krta ni, spa dek ci śnie nia tęt ni cze go krwi, a na wet zgo ny. Po krzyw ko wa po stać nad wraż li wo ści na ASA do ty czy głów nie cho rych na prze wle kłą po krzyw kę. ASA -ast ma i ASA -po krzyw ka wy stę pu ją w każ dym wie ku, ale głów nie do ty- czą ko biet (70% ba da nych) w wie ku 30-50 lat. U czę ści tych cho rych wy stę pu ją ce chy ato pii. Cha rak te ry s - tycz ną ce chą ASA -ast my są po li py no sa, czę sto po wią za ne w prze wle kłym za pa le niem za tok. Stwier dza się je u oko ło 80% cho rych na ASA -ast mę. Po li py no sa ma ją cha rak ter na wro to wy. Bło na ślu zo wa no sa cho rych na ASA -ast mę jest na cie czo na T -lim fo cy ta mi, eozy no fi la mi, ko mór ka mi tucz ny mi i ma kro fa ga mi, więk szość ko mó rek wy ka zu je eks pre sję mRNA dla IL -5. Bło na ślu zo wa oskrze li rów nież jest na cie czo na eozy no fi la mi bę dą cy mi bo ga tym źró dłem leu ko trie nu C4, któ ry praw do po dob nie bie rze udział w pa to me cha ni zmie nad re ak- tyw no ści na ASA. Prze bieg kli nicz ny ASA -ast my u więk szo ści cho rych jest cięż ki, ale kon tro lę ast my moż na uzy skać dzię ki sto so wa niu wziew nych gli ko kor ty ko ste ro idów i dłu go dzia ła ją cych β2-ago ni stów. Ob ja wy nad- wraż li wo ści wy wo łu je więk szość nie ste ro ido wych le ków prze ciw za pal nych. U cho rych na ast mę jest to dusz- ność, a u cho rych na po krzyw kę – wy sie wy skór ne. Ob ja wy te są wy wo ły wa ne przez in do me ta cy nę, kwas me fe na mo wy i flu fe na mo wy, ibu pro fen, fe nyl bu ta zon, na prok sen, di flu ni sal i zo me pi rak. Na to miast do brze to le ro wa ne przez cho rych na ASA -ast mę są pa ra ce ta mol, chlo ro chi na, ben zy da mi na, kwas sa li cy lo wy i dek stro- pro pok sy fen. Nad wraż li wość na ASA ujaw nia się na pod sta wie wy wia du i do ust nych te stów pro wo ka cyj nych ze wzra sta ją cy mi daw ka mi ASA po da wa ny mi w od stę pach 24-go dzin nych. Po nad to sto su je się też te sty pro- wo ka cyj ne z li zy no wą po chod ną ASA sto sow ną do no so wo lub wziew nie. Te sty te są bez piecz niej sze niż test do ust ny, ale mniej czu łe. Te sty pro wo ka cyj ne po win ny być wy ko ny wa ne tyl ko z ASA. U cho rych na ASA -ast mę i ASA -po krzyw kę, po da jąc co 24 go dzi ny wzra sta ją ce daw ki ASA, moż na wy two rzyć stan to le ran cji na 600 mg ASA. Pa to me cha nizm ASA -ast my i ASA -po krzyw ki wią za ny jest z ha mo wa niem cy klo ok sy ge na zy – en zy mu za an ga żo wa ne go w syn te zę pro sta glan dyn, pro sta cy kli ny i trom bok sa nu.
Słowa kluczowe: nad wraż li wość na aspi ry nę, ast ma aspi ry no wa, po krzyw ka aspi ry no wa, po li py no sa
Summary
Cli ni cal ly, two ty pes of the sen si ti vi ty to aspi rin (ASA) are di stin gu ished: bron cho spa stic and urti ca ria/an gio- ede ma. Bron cho spa stic ty pe of ASA sen si ti vi ty oc curs in pa tients with asth ma and it is cal led ASA -asth ma.
In the se pa tients the symp toms of ASA -sen si ti vi ty are: dys p no ea and extra bron chial symp toms i.e. wa te ry rhi- nor r ho ea, con junc ti vi tis and la cri ma tion, flu shing of the fa ce, neck and chest. Dra ma tic oede ma of the la rynx, fall in blo od pres su re and even de ath ha ve be en de scri bed as well. ASA -in du ced urti ca ria/an gio ede ma is cal led ASA -urti ca ria and this ty pe sen si ti vi ty con cerns ma in ly pa tients with chro nic or re cur rent urti ca ria and an gio- ede ma. ASA -asth ma and ASA -urti ca ria oc cur in pa tients of any age, but it espe cial ly con cerns wo men be twe- en 30 and 50 years of age (70% of exa mi ned pa tients). In so me pa tients with ASA -sen si ti vi ty ato py is sta ted.
Received: 14.02.2006 Accepted: 02.03.2006 Published: 31.03.2006
187
Kwas ace ty lo sa li cy lo wy (ASA) wpro wa dzo no do lecz nic twa w 1899 ro ku pod na zwą aspi ry na.
Trzy la ta póź niej opi sa no pa cjen ta, któ ry po za ży- ciu te go le ku do znał uogól nio nej po krzyw ki. W la tach na stęp nych opi sa no cho rych, u któ rych ASA wy wo ła ła na pa dy dusz no ści ast ma tycz nej. W 1922 ro ku au to rzy fran cu scy Wi dal i wsp.(1) ob ser wo wa li trzy ko bie ty, u któ- rych po przy ję ciu ASA po ja wi ły się na pa dy dusz no ści.
U cho rych tych stwier dzo no tak że wy stę po wa nie po li- pów no sa. Ob ser wa cja, po twier dzo na rów nież przez in nych au to rów, da ła pod sta wę do sfor mu ło wa nia po ję- cia „tria dy ast ma tycz nej”, to jest ze spo łu, na któ ry skła da się ast ma, po li py no sa i nad wraż li wość na ASA.
Dzię ki wie lo let nim ba da niom epi de mio lo gicz nym i kli- nicz nym wy od ręb nio no dwie po sta ci nad wraż li wo ści na ASA(2): oskrze lo wą, któ ra ob ja wia się na pa dem dusz no- ści, i skór ną okre ślo ną ja ko po stać po krzyw ko wo -obrzę- ko wą lub po krzyw kę aspi ry no wą.
ASt mA Z nAd wRAż lI wo ścIą nA ASPI Ry nę
Ast ma z nad wraż li wo ścią na ASA, okre śla na tak że ja ko ast ma aspi ry no wa (ASA -ast ma), do ty czy 3-19% do ro- słych i 1,9-28% dzie ci cier pią cych na ast mę. W 1967 ro ku Sam ter i Be ers(3) po da li hi sto rię na tu ral ną tej po sta ci ast- my, w któ rej pierw szym ob ja wem cho ro by jest prze wle- kły, upo rczy wy ka tar no sa. W dal szej fa zie po ja wia ją się po li py no sa, póź niej ob ja wy ast my, a w koń cu ujaw nia się nad wraż li wość na ASA. Nasz ze spół ba daw czy nie po twier dził tej „kla sycz nej” hi sto rii na tu ral nej, po nie waż wy ka za li śmy, że do ty czył on za le d wie 20% cho rych, na to miast u po nad 40% ast ma i nad wraż li wość ujaw ni ły się jed no cze śnie, tzn. że pierw szy na pad dusz no ści wy stą pił po za ży ciu ASA. U czę ści pa cjen tów nad wraż-
li wość na ASA wy prze dza ła roz wój ast my, ale wte dy ob ja wia ła się tyl ko na pa dem wod ni ste go ka ta ru no sa, łza wie niem i po krzyw ką, któ re to ob ja wy okre śla się ja ko po za oskrze lo we(4). Po li py no sa w ba da nej przez nas gru- pie u nie mal 40% cho rych po ja wi ły się ja ko ostat ni ele- ment ze spo łu, czy li wte dy, gdy wy stą pi ły już ast ma i nad wraż li wość ty pu oskrze lo we go.
ASA -ast ma w 70% do ty czy ko biet, a ujaw nia się głów nie mię dzy 30. a 50. ro kiem ży cia(4,5). Od lat ist niał po gląd, że ASA -ast ma ma cha rak ter nie ato po wy(3), ale w na szych ba da niach u po nad po ło wy cho rych zna leź li śmy ce chy ato pii(4), co póź niej po twier dzi li tak że in ni ba da cze(5). W ob ra zie kli nicz nym ASA -ast my zwra ca uwa gę czę ste wy stę po wa nie mi gre ny i in nych bó lów gło wy(6). Jed nak głów nym jej ele men tem są po li py no sa, któ re roz wi ja ją się w bło nie ślu zo wej no sa, w za to kach przy no so wych i w si to wiu. Po li py spo ty ka się nie mal u 80% cho rych na ASA -ast mę(3-5). Pa to me cha nizm roz wo ju po li pów po zo- sta je nie ja sny, cho ciaż są dzi się, że jest zwią za ny z za bu- rze nia mi w me ta bo li zmie kwa su ara chi do no we go. Po li- py sta no wią po waż ny pro blem kli nicz ny, po nie waż utrud nia ją od dy cha nie przez nos, łą czą się z prze wle kłym za pa le niem za tok, a po li pek to mie nie sta no wią ra dy- kal ne go le cze nia, po nie waż po ich wy ko na niu czę sto na stę pu je szyb ki od rost(7). Miej sco wo sto so wa ne gli ko- kor ty ko ste ro idy mo gą opóź nić od rost po li pów(8). W li te- ra tu rze ist niał po gląd, że po li pek to mie mo gą być od po- wie dzial ne za roz wój ASA -ast my lub jej za ostrze nie.
Do kład ne ba da nia kli nicz ne nie po twier dzi ły tej te zy.
Jed nak po li pek to mie moż na bez piecz nie wy ko nać tyl ko wte dy, gdy ast ma jest do brze kon tro lo wa na(7).
Im mu no hi sto che micz ne ba da nia ko mó rek bło ny ślu zo- wej no sa cho rych na ASA wy ka za ły, że jest ona na cie czo- na przez T -lim fo cy ty, eozy no fi le i ko mór ki tucz ne, ale do mi nu ją ma kro fa gi. Stwier dzo no po nad to zna czą co The ty pi cal fe atu re of ASA -asth ma are na sal and pa ra na sal po lyps, which are re cur rent and per si stent. They are pre sen ted in 80% asth ma tics sen si ti ve to ASA. Na sal mu co sa of ASA -asth ma tics is in fla med with T -lym pho cy- tes, eosi no phils, mast cells and ma cro pha ges. The ma jo ri ty of pro in flam ma to ry cells eli cit expres sion mRNA for IL -5. Bron chial mu co sa is al so in fla med with eosi no phils, which are the rich so ur ce of leu ko trie ne C4, which pro ba bly ta kes part in the pa tho me cha nism of sen si ti vi ty to ASA. The cli ni cal co ur se of ASA asth ma is usu al ly se ve re, but using in ha led cor ti co ste ro ids and long -ac ting β2-ago nist con trol asth ma may be achie ved. It was re por ted, that ma jo ri ty of non ste ro idal an ti -in flam ma to ry drugs (NSA ID’s) eli ci ted dys p no ea in pa tients with ASA -asth ma and skin erup tion in ASA -urti ca ria pa tients. The abo ve men tio ned symp toms are pro du ced by in do me tha cin, me fe na mic acid, flu fe na mic acid, ibu pro fen, phe nyl bu ta zo ne, na pro xen, di flu ni sal and zo me pi- rac. On the other hand, pa ra ce ta mol, chlo ro qu ine, ben zy da mi ne, sa li cy lic acid and de xtro pro po xy phe ne are well -to le ra ted by pa tients with ASA -asth ma. De tec tion of sen si ti vi ty to ASA and other NSA ID’s is ba sed ma in ly on the anam ne sis and oral chal len ge with ad mi ni stra tion of in cre asing ASA do ses at 24 ho urs in te rvals. So me ti- mes, na sal and in ha ling te sts with ASA ly si ne are per for med. The se test are mo re sa fe ly, but less sen si ti ve.
In pro vo ca ti ve test on ly ASA is re com men ded. In pa tients with ASA -asth ma and ASA -urti ca ria, ASA de sen si ti za- tion may be in du ced by ad mi ni ste ring in cre asing do ses of ASA eve ry 24 ho urs until a go od to le ran ce of 600 mg is ob ta ined. The re is hy po the sis, that pa tho me cha nism of the ASA -asth ma and ASA -urti ca ria is re la ted cyc lo oxy- ge na se in hi bi tion – an en zy me, which is in vo lved in pro sta glan dins, pro sta cyc li ne and throm bo xa ne syn the sis.
Key words: mild asth ma, in ha led cor ti co ste ro ids, air way in flam ma tion, re mo de ling
188
więk szą licz bę ko mó rek z eks pre sją mRNA dla IL -5 i nie- zna czą co więk szą, w po rów na niu z gru pą kon tro l ną, z eks pre sją mRNA dla IL -4(8).
Prze bieg kli nicz ny ASA -ast my jest za zwy czaj cięż ki, a sta- ran ne uni ka nie ASA i in nych nie ste ro ido wych le ków prze- ciw za pal nych (NLP) nie uwal nia cho rych od na pa dów dusz no ści. Znacz na więk szość pa cjen tów wy ma ga prze- wle kłe go sto so wa nia du żych da wek gli ko kor ty ko ste ro idów (GKS), w tym czę sto tych o dzia ła niu sys te mo wym(4,5). Na le ży jed nak pod kre ślić, że sys te ma tycz ne le cze nie wziew ny mi GKS, a zwłasz cza w po łą cze niu z dłu go dzia- ła ją cy mi β2-ago ni sta mi, u znacz nej więk szo ści cho rych po zwa la na do brą kon tro lę ast my (ob ser wa cje wła sne).
Kil ka lat te mu Lum ry i wsp.(9) wy od ręb ni li izo lo wa ny ze spół prze wle kłe go nie ży tu no sa z nad wraż li wo ścią na ASA, w któ rym nad wraż li wość ob ja wia się je dy nie na pa- dem wod ni ste go ka ta ru no sa. We dług na szych ba dań ze spół ten jest tyl ko ele men tem w hi sto rii na tu ral nej ASA- -ast my, po nie waż za zwy czaj prze cho dzi on w bron cho- spa stycz ną po stać nad wraż li wo ści. Zja wi sko to wy stę- pu je w mo men cie, gdy u pa cjen ta roz wi ja się za leż na od za pa le nia nad re ak tyw ność oskrze li. Wte dy lek oprócz ka ta ru no sa wy wo łu je na pad dusz no ści. Ob ser wa cja ta da ła nam pod sta wę do po sta wie nia ory gi nal nej hi po te zy, że ASA -ast ma wy ni ka z wy stą pie nia u jed nej oso by dwóch nie za leż nych cech, to jest nad re ak tyw no ści oskrze li za leż nej od ato pii lub in fek cji oraz nad wraż li wo- ści na ASA(4).
Po KRZyw KA Z nAd wRAż lI wo ścIą nA ASPI Ry nę
Ten ro dzaj nad wraż li wo ści (ASA -po krzyw ka) wy stę pu je u 0,24-0,31% osób zdro wych, 1% cho rych na ast mę i u 0,2% osób z prze wle kłym za pa le niem bło ny ślu zo wej no sa(3,10). ASA -po krzyw ka po ja wia się głów nie mię dzy 20.
a 50. ro kiem ży cia, czę ściej u ko biet. Po li py no sa rzad ko wy stę pu ją u osób z tym ty pem nad wraż li wo ści. W na szych ba da niach nie mal 70% cho rych na ASA -po krzyw kę sta no- wi ły ko bie ty, a u oko ło 70% cho rych nad wraż li wość ujaw- ni ła się mię dzy 20. a 50. ro kiem ży cia. Tak więc pod wzglę- dem wie ku i płci oso by z ASA -po krzyw ką nie róż ni ły się od osób z ASA -ast mą, a róż ni ca do ty czy ła tyl ko wy stę po wa- nia po li pów no sa. Od no to wa no je u za le d wie 3% z ASA- -po krzyw ką i u nie mal 80% cho rych z ASA -ast mą(11). Ba da nia do ty czą ce wy stę po wa nia cech ato pii u cho rych na ASA -po krzyw kę są nie jed no znacz ne. Gdy jed ni au to rzy po twier dzi li ich obec ność u nie mal 80% ba da nych(12), to in ni od no to wa li je u za le d wie 10-16%(2,13). U na szych cho- rych na ASA -po krzyw kę cho ro by ato po we stwier dzi li śmy u 32% pa cjen tów, przy czym u 24% by ła to ast ma. Dla te go są dzi my, że ASA -po krzyw ka, po dob nie jak ASA -ast ma, do ty czy za rów no osób z ato pią, jak i bez tej ce chy(11). Fakt wy stę po wa nia ASA -po krzyw ki u osób cier pią cych na prze wle kłą po krzyw kę jest po wszech nie zna ny w li te ra tu rze fa cho wej(13,14). W na szych ba da niach u nie mal 70% cho-
rych od no to wa li śmy róż ne ro dza je po krzyw ki nie aspi ry no- wej, ale za le d wie u 25% mia ła ona cha rak ter prze wle kły lub na wra ca ją cy(11). Po zo sta li pa cjen ci do zna wa li po krzyw ki ostrej lub fi zy kal nej. Z te go wzglę du są dzi my, że ASA -po- krzyw ka nie do ty czy osób ze szcze gól nym ro dza jem po krzyw ki, ale roz wi ja się głów nie u cho rych cier pią cych na ostrą lub prze wle kłą po krzyw kę nie aspi ry no wą. I wła- śnie ona sta no wi po stu lo wa ny przez nas „de fekt” skó ry, któ ry umoż li wia kli nicz ne ujaw nie nie się skór nej po sta ci nad wraż li wo ści, tak jak nad re ak tyw ność oskrze li po zwa la ujaw nić się nad wraż li wo ści oskrze lo wej(11).
nAd wRAż lI wość nA ASPI Ry nę I nIe Ste Ro Ido we
le KI PRZe cIw ZA PAl ne
W 1967 ro ku Van se low i Smith opi sa li pa cjen ta, u któ re- go na pa dy dusz no ści oprócz ASA wy wo ły wa ła in do me- ta cy na – sil ny NLP(15). W la tach 70. XX wie ku Szcze klik i wsp.(2), prze pro wa dza jąc wie le ba dań eks po zy cyj nych, usta li li, że u cho rych na ASA -ast mę na pa dy dusz no ści wy wo łu ją in ne NLP. Na le żą do nich, obok in do me ta cy ny, kwas me fe na mo wy i flu fe na mo wy, fe nyl bu ta zon, ibu pro- fen, na prok sen i di klo fe nak. Póź niej udo wod nio no to w od nie sie niu do pi rok sy ka mu, zo me pi ra ku i di flu ni za lu.
Ba da cze kra kow scy usta li li tak że, że ob ja wy nad wraż li- wo ści wy wo łu ją tyl ko te spo śród NLP, któ re in vi tro w pre- pa ra tach mi kro so mal nych tka nek ha mu ją syn te zę pro- sta glan dyn. To dzia ła nie NLP, co póź niej usta lo no, wy ni ka z ha mo wa nia en zy mu cy klo ok sy ge na zy. Le ki, któ- re en zy mu te go nie blo ku ją, są do brze to le ro wa ne przez cho rych na ASA -ast mę. Na le żą do nich pa ra ce ta mol, sa li cy la mid i sa li cy lan so du, chlo ro chi na, ben zy da mi na i dek stro pro pok sy fen.
Zja wi sko krzy żo wej nad wraż li wo ści na ASA do ty czy tak- że ASA -po krzyw ki, co rów nież udo wod nił ze spół pro fe- so rów Szcze kli ka i Gry glew skie go, a na stęp nie po twier- dził nasz ze spół, wy ka zu jąc, że u wszyst kich cho rych na ASA -po krzyw kę in do me ta cy na wy zwa la ob ja wy skór- nej nad wraż li wo ści(16,17).
te Sty eKS Po Zy cyj ne ujAw nIA ją ce nAd wRAż lI wość nA nIe Ste Ro Ido we
le KI PRZe cIw ZA PAl ne
Głów nym ob ja wem nad wraż li wo ści na NLP u cho rych na ASA -ast mę jest dusz ność, któ rej czę sto to wa rzy szą po za- oskrze lo we ob ja wy nad wraż li wo ści, ta kie jak wod ni sty ka tar no sa, łza wie nie, za czer wie nie nie twa rzy, szyi i klat ki pier sio wej. Bar dzo rzad ko u tych osób po ja wia się po krzyw- ka(2,4,5). Do dra ma tycz nych ob ja wów na le żą obrzęk krta ni i utra ta przy tom no ści, któ rej wy stą pie nie na pod sta wie wy wia du usta li li śmy u 15% cho rych na ASA -ast mę(4). Cho rzy na ASA -po krzyw kę do zna ją, ja ko ob ja wu nad- wraż li wo ści, po krzyw ki, cho ciaż są do nie sie nia o wy stę po- wa niu u nich ostrych re ak cji sys te mo wych(18).
189
Nad wraż li wość na ASA ujaw nia się na pod sta wie wy wia du oraz do ust nych te stów eks po zy cyj nych z ASA. Wa run ki wy ko ny wa nia te stów zo sta ły do kład nie okre ślo ne przez kil ka ze spo łów ba daw czych(2,5,17). Dia gno sty ka roz po czy na się od bar dzo ma łych da wek ASA, to jest od 5 do 20 mg te go le ku. Na stęp nie w od stę pach nie krót szych niż 24 go dzi ny po da je się ko lej ne daw ki, któ re dla bez pie czeń stwa cho re go po win ny być zwięk sza ne za le d wie o 10-20 mg. Wa run kiem wy ko na nia te stu eks po zy cyj ne go jest sta bil ny cha rak ter ast- my, pra wi dło we lub zbli żo ne do ta kich wskaź ni ki wen ty la- cji oraz ga bi net wy po sa żo ny w sprzęt umoż li wia ją cy na tych mia sto wą in ten syw ną po moc le kar ską(2,5,18). Za le ca się, aby te sty eks po zy cyj ne by ły wy ko ny wa ne tyl ko w kli ni- kach aler go lo gicz nych, gdzie pra cu je per so nel do świad- czo ny w prze pro wa dza niu te stów pro wo ka cyj nych.
Przed te stem cho re mu nie na le ży od sta wiać prze wle kle przyj mo wa nych le ków prze ciw ast ma tycz nych, a szcze gól- nie GKS(17).
Po aspi ry no wy skurcz oskrze li roz po czy na się zwy kle w 60. mi nu cie po eks po zy cji cho re go na ASA i trwa na wet kil ka go dzin, je śli nie zo sta nie prze rwa ny po da niem le ków roz sze rza ją cych oskrze la. Ple skow i wsp.(18), aby przy spie- szyć tę mę czą cą cho re go pro ce du rę dia gno stycz ną, ko lej ne pro wo ka cyj ne daw ki ASA po da ją w od stę pach 1-3-go dzin- nych, okre śla jąc tzw. ku mu la cyj ną daw kę pro wo ka cyj ną, czy li ta ką, któ ra wy wo łu je co naj mniej 25% spa dek FE V1. Z na szych ob ser wa cji wy ni ka jed nak, że po stę po wa nie to nie sie za so bą du że nie bez pie czeń stwo wy wo ła nia u pa cjen ta cięż kie go i dłu go trwa ją ce go na pa du dusz no ści, któ ry jest na stęp stwem dzia ła nia du żych, zsu mo wa nych da wek ASA. Dla te go zde cy do wa nie prze strze ga my przed ta ką pro ce du rą.
Szcze klik i wsp.(2) udo wod ni li, że test eks po zy cyj ny z ASA cha rak te ry zu je się 100% czu ło ścią, co ozna cza, że wszy scy cho rzy na ASA -ast mę ma ją dusz ność po je go za ży ciu.
To sa mo do ty czy in do me ta cy ny, któ ra na wet w daw ce 1 mg mo że wy wo ły wać burz li we ob ja wy nad wraż li wo ści(17). Na to miast in ne NLP mo gą da wać wy ni ki fał szy wie ujem- ne, gdyż nad wraż li wość na nie wy ka zu je tyl ko 40-60%
osób z nad wraż li wo ścią na ASA(2).
W po dob ny spo sób jak u cho rych na ASA -ast mę wy ko nu je się te sty eks po zy cyj ne u cho rych na ASA -po krzyw kę(17). Ba da cze za zwy czaj sto so wa li w od stę pach 24-go dzin nych wzra sta ją ce, od 30 do 1200 mg, daw ki ASA(14). Ob ja wy nad wraż li wo ści czę sto po ja wia ły się przed upły wem 2 go dzin po eks po zy cji, ale nie kie dy do pie ro po 20-24 go dzi nach. Róż ny był tak że czas utrzy my wa nia się po aspi- ry no wych zmian skór nych i wy no sił od kil ku go dzin do po nad do by(17). Cho ciaż do ust ne te sty eks po zy cyj ne uzna je się za do brą me to dę w roz po zna wa niu skór nej po sta ci nad wraż li wo ści, to jed nak w na szych ba da niach test ten wie lo krot nie wy pa dał ujem nie mi mo do dat nie go wy wia du. Po za tym zmien ne by ły pro go we daw ki pro wo- ka cyj ne ASA, jak rów nież czas po ja wia nia się i na si le nie skór nych ob ja wów nad wraż li wo ści(17). Stąd są dzi my, że w ujaw nia niu po krzyw ko wej po sta ci nad wraż li wo ści
waż ną ro lę peł ni wy wiad, a test eks po zy cyj ny z ASA sta- no wi ba da nie uzu peł nia ją ce.
Obok do brze opra co wa nych do ust nych te stów eks po zy- cyj nych w ostat nich la tach wpro wa dzo no do oskrze lo wy test wziew ny i test do no so wy(19,20). Te sty te wy ko na ne są we dług róż nych pro to ko łów ba daw czych. Ni żan kow ska i wsp.(20) po rów ny wa li u osób cier pią cych na ASA -ast mę do ust ny test eks po zy cyj ny z ku mu la cyj ną daw ką ASA wy no szą cą 500 mg i ku mu la cyj ną daw ką li zy no wej po chod nej te go le ku wy no szą cą 182 mg po da wa ną we wzie wa niu. Au to rzy wy ka za li, że te sty te ce chu je po dob na swo istość, acz kol wiek test do ust ny jest czul szy. Wziew ny test wy wo łu je nie kie dy po za oskrze lo we ob ja wy nad wraż- li wo ści, co mo że świad czyć o tym, że ASA prze ni ka do krwio bie gu, po wo du jąc ak ty wa cję po za oskrze lo wych ko mó rek do ce lo wych. Nie moż na jed nak wy klu czyć, że ob ja wy te są na stęp stwem dzia ła nia me dia to rów uwal nia- nych z ko mó rek do ce lo wych ukła du od de cho we go.
to le RAn cjA nA nIe Ste Ro Ido we le KI PRZe cIw ZA PAl ne
Na po cząt ku lat 80. XX wie ku Ple skow i wsp.(18), a tak że nasz ze spół ba daw czy(21) wy ka za li, że u cho rych na ASA - -ast mę moż na wy two rzyć stan to le ran cji na ASA. Ba da cze ame ry kań scy stan to le ran cji na ASA uzy ska li bar dzo szyb ko, po da jąc cho rym wzra sta ją ce daw ki ASA w od stę pach za le- d wie 2-3-go dzin nych(18). Nasz ze spół uwa ża, że ta me to da kry je w so bie nie bez pie czeń stwo wy wo ła nia sil ne go na pa du dusz no ści bę dą ce go na stęp stwem dzia ła nia sku mu lo wa nej daw ki ASA. Na to miast w bez piecz ny spo sób wy twa rza li śmy to le ran cję na aspi ry nę, po da jąc ko lej ne, wzra sta ją ce daw ki ASA w od stę pach 24-go dzin nych(21).
Dal szym kro kiem by ło wy pra co wa nie przez nas no wej, bar dzo bez piecz nej me to dy wy twa rza nia to le ran cji, a spro- wa dza ją cej się do po da wa nia cho re mu pod pro go wych da wek ASA, któ re nie da wa ły ob ja wów nad wraż li wo ści.
Na stęp nie w od stę pach 24-go dzin nych pa cjent za ży wał ko lej ne daw ki ASA, ale każ da z nich by ła więk sza tyl ko o 20 mg. Spo sób ten, cho ciaż bar dzo żmud ny, da je moż li- wość uzy ska nia sta nu to le ran cji na 600 mg ASA bez żad- nych ob ja wów nad wraż li wo ści(22).
Ze sta nem to le ran cji ści śle wią że się okres re frak cji, czy li nie wraż li wo ści na ASA. Re frak cja mo że po ja wiać się po każ dej za ży tej przez wraż li we go cho re go daw ce ASA.
Czas jej trwa nia jest róż ny i śred nio wy no si dla oskrze lo- wej po sta ci nad wraż li wo ści 2-4 dni, cho ciaż nie kie dy się ga kil ku dni. Nie zna ny po zo sta je czas trwa nia okre su re frak- cji u osób z ASA -po krzyw ką. Wy da je się, że je go do kład ne usta le nie jest nie moż li we, ze wzglę du na zmien ność kli- nicz nej od po wie dzi cho rych na ASA na pro wo ka cję. Dzię- ki ist nie niu re frak cji i po da wa niu pa cjen to wi w tym sta nie ko lej nych da wek ASA, stan to le ran cji moż na pod trzy mać przez wie le mie się cy(21,23). U nie któ rych osób z ASA -ast mą pod trzy my wa nie sta nu to le ran cji przy no si ko rzy ści lecz ni- cze, po nie waż zła go dze niu mo że ule gać ast ma, nie żyt
190
nia, od po wia da jąc za zwięk szo ne wy twa rza nie pro sta no- idów, bę dą cych pro duk ta mi prze mian AA. Obie izo for my COX znaj du ją się w ko mór kach na błon ka od de cho we go osób zdro wych i nie stwier dzo no ich zwięk szo ne go wy twa- rza nia u cho rych na sta bil ną ast mę(35), a po nad to w biop- ta tach oskrze li cho rych na ASA -ast mę i pa cjen tów do brze to le ru ją cych ASA eks pre sja COX -1 i COX -2 by ła po dob na(36). Pod czas do oskrze lo wej pro wo ka cji li zy no wą po chod ną ASA nie stwier dzo no, aby w ko mór- kach po cho dzą cych z płu ka nia oskrze li cho rych na ASA by ła zwięk szo na ilość COX -1 lub COX -2(37). Tak więc brak zde cy do wa nych róż nic w eks pre sji COX -1 i COX -2 na ka zu je du żą ostroż ność w ob cią ża niu je dy nie te go en zy mu za nad wraż li wość. Jed nak w ba da niach Szcze- kli ka i wsp.(38) do oskrze lo wa pro wo ka cja li zy no wą po chod ną ASA wy ka za ła od mien ny pro fil pro sta no- idów w ma te ria le z płu ka nia oskrze li. I tak u cho rych na ASA -ast mę i cho rych do brze to le ru ją cych ASA zna czą co ob ni ża ło się stę że nie PGE2 i TXB2, na to miast tyl ko u tych do brze to le ru ją cych ASA do dat ko wo istot nie ob ni ży ło się stę że nie PGD2, PGF2α i 9α11β-PGF2, to jest pro sta no- idów o dzia ła niu kur czą cym oskrze la.
Po nad to ba da cze kra kow scy(38) po twier dzi li wzrost stę że- nia me ta bo li tów PGD2 po pro wo ka cji ASA. Stąd au to rzy są dzą, że od po wiedź COX na ASA jest u pa cjen tów z ASA- -ast mą zmie nio na. Wy kry cie dwóch izo form COX le gło u pod staw syn te zy NLP, któ re wy biór czo ha mu ją tyl ko COX -2. Le ki te wzbo ga ci ły wie dzę na te mat blo ko wa nia COX przez NLP u cho rych na ASA -ast mę. Ste ven son i wsp.(39) wy ka za li, że ro fe kok syb – lek wy biór czo blo ku ją cy COX -2, jest do brze to le ro wa ny przez cho rych na ASA -ast- mę. Stąd zro dzi ła się hi po te za, że nad wraż li wość na NLP wią że się z blo ko wa niem COX -1. Ob ser wa cje kli nicz ne wy ka za ły, że u nie któ rych cho rych na ASA -ast mę le ki na le- żą ce do tzw. wy biór czych in hi bi to rów COX -2 mo gą być przy czy ną cięż kich na pa dów dusz no ści (in for ma cja ust na od prof. dr. hab. med. Jó ze fa Ma ło lep sze go).
Od wie lu lat za in te re so wa nie ba da czy bu dzi hi po te za od no szą ca się do prze su nię cia prze mian AA (shun tu) ze ścież ki COX na 5-li pok sy ge na zo wą, na któ rej do cho dzi do syn te zy leu ko trie nów. Wy ka za no bo wiem, że cho rych na ASA -ast mę cha rak te ry zu je więk sze stę że nie leu ko trie- nu E4 (LTE4) w mo czu w po rów na niu z oso ba mi bez tej nad wraż li wo ści(40). Wzro sto wi LTE4 to wa rzy szy ło ob ni- że nie stę że nia 11-de hy dro th rom bo xa ne B2 syn te ty zo wa- ne go na ścież ce COX. W prze bie gu re ak cji po aspi ry - no wej ob ser wo wa no tak że wzrost LTC4 w ma te ria le z płu ka nia no sa(19,31). O ist nie niu shun tu me ta bo licz ne go do wo dzą ba da nia Szcze kli ka i wsp.(38), w któ rych u cho- rych na ASA -ast mę ob ser wo wa no w ma te ria le z płu ka- nia oskrze li, po do oskrze lo wej de po zy cji li zy no wej po chod nej ASA, 3-krot ny wzrost stę że nia leu ko trie nów LTC4/LTD4/LTE4. Na to miast znacz nie zmniej szo ne by ło stę że nie PGE2 i TXB2, ale nie do ty czy ło to PGF2α, PGD2 i je go me ta bo li tu 9α11β-PGF2. Wśród ba da czy ist nie je hi po te za, że za zwięk szo ne wy twa rza nie leu ko trie- no sa i bó le gło wy(23,24). Ba da cze ame ry kań scy udo wod ni li,
że do bro czyn ne dzia ła nie ASA po da wa nej w sta nie to le- ran cji mo że utrzy my wać się na wet do 5 lat(25). To le ran cję na ASA moż na tak że uzy skać u cho rych na ASA -po- krzyw kę(16) i pod trzy my wać przez dłuż szy czas, na wet do dwóch lat(26).
U pa cjen tów z ASA -ast mą na pad dusz no ści wy wo łu je in do me ta cy na, a tak że in ne NLP(2). Cho rzy na ASA -ast mę i ASA -po krzyw kę, znaj du jąc się w sta nie to le ran cji na ASA, do brze to le ru ją in do me ta cy nę, naj sil niej szy in hi bi tor cy klo- ok sy ge na zy(16,17). Stąd na le ży wno sić, że bę dą tak że to le ro- wać in ne NLP.
PA to me chA nIZm nAd wRAż lI wo ścI nA nIe Ste Ro Ido we
le KI PRZe cIw ZA PAl ne
Pa to me cha nizm re ak cji po aspi ry no wych za rów no oskrze- lo wej, jak i skór nej nie ma pod ło ża im mu no lo gicz ne go(12,27). Szcze klik i wsp.(2) w swo ich pio nier skich pra cach wy ka za li, że tyl ko te spo śród NLP, któ re ha mu ją en zym cy klo ok sy ge- na zę (COX), wy wo łu ją na pa dy dusz no ści u cho rych na ASA -ast mę. Stąd au to rzy te go od kry cia wy su nę li hi po- te zę, że nad wraż li wość na ASA i in ne NLP wią że się z in ge- ren cją tych le ków w me ta bo lizm kwa su ara chi do no we go (AA). Po dob ny pa to me cha nizm ba da cze przy pi sa li ASA - -po krzyw ce. Do kład ny me cha nizm roz wo ju nad wraż li wo- ści na ASA cią gle po zo sta je nie do koń ca wy ja śnio ny, cho- ciaż od pierw szej pra cy Szcze kli ka i wsp. po ja wi ło się wie le in nych prac pró bu ją cych roz wi kłać to nie zwy kłe zja wi sko.
Obec nie nie pod wa żal nym jest fakt do wo dzą cy, że w pa to- me cha ni zmie nad wraż li wo ści na ASA bio rą udział ko mór- ki tucz ne. Wy ka za no bo wiem, że pod czas po aspi ry no wej re ak cji oskrze lo wej ule ga ją one ak ty wa cji, po nie waż stwier dzo no, że w jej prze bie gu po ja wia się wzrost hi sta- mi ne mii żyl nej(28), ak tyw no ści che mo tak tycz nej su ro wi cy krwi dla gra nu lo cy tów obo jęt no chłon nych(29) oraz stę że- nia tryp ta zy(30). Wzrost stę że nia hi sta mi ny i tryp ta zy ob ser wo wa no tak że w ma te ria le z płu ka nia no sa(19,31). Osta tecz nie ak ty wa cję ko mó rek tucz nych ukła du od de- cho we go za cho dzą cą pod czas po aspi ry no we go skur czu oskrze li po twier dzi li Sła dek i wsp.(32), jed nak zja wi ska te go nie ob ser wo wa li u wszyst kich ba da nych, co za pew ne wy ni ka z trud no ści me to dycz nych. Rów nież in ni ba da cze po twier dzi li ak ty wa cję ko mó rek tucz nych w prze bie gu po aspi ry no wej re ak cji w no sie oraz w ma te ria le z płu ka nia oskrze li uzy ska ne go po do seg men to wym po da niu in do- me ta cy ny(33). O ro li ko mó rek tucz nych w re ak cji nad wraż- li wo ści na ASA świad czy wy ka za nie w bło nie ślu zo wej oskrze li cho rych na ASA -ast mę 3-krot nie więk szej licz by ko mó rek tucz nych niż u osób bez nad wraż li wo ści(34). Z hi po te zą Szcze kli ka i wsp. wią żą cą nad wraż li wość na ASA z me ta bo li zmem AA łą czy się udo wod nie nie ist nie nia dwóch izo form COX. Jest to COX -1 sta no wią ca for mę kon sty tu tyw ną (sta łą), wy stę pu ją cą w więk szo ści ko mó rek, i COX -2, któ ra po ja wia się w ko mór kach pod czas za pa le-
191
po aspi ry no wym skur czem oskrze li i wy cie kiem z no sa(53). To ochron ne dzia ła nie sa li cy la nu so du wy ni ka, na szym zda niem, z po łą cze nia się jo nu sa li cy lo we go z „miej scem do dat ko wym” COX i za bez pie cze niu jej „miej sca ka ta li- tycz ne go” przed dzia ła niem ASA. Zja wi sko to mo że wy stę po wać przy uzy ski wa niu sta nu to le ran cji na ASA przez po da wa nie cho rym na ASA -ast mę pod pro go wych da wek(22). W sta nie to le ran cji na ASA zo sta ją za blo ko- wa ne me cha ni zmy za an ga żo wa ne w zja wi sko nad wraż li- wo ści. I tak, w sta nie to le ran cji na ASA 600 mg te go le ku nie po wo du je u cho rych na ASA -ast mę ak ty wa cji ko mó- rek tucz nych(54). To sa mo zja wi sko wy stę pu je u cho rych na ASA -po krzyw kę(55). Za ob ser wo wa no rów nież, że w sta nie to le ran cji za blo ko wa ny zo sta je ob ser wo wa ny u cho rych na ASA -ast mę wzrost LTC4 w po płu czy nach no so wych(19) oraz wzrost stę że nia LTE4(56) w mo czu, a tak że wy twa rza- nie przez mo no cy ty krwi ob wo do wej TXB2 i LTB4(50). Ba da nia do ty czą ce nad wraż li wo ści na ASA i in ne NLP od no szą się tak że do usta le nia ge ne tycz nych pod staw tej nad wraż li wo ści. Ba da nia Mul lar keya i wsp.(57) wy ka- za ły, że u cho rych na ASA -ast mę dwu krot nie czę- ściej niż u in nych cho rych na ast mę wy stę pu je an ty gen kla sy II HLA DQ w 2. Wy ni ku te go nie po twier dzo no ba da niem DNA ge no mu(58). Szmidt i wsp.(59) nie za ob ser wo wa li częst sze go wy stę po wa nia swo istej se kwen cji nu kle oty dów w re jo nie HLA DQB1 *0201 u cho rych na ASA -ast mę. Na to miast Dek ker i wsp.(60) wy ka za li u tych cho rych wzrost wy stę po wa nia ge no- ty pu HLA kla sy II DPB1 *0301, a zmniej sze nie ge no ty pu HLA DPB1 *0401. Au to rzy ci nie zna leź- li róż nic w wy stę po wa niu HLA DRB1 i su ge ru ją, że obec ność al le lu DPB1 *0301 mo że wa run ko wać nad- wraż li wość na ASA. Ze spół Szcze kli ka przed sta wił ba da- nie, w któ rym wy ka za no, że cho rzy na ASA -ast mę cha rak- te ry zu ją się zwięk szo ną eks pre sją ge nu syn ta zy LTC4
de cy du ją cej o prze mia nie LTA4 w LTC4(42), co ostat nio po twier dzi li u cho rych na ASA -po krzyw kę.
PI śMIEN NIC TWO:
BiBliography:
1. Wi dal M.F., Abra min P., Ler moy ez J.: Ana phy la xis et idio- syn cra sie. Pres se Med. 1922; 30: 189-192.
2. Szcze klik A., Gry glew ski R.J., Czer niaw ska -My sik G.:
Cli n i cal pat terns of hy per sen si ti vi ty to non -ste ro idal an ti- in flam ma to ry drugs and the ir pa tho ge ne sis. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1977; 60: 276-284.
3. Sam ter M., Be ers R.F. Jr.: In to le ran ce to aspi rin. Cli ni cal stu dies and con si de ra tion of its pa tho ge ne sis. Ann. In tern.
Med. 1968; 68: 975-983.
4. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J., Szmidt M., Ko wal ski M.L.: Asth ma with aspi rin in to le ran ce. Cli ni- cal en ti ty or co in ci den ce of non spe ci fic bron chial hy per- re ac ti vi ty and aspi rin in to le ran ce. Al ler gol. Im mu no pa- thol. 1981; 9: 533-538.
5. Szcze klik A., Ni żan kow ska E., Du pla ga M.: Na tu ral hi s to- ry of aspi rin -in du ced asth ma. AIA NE In ve sti ga tors. Eu ro- pe an Ne twork on Aspi rin -In du ced Asth ma. Eur. Re spir. J.
2000; 16: 432-436.
nów od po wia da miej sco wy nie do bór PGE2(41). O waż nej ro li leu ko trie nów w re ak cji po aspi ry no wej świad czą tak że in ne ba da nia, w któ rych wy ka za no w biop ta tach bło ny ślu zo wej cho rych na ASA -ast mę 5-krot nie zwięk szo ną eks- pre sję ge nu dla syn ta zy LTC4 w po rów na niu z cho ry mi na ast mę do brze to le ru ją cy mi ASA i 19-krot nie w po rów- na niu z oso ba mi zdro wy mi(37). Z ba dań Sa na ka i wsp.(42) wy ni ka, że zja wi sko to mo że być na stęp stwem mu ta cji w re gio nie pro mo to ra dla ge nu syn ta zy LTC4. Udo wod- nio no tak że, że po da nie cho rym na ASA -ast mę PGE2
w po sta ci wziew nej(43) lub mi zo pro sto lu (syn te tycz nej PGE1)(44) dzia ła ochron nie w sto sun ku do po aspi ry no we- go skur czu oskrze li i wod ni ste go wy cie ku z no sa. Wzie wa- nie PGE2 prze ciw dzia ła tak że wzro sto wi stę że nia LTE4
w mo czu, co ob ser wu je się w prze bie gu po aspi ry no we go skur czu oskrze li(45). Tak więc nie do bór PGE2 mo że mieć waż ny udział w pa to ge ne zie ASA -ast my i mo że w du żym stop niu od po wia dać za zwięk szo ne wy twa rza nie leu ko trie- nów, któ rych zna czą cym źró dłem są eozy no fi le ma syw nie na cie ka ją ce oskrze la i bło nę ślu zo wą no sa cho rych na ASA(34,37). Do wo dy na ich udział po cho dzą z ba dań, w któ- rych wy ka za no wzrost stę że nia eozy no fi lo we go biał ka ka tio no we go (ECP) w ma te ria le z płu ka nia oskrze li po do seg men to wym po da niu ASA(38). Stwier dzo no tak że zna- czą cy wzrost w dro gach od de cho wych eks pre sji IL -5 od po wia da ją cej za na pływ, ak ty wa cję i doj rze wa nie oraz prze ży cie eozy no fi li(46). Ko mór ki te za wie ra ją rów nież syn- ta zę dla LTC4(47).
Pa to me cha nizm skór nej po sta ci nad wraż li wo ści dłu go po zo sta wał nie ja sny. Szcze klik i wsp.(2) tak że łą czy li go z za bu rze nia mi w me ta bo li zmie AA. W ba da niach wła- snych wy ka za li śmy, że w skór nej po sta ci nad wraż li wo ści bio rą udział ko mór ki tucz ne(48). Po ja wi ły się tak że do wo dy, że po stu lo wa ny „de fekt” w me ta bo li zmie AA ma cha rak- ter uogól nio ny, po nie waż do ty czy ko mó rek tucz nych zdro- wej skó ry i mo no cy tów krwi ob wo do wej cho rych na ASA - -ast mę(49,50). Ostat nio Ma sta lerz i wsp.(51) wy ka za li, że pod czas wy sie wu ASA -po krzyw ki na stę pu je wzrost stę że- nia LTC4 i me ta bo li tu PGD2 w mo czu. Po nad to u cho rych na ASA -po krzyw kę au to rzy stwier dzi li więk szą czę stość wa rian tu al le licz ne go 444C ge nu lTC4S niż u cho rych na ASA -ast mę o cięż kim prze bie gu. Tak więc osta tecz nie na stą pi ło spię cie pa to me cha ni zmu ASA -ast my i ASA -po- krzyw ki klam rą, któ rą sta no wią za bu rze nia w me ta- bo li zmie AA i in ge ren cja NLP w ten me ta bo lizm.
Bio rąc pod uwa gę „cy klo ok sy ge na zo wą” hi po te zę nad- wraż li wo ści na ASA, pa to me cha nizm roz wo ju to le ran cji na NLP wy da je się bli ski tej hi po te zy. Ba da nia róż nych au to rów udo wod ni ły, że COX ma dwa ak tyw ne miej sca, na któ re dzia ła ją ASA i in ne NLP. Jed no z nich to „miej- sce ka ta li tycz ne”, nie od wra cal nie ace ty lo wa ne przez AA, a dru gie to „miej sce do dat ko we”, z któ rym wią że się więk szość NLP, mo dy fi ku jąc „miej sce ka ta li tycz ne”
w ta ki spo sób, że sta je się ono nie do stęp ne dla ASA(52). Ba da jąc cho rych na ASA -ast mę, wy ka za li śmy, że za sto so- wa ny do ust nie sa li cy lan so du mo że ich ustrzec przed
192
26. Wong J.T., Na gy C.S., Krin zman S.J. i wsp.: Ra pid oral chal len ge -de sen si ti za tion for pa tients with aspi rin -re la ted urti ca ria -an gio ede ma. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2000;
105: 997-1001.
27. Kri lis S., Greg son R.P., Ba sten A., Bal do B.A.: In ve sti ga tion of the po ssi ble in vo lve ment of IgE an ti -sa li cy loyl an ti bo dies in pa tients with urti ca ria. Int. Archs. Al ler gy Appl. Im mu- nol. 1981; 64: 293-301.
28. Szmidt M., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J. i wsp.:
Hi sta mi ne mia after aspi rin chal len ge in aspi rin -sen si ti ve asth ma tics. Agents and Ac tions 1981; 11: 105-107.
29. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Szmidt M., Roż niec ki J., Grze- gor czyk J.: Se rum neu tro phil che mo tac tic ac ti vi ty (NCA) du ring aspi rin -in du ced bron cho con stic tion. Al ler gol. Im mu- no pa thol. 1988; 16: 99-103.
30. Bas so J.V., Schwartz L.B., Ste ven son D.D.: Tryp ta se and hi sta mi ne re le ase du ring aspi rin -in du ced re spi ra to ry re ac tions.
J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1991; 88: 830-837.
31. Fer re ri N.R., How land W.C., Ste ven son D.D., Spie gel berg H.L.: Re le ase of leu ko trie nes, pro sta glan dins, and hi sta mi- ne in to na sal se cre tions of aspi rin -sen si ti ve asth ma tics du ring re ac tion to aspi rin. Am. Rev. Re spir. Dis. 1988; 137:
847-854.
32. Sła dek K., Szcze klik A.: Cy ste inyl leu ko triens over pro duc- tion and mast cell ac ti va tion in aspi rin pro vo ked bron cho- spasm in asth ma. Eur. Re spir. J. 1993; 6: 391-399.
33. War ren M.S., Slo an S.J., We st cott J.Y. i wsp.: LTE4 in cre- ases in bron cho alve olar la va ge flu id (BALF) of aspi rin -in to- le rant asth ma tics (AIA) after in stil la tion of in do me tha cin.
J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1995; 95: 170A.
34. Na sser S.M., Pfi ster R., Chri stie P.E. i wsp.: In flam ma to ry cell po pu la tions in bron chial biop sies from aspi rin -sen si ti ve asth ma tic sub jects. Am. J. Resp. Crit. Ca re Med. 1996;
153: 90-96.
35. De mo ly P., Jaf fu el D., Le qu eux N. i wsp.: Pro sta glan din H syn tha se 1 and 2 im mu no re ac ti vi ties in the bron chial mu co- sa of asth ma tics. Am. J. Re spir. Crit. Ca re Med. 1997;
155: 670-675.
36. So usa A.R., Pfi ster R., Chri stie P.E. i wsp.: En han ced expres sion of cyc lo -oxy ge na se iso en zy me 2 (COX -2) in asth ma tic air way and its cel lu lar di stri bu tion in aspi rin sen- si ti ve asth ma. Tho rax 1997; 52: 940-945.
37. Cow burn A.S., Sła dek K., So ja J. i wsp.: Over expres sion of leu ko trie ne C4 syn tha se in bron chial biop sies from pa tients with aspi rin -in to le rant asth ma. J. Clin. In vest 1998;
101: 1-13.
38. Szcze klik A., Sła dek K., Dwor ski R. i wsp.: Bron chial aspi- rin chal len ge cau ses spe ci fic eico sa no id re spon se in aspi- rin -sen si ti ve asth ma tics. Am. J. Resp. Crit. Ca re Med.
1996; 154: 1608-1614.
39. Ste ven son D.D., Si mon R.A.: Lack of cross -re ac ti vi ty be twe- en ro fe co xib and aspi rin in aspi rin -sen si ti ve pa tients with asth ma. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2001; 108: 47-51.
40. Chri stie P.E., Ta ga ri P., Ford -Hut chin son W. i wsp.: Uri na ry leu ko trie ne E4 after ly si ne -aspi rin in ha la tion in asth ma tic sub- jects. Am. Rev. Re spir. Dis. 1992; 146: 1531-1534.
41. Szcze klik A., Ste ven son D.D.: Aspi rin -in du ced asth ma:
ad van ces in pa tho ge ne sis and ma na ge ment. J. Al ler gy Clin.
Im mu nol. 1999; 104: 5-13.
42. Sa nak M., Si mon H.U., Szcze klik A.: Leu ko trie ne C4 syn tha- se pro mo tor po ly mor phism and risk of aspi rin -in du ced asth- ma. Lan cet 1997; 350: 1599-1600.
43. Szcze klik A., Ma sta lerz L., Ni żan kow ska E., Ćmiel A.: Pro tec- ti ve and bron cho di la tor ef fects of pro sta glan din E and sal bu- ta mol in aspi rin -in du ced asth ma. Am. J. Resp. Crit. Ca re Med. 1996; 153: 567-571.
44. Szmidt M., Wa siak W.: The in flu en ce of mi so pro stol, a PGE1 ana lo gue on aspi rin (ASA)-in du ced bron cho con- 6. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Bo guc ki A., Szmidt M. i wsp.:
Mi gra ine in aspi rin -sen si ti ve asth ma tics. Al ler gol. Im mu- no pa thol. 1985; 13: 13-16.
7. Brown B.L., Har ner S.G., Van Del len R.G.: Na sal po ly- pec to my in pa tients with asth ma and sen si ti vi ty to aspi rin.
Arch. Oto la ryn gol. 1979; 105: 413-416.
8. Var ga E.M., Ja cob son M.R., Ma suy ama K. i wsp.: In flam- ma to ry cell po pu la tions and cy to ki ne mRNA expres sion in the na sal mu co sa in aspi rin -sen si ti ve rhi ni tis. Eur. Re spir. J.
1999; 14: 610-615.
9. Lum ry W.R., Curd J.G., Ze iger R.S. i wsp.: Aspi rin -sen si ti ve rhi no si nu stis: the cli ni cal syn drom and ef fects of aspi rin ad mi ni stra tion. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1983; 71: 580-587.
10. Set ti pa ne R.A., Con stan ti ne H.P., Set ti pa ne G.A.: Aspi rin in to le ran ce and re cur rent urti ca ria in nor mal adults and chil dren. Al ler gy 1980; 35: 149-284.
11. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Szmidt M., Roż niec ki J.: Aspi- rin -in du ced urti ca ria a cli ni cal stu dy. J. In vest. Aler gol.
Clin. Im mu nol. 1992; 2: 39-42.
12. We lt man J.K., Sza ro R.P., Set ti pa ne G.A.: An ana ly sis of the ro le of IgE in in to le ran ce to aspi rin and tar tra zi ne.
Al ler gy 1978; 34: 273.
13. Do eglas H.M.: Re ac tions to aspi rin and fo od ad di ti ves in pa tients with chro nic urti ca ria, in c lu ding the phy si cal urti- ca rias. Br. J. Der ma tol. 1975; 93: 135-143.
14. Mo ore -Ro bin son M., Wa rin R.P.: Ef fect of sa li cy la tes in urti- ca ria. Br. Med. J. 1967; 4: 262-264.
15. Van se low N.A., Smith J.R.: Bron chial asth ma in du ced by in do me tha cin. Ann. Int. Med. 1967; 66: 568-572.
16. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J., Szmidt M.: Aspi- rin “de sen si ti za tion” in pa tients with aspi rin -in du ced urti- ca ria and an gio ede ma. Al ler gol. Im mu no pa thol. 1988; 16:
305-308.
17. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Szmidt M., Roż niec ki J.:
Urti ca ria/an gio ede ma -ty pe sen si ti vi ty to aspi rin and other non ste ro idal an ti -in flam ma to ry drugs. Dia gno- stic va lue of anam ne sis and chal len ge test with ace tyl- sa li cy lic acid. J. In vest. Al ler gol. Clin. Im mu nol. 1992;
2: 191-195.
18. Ple skow W.W., Ste ven son D.D., Ma thi son D.A. i wsp.: Aspi- rin de sen si ti za tion in aspi rin -sen si ti ve asth ma tic pa tients:
cli ni cal ma ni fe sta tions and cha rac te ri za tion of the re frac to ry pe riod. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1982; 69: 11-19.
19. Ko wal ski M.L., śli wiń ska -Ko wal ska M., Iga ra shi Y. i wsp.:
Na sal se cre tion in re spon se to ace tyl sa li cy lic acid. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1993; 91: 580-398.
20. Ni żan kow ska E., Be styń ska -Kry pel A., Ćmiel A., Szcze klik A.:
Oral and bron chial pro vo ca tion te sts with aspi rin for dia- gno sis of aspi rin -in du ced asth ma. Eur. Re spir. J. 2000;
15: 863-869.
21. Ko wal ski M.L., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J., Szmidt M.: Aspi rin to le ran ce in du ced in aspi rin -sen si ti ve asth ma tics. Al ler gy 1984; 39: 171-178.
22. Szmidt M., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Ko wal ski M., Roż niec ki J.: To le ran ce to ace tyl sa li cy lic acid (ASA) in du- ced in ASA -sen si ti ve asth ma tics do es not de pend on in i tial ad ver se re ac tion. Al ler gy 1987; 42: 182.
23. Ko wal ski M.L., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Szmidt M., Roż- niec ki J.: Cli ni cal ef fi ca cy of aspi rin in “de sen si ti sed” aspi rin- sen si ti ve asth ma tics. Eur. J. Re spir. Dis. 1986; 69: 219-225.
24. Swe et J.M., Ste ven son D.D., Si mon R.A., Ma thi son R.A.:
Long -term ef fects of aspi rin de sen si ti za tion – tre at ment for aspi rin sen si ti ve rhi no si nu si tis/asth ma. J. Al ler gy Clin. Im mu- nol. 1990; 85: 59-65.
25. Ber ges -Gi me no P.M., Si mon R.A., Ste ven son D.D.:
Long term tre at ment with aspi rin de sen si ti za tion in asth- ma t ic pa tients with aspi rin -exa cer ba ted re spi ra to ry di se- ase. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2003; 111: 180-186.
193
fin dli chen Asth ma ti ke ren. Bo chu mer. Treff. 1985: 236-246, Ed. Bo eh rin ger In gel he im.
54. Szmidt M., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J., Grze- gor czyk J.: Ak tyw ność che mo tak tycz na su ro wi cy krwi dla gra nu lo cy tów obo jęt no chłon nych po aspi ry nie w sta nie to le- ran cji na aspi ry nę u cho rych na ast mę z nad wraż li wo ścią na tę sub stan cję. Pneu mo nol. Aler gol. Pol ska 1991; 59 (1-2): 16-21.
55. Grze lew ska -Rzy mow ska I., Szmidt M., Grze gor czyk M., Roż niec ki J.: Ak tyw ność che mo tak tycz na su ro wi cy dla gra- nu lo cy tów po aspi ry nie u cho rych z po krzyw ko wo -obrzę ko- wą po sta cią nad wraż li wo ścią na aspi ry nę znaj du ją cych się w sta nie to le ran cji na ten lek. Pneu mo nol. Aler gol. Pol.
1993; 61: 367-361.
56. Na sser S.M., Pa tel M., Bell G.S., Lee T.H.: The ef fect of aspi- rin de sen si ti za tion on uri na ry leu ko trie ne E4 con cen tra- tions in aspi rin -sen si ti ve asth ma. Am. J. Resp. Crit.
Ca re Med. 1995; 151: 1326-1330.
57. Mul lar key M.F., Tho mas P.S., Han sen J.A. i wsp.: As so cia- tion of aspi rin -sen si ti ve asth ma with HLA DQw2. Am. Rev.
Re spir. Dis. 1986; 133: 261-263.
58. Lym pa ny P.A., We lsh K.I., Chri ste P.E., Schmitz -Schu- mann M.: An ana ly sis with se qu en ces -spe ci fic oli go nuc le- oti de pro bes of the as so cia tion be twe en aspi rin -in du ced asth ma and an ti gens of the HLA sys tem. J. Al ler gy Clin.
Im mu nol. 1993; 992: 114-122.
59. Szmidt M., Wi tas H., Grze lew ska -Rzy mow ska I. i wsp.:
Wy stę po wa nie HLA DQB1*0201 swo istej se kwen cji nu kle- oty dów w ge no mie u cho rych na ast mę z nad wraż li wo ścią na aspi ry nę. Pneu mo nol. Aler gol. Pol. 1994; 62: (supl. 3): 160.
60. Dek ker J.W., Ni żan kow ska E., Schmitz -Schu mann M. i wsp.:
Aspi rin -in du ced asth ma and HLA -DRB1 and HLA -DRB1 ge no ty pes. Clin. Exp. Al ler gy 1997; 27: 574-577.
stric tion in ASA -sen si ti ve asth ma tics. ERS An nu al Con gress Ni ce 1-5 Octo ber, 1994 (A).
45. Se sti ni P., Ar met ti L., Gam ba ro G. i wsp.: In ha led PGE2 pre- vents aspi rin -in du ced bron cho con stric tion and uri na ry LTE4 excre tion in aspi rin -sen si ti ve asth ma. Am. J. Crit. Ca re Med. 1996; 153: 572-575.
46. Sau sa A.R., Lams B.E., Pfi ster R. i wsp.: Expres sion of in ter- leu kin -5 and gra nu lo cy te -ma cro pha ge co lo ny -sti m u la ting fac tor in aspi rin -sen si ti ve and non -aspi rin -sen si ti ve asth ma tic air way. Am. J. Re spir. Crit. Ca re Med. 1997; 156: 1384-1389.
47. Sa nak M., Ba zan -So cha S., Szcze klik A.: Leu ko trie ne C4 syn tha se (LTC4s) expres sion in blo od eosi no phils of pa tients with asth ma. Eur. Re spir. J. 1998; 12: 373-378.
48. Grze lew ska -Rzy mow ska I.: Se rum neu tro phil che mo tac tic ac ti vi ty (NCA) du ring aspi rin -in du ced urti ca ria and an gio- ede ma. Al ler gol. Im mu no pa thol. 1988; 16: 231-236.
49. Szmidt M., Ko wal ski M.L., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż niec ki J.: Po ten ta tion by ace tyl sa li cy lic acid of skin we al re spon se to com po und 48/80 in aspi rin -sen si ti ve asth ma- tics. Al ler gy 1983; 38: 43-48.
50. Ju er gens U.R., Chri stian sen S.C., Ste ven son D.D., Żu raw B.L.:
In hi bi tion of mo no cy te leu ko trie ne B4 pro duc tion after aspi rin de sen si ti za tion. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 1995;
96: 148-156.
51. Ma sta lerz L., Set ko wicz M., Sa nak M., Szcze klik A.: Hy per sen- si ti vi ty to aspi rin: Com mon eico sa no id al te ra tions in urti ca ria and asth ma. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2004; 113: 4: 771-775.
52. Cer let ti C., Li vio M., De Ga eta no G.: Non -ste ro idal an ti- in flam ma to ry drugs re act with two si tes on pla te let cyc lo- oxy ge na se. Bio chim. Bio phys. Ac ta 1982; 714: 122-128.
53. Szmidt M., Ko wal ski M.L., Grze lew ska -Rzy mow ska I., Roż- niec ki J.: Schut zwir kung von Na trium sa li cy lat ge gen Aspi rin – (ASS) in du zier te Unver tra glich ke it se ak tio nen bei ASS -emp-
