Rak jajnika stanowi 5,5 proc.
wszystkich nowotworów wystêpuj¹- cych u kobiet w Polsce i ok. 18 proc. nowotworów narz¹dów p³cio- wych. Corocznie choruje w Polsce ok. 3 tys. kobiet; 50 proc. z nich umiera mimo leczenia. Przyczyn¹ z³ych wyników leczenia jest zarów- no brak skutecznej profilaktyki, co wi¹¿e siê z póŸnym rozpoznaniem raka, jak równie¿ brak znacz¹cych postêpów w leczeniu uzupe³niaj¹- cym. Systemowa chemioterapia po w³aœciwie prowadzonym leczeniu operacyjnym stanowi podstawê le- czenia skojarzonego raka jajnika.
W pierwszorzutowej chemioterapii uzupe³niaj¹cej stosuje siê schema- ty oparte na paklitaxelu i pochod- nych platyny. Mimo, ¿e odsetek od- powiedzi na cisplatynê wynosi 60–80 proc., to 5-letnie prze¿ycia obserwowane s¹ tylko u 15–20 proc. chorych. Oznacza to, ¿e po ró¿nym czasie remisji nastêpuje wznowa procesu nowotworowego.
Zachodzi koniecznoϾ zastosowa- nia leczenia drugorzutowego w po- staci chemioterapii. Odsetek odpo- wiedzi na drugorzutowe leczenie pojedynczymi cytostatykami Рmel-
falanem, karboplatyn¹, hexamethyl- melamin¹, ifosfamidem i etoposi- dem wynosi 8–26 proc. [1–3]. Jest to zwykle odpowiedŸ krótkotrwa³a.
Nowym lekiem do drugorzutowej chemioterapii raka jajnika jest sto- sowany od niedawna topotekan [4].
Faza I badañ klinicznych nad tym lekiem rozpoczê³a siê w 1990 r. [5].
Topotekan jest pó³syntetycznym, rozpuszczalnym w wodzie analo- giem camptotecinu, alkaloidu wyod- rêbnionego z drzewa campthoteca acuminata rosn¹cego w Chinach.
Lek hamuje wybiórczo topoizome- razê I, enzym uczestnicz¹cy w pro- cesie replikacji DNA. Topoizomera- za I jest obecna zarówno w komór-
kach zdrowych, jak
i nowotworowych, ale jej ekspresja w komórkach nowotworowych jest w przeciwieñstwie do tkanek zdro- wych znacznie silniejsza [5–8]. To- potekan ³¹czy siê z topoizomeraz¹ I, stabilizuje wi¹zanie tego enzymu z DNA, uniemo¿liwiaj¹c ponowne po-
³¹czenie siê pociêtego ³añcucha, co w rezultacie powoduje fragmentacjê DNA i œmieræ komórki [9, 10]. Sto- sowano ró¿ne schematy dawkowa- nia. Czynnikiem limituj¹cym dawkê Rak jajnika ci¹gle stanowi jeden
z najpowa¿niejszych problemów w onkologii ginekologicznej. W Pol- sce choruje corocznie 3tys. kobiet.
Po³owa z nich umiera mimo lecze- nia. Podstawowym elementem te- rapii jest operacja cytoredukcyjna, po której stosuje siê chemioterapiê opart¹ na schemacie TP (packlita- xel z pochodnymi platyny). Okres remisji po takim leczeniu jest ró¿nie d³ugi. Istnieje jednak grupa cho- rych, u których rak nie wykazuje wra¿liwoœci na stosowan¹ standar- dow¹ chemioterapiê. Nale¿y wów- czas zastosowaæ inne cytostatyki o potencjalnej skutecznoœci w raku jajnika. W przedstawionej pracy ba- dano skutecznoœæ i toksycznoœæ to- potekanu w drugorzutowej chemio- terapii raka jajnika. Lek podawano 28 chorym z nowotworem w III i IV stopniu klinicznego zaawansowa- nia wg FIGO, u których nie uzyska- no remisji po leczeniu schematem TP. Topotekan podawano w dawce 1,0–1,5 mg/m2przez 5 kolejnych dni w 30-minutowej infuzji. Cykle powtarzano co 21 dni. Wielkoœæ dawki zale¿na by³a od wyst¹pienia objawów toksycznych w kolejnych cyklach. Zaobserwowano ca³kowi- t¹ remisjê (CR) u 2 kobiet, a u 6 za- notowano czêœciow¹ remisjê (PR).
Œredni czas odpowiedzi wynosi³ 29,5 tyg. U chorych z wodobrzu- szem stwierdzono zmniejszenie szybkoœci jego narastania. Granu- locytopenia wyst¹pi³a u 60,8 proc.
chorych, a trombocytopenia u 21,7 proc. Oceniamy, ¿e topotekan sto- sowany w drugorzutowej chemio- terapii raka jajnika opornego na ci- splatynê powoduje znaczne prze- d³u¿enie ¿ycia kobiet chorych na raka jajnika.
S³owa kluczowe: rak jajnika, che- mioterapia, topotekan.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 22 ((112222––112266))
Skutecznoœæ i toksycznoœæ topotekanu w drugorzutowej chemioterapii raka jajnika opornego na cisplatynê
The efficacy and toxicity of topotecan in second line chemotherapy in platinum resistant ovarian cancer
Miko³aj Olejnik, Ewa Nowak-Markwitz, Piotr Magnowski, Marek Spaczyñski
Klinika Onkologii Ginekologicznej,
Akademia Medyczna im K. Marcinkowskiego, Poznañ
okaza³a siê supresja szpiku kostne- go [5]. Wykazano, ¿e dawka 1,5 mg/m2/dobê przez 5 dni powtarza- ne co 21 dni jest maksymaln¹ to- lerowan¹ dawk¹, która nie wymaga prewencyjnego stosowania cytokin krwiotwórczych [11].
Celem naszej pracy by³a ocena skutecznoœci i toksycznoœci topote- kanu stosowanego w drugorzutowej chemioterapii raka jajnika oporne- go na cisplatynê.
MATERIA£ I METODYKA Leczeniem objêto 28 chorych w wieku 30–68 lat (œrednio 49,8) w Klinice Onkologii Ginekologicznej w latach 1995–2001 z rozpoznaniem raka jajnika w stopniu III i IV klinicz- nego zaawansowania (wg FIGO).
Ka¿da z nich by³a poddana laparo- tomii, podczas której dokonywano rozpoznania histopatologicznego, oceny stopnia zaawansowania oraz wykonywano zabieg cytoredukcyjny.
Rozpoznania histopatologiczne przed- stawia tab. 1.
Po operacji chore otrzymywa³y chemioterapiê wg schematu TP (paklitaxel 135 mg/m2 + cisplatyna 75 mg/m2) co 3 tyg. lub wg sche- matu PC (cisplatyna 75 mg/m2 + cyklofosfamid 600 mg/m2) co 4 tyg.
Po stwierdzeniu braku odpowiedzi na cisplatynê (œrednio po 4,1 kur- sach chemioterapii) zastosowano topotekan. Okres pomiêdzy pierw- szorzutow¹ chemioterapi¹ a zasto- sowaniem topotekanu wynosi³ co najmniej 4 tyg. Ka¿da z pacjentek mia³a mierzaln¹ zmianê w jamie brzusznej ocenian¹ za pomoc¹ ba- dania klinicznego oraz ultrasonogra- fii lub tomografii komputerowej. To- potekan podawano w dawce 1,0–1,5 mg/m2/dobê w 30-minuto- wej infuzji przez 5 kolejnych dni
powtarzaj¹c kurs co 3 tyg. Pocz¹t- kowa dawka topotekanu 1,5 mg/m2/dobê by³a redukowana w przypadku wyst¹pienia objawów ubocznych (granulocytopenii). Mini- malna dawka wynosi³a 1 mg/m2/do- bê. Okres stosowania leku zale¿ny by³ od efektów leczenia. Chore, u których zanotowano czêœciow¹ lub ca³kowit¹ remisjê otrzymywa³y lek przez 6 mies. lub do czasu wy- st¹pienia progresji choroby. Pacjent- kom, u których od pocz¹tku lecze- nia obserwowano progresjê choro- by przestawano podawaæ lek.
Oceny dokonano na podstawie kry- teriów WHO z 1970 r. Za ca³kowi- t¹ remisjê (CR) uznano znikniêcie mierzalnych i niemierzalnych (wo- dobrzusze) zmian w dwóch bada- niach w odstêpie co najmniej 4-ty- godniowym. Remisja czêœciowa (PR) jest okreœlana jako 50- procentowa redukcja sumy dwóch prostopad³ych wymiarów wszystkich mierzalnych zmian bez pojawienia siê nowych i bez progresji zmian niemierzalnych (wodobrzusze). Za progresjê (P) uwa¿a siê 25-procen- towy wzrost wymiarów pojedynczej zmiany, pojawienie siê nowych przerzutów lub znaczny wzrost zmian niemierzalnych. W badaniu oceniano tak¿e wp³yw podawanych leków na wodobrzusze. Oceniano szybkoœæ narastania wodobrzusza w trakcie chemioterapii. U chorych reaguj¹cych na leczenie zmniejsze- niem szybkoœci narastania wodo- brzusza rzadziej wykonywano punk- cje odbarczaj¹ce jamy brzusznej.
Czas trwania odpowiedzi na lecze- nie liczony by³ od pocz¹tku udoku- mentowanej czêœciowej lub ca³ko- witej remisji do wyst¹pienia pierw- szych objawów progresji.
Identyfikacja progresji nastêpowa³a na drodze badania ginekologiczne- go, ultrasonografii lub tomografii Ovarian cancer is the fifth leading
cause of cancer death in women. In Poland it affects 3000 women eve- ry year. Half of them die despite the treatment. The first-line therapy inc- ludes the cytoreduction surgery fol- lowed by chemotherapy. The administration of paltinum (carboplatin or cisplatin) has become a conventional first-line che- motherapeutic strategy for advan- ced epithelial ovarian carcinoma.
Platinum is administrated either alo- ne, or most often in combination with taxane. Approximately 10–15% of patients achieve and maintain com- plete response to therapy. Patients develop platinum resistant disease with requires second-line therapy. To- potecan, topoisomerase I inhibitor is currently irecommended for the tre- atment of recurrent and platinum-re- sistant ovarian cancer. The overall response rate to treatment with to- potecan ranges from 19-33% in pla- tinum-sensitive to 14–18% in plati- num-resistant patients.
Objective: The objective of this study was to evaluate the efficacy and to- xicity of topotecan in platinum-resi- stant epithelial ovarian cancer cases.
Material and methods: We admini- stered topotecan as second-line chemotherapy to 28 women with platinum-resistant FIGO III and IV ovarian cancer. Inclusion criteria icluded the lack of response during platinum including chemotherapy courses (average after 4.1 cour- ses). All patients had measurement changes in abdomen cavity confir- med by ultrasound or tomography and recieved topotecan intraveno- usly 1.0–1.5 mg/m2/day as 30 min.
infusion for 5 consecutive days per cycles. The dose of topotecan was cut from 1.5 mg/m2 to 1.0 mg/m2 be- cause of granulocytopenia (less than 1000/mm3) established one day before the start of a subsequent course. Cycles were repeated every 28 days. All patient were evaluated for toxicity and re- sponse. The chemotherapy was continued until disease progresion but no longer than 6 months. In the
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 22 ((112222––112266))
Tab. 1. Rozpoznania histopatologiczne
R
Raakk RRaakk RRaakk RRaakk s
suurroowwiicczzyy œœlluuzzoowwyy eennddoommeettrriiaallnnyy nniieezzrróó¿¿nniiccoowwaannyy
liczba 18 5 4 1
chorych
komputerowej. Oceniano czas do wyst¹pienia odpowiedzi na leczenie topotekanem (w tygodniach). U cho- rych monitorowano czynnoœæ szpiku kostnego, w¹troby i nerek. Za warto- œci graniczne przyjêto kryteria ECOG:
leukocyty >3 500/mm3, granulocyty obojêtnoch³onne >1 500/mm3, p³ytki krwi >100 000/mm3, bilirubina
<2,0 mg/dl, kreatynina <1,5 mg/dl [6]. Nasilenie powik³añ hematologicz- nych oceniano zgodnie z kryteriami NCI (tab. 2.). U chorych, u których po redukcji dawki topotekanu do 1 mg/dobê nadal utrzymywa³a siê granulocytopenia IV stopnia w³¹czo- no cytokiny krwiotwórcze (G-CSF).
Analizowane parametry zosta³y scharakteryzowane przez wartoœæ œredniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Przyjêto poziom istotnoœci p=0,05.
WYNIKI
Wœród 28 chorych leczonych topotekanem u 2 (7,14 proc.) do- sz³o do ca³kowitej remisji (CR),
a u 6 (21,4 proc.) zanotowano czê- œciow¹ remisjê (PR). Œredni czas do wyst¹pienia odpowiedzi wynosi³ 8,1 tyg. (w przedziale od 4 do 12).
Œredni czas odpowiedzi wynosi³ 29,5 tyg. (w przedziale pomiêdzy 6 a 53).
W badaniu oceniono skutecz- noœæ topotekanu w leczeniu wodo- brzusza. U 11 chorych na 12, u których wystêpowa³o wodobrzu- sze zaobserwowano zmniejszenia szybkoœci jego narastania w czasie podawania topotekanu.
Obecnie ¿yj¹ dwie chore leczone topotekanem. U obu obserwuje siê po okresie remisji postêp choroby.
Wœród objawów ubocznych ob- serwowanych u chorych leczonych topotekanem na pierwszym miej- scu wystêpuj¹ powik³ania hemato- logiczne. Granulocytopenia ró¿ne- go stopnia wyst¹pi³a u 60,8 proc.
leczonych kobiet, trombocytopenia 21,7 proc., a anemia 17,3 proc.
estimation of the results of treat- ment we applied the WHO criteria.
Results: A complete response was observed in 2 cases (7.14%), a partial response in 6 cases (21.4%). The median duration of the response was 29,5 weeks (ran- ge 6–53). The remission were achieved after an average of 8.1 weeks (range 4–12). Among 12 pa- tients with ascites in 11 (91.7%) the abdomen puncture rate decreased.
The main adverse effect was hema- tological toxicity. Fourteen (60.8%) patients developed Grade III/IV neutropenia, five (21.7%) develo- ped Grade IV thrombocytopenia. In non-hematological toxicity only in the case of two patients mild nausea and vomitting were obse- rved.
Conclusion: Topotecan is effective in ovarian cancer patient who have failed in the platinum based regi- ment.
Key words: ovarian cancer, chemo- therapy, topotecan.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 22 ((112222––112266))
Tab. 3. Odpowiedzi na leczenie topotekanem
O
OddppoowwiieeddŸŸ nnaa lleecczzeenniiee LLiicczzbbaa cchhoorryycchh pprroocc..
CR 2 7,14
PR 6 21,4
RR 22 71,6
Tab. 4. Reakcja na leczenie chorych z wodobrzuszem
C
Chhoorree lleecczzoonnee LLiicczzbbaa pprroocc..
z wodobrzuszem 12 100
reaguj¹ce na leczenie 11 91,6
Tab. 2. Kryteria National Cancer Institute stosowane dla oceny ciê¿koœci powik³añ hematologicznych
P
Paarraammeettrryy SSttooppiieeññ SSttooppiieeññ IIII SSttooppiieeññ IIIIII SSttooppiieeññ IIVV II ((GG11)) ((GG22)) ((GG33)) ((GG44))
leukocyty 3,0–3,9 2,0–2,9 1,0–1,9 <1,0
tys./mm3
hemoglobina 6,2 – norma 4,96–6,2 4,0–4,9 <4,0 mmol/l
granulocyty 1,5–1,9 1,0–1,4 0,5–0,9 <0,5
tys./mm3
p³ytki tys./mm3 75 – norma 50–74,9 25–49,9 <25
limfocyty 1,5–1,9 1,0–1,4 0,5–0,9 <0,5
tys./mm3
Skutecznoœæ i toksycznoœæ topotekanu w drugorzutowej chemioterapii raka jajnika opornego na cisplatynê
125
Powik³ania niehematologiczne czêsto obserwowane w czasie sto- sowania chemioterapii wyst¹pi³y u 3 chorych. U dwóch obserwowa- no nudnoœci i miernie nasilone wy- mioty, a u jednej wy³ysienie.
DYSKUSJA
Drugorzutowa chemioterapia ra- ka jajnika jest coraz czêœciej sto- sowana. U chorych, które zareago- wa³y remisj¹ na pierwszorzutowe leczenie cisplatyn¹ lub paklitakse- lem równie¿ w drugorzutowym le- czeniu mo¿na stosowaæ schematy oparte na tych lekach. Natomiast u pacjentek opornych od pocz¹t- ku na cisplatynê oraz u takich, u których wznowa nast¹pi³a krótko po leczeniu pierwszorzutowym na- le¿y stosowaæ schematy oparte na innych cytostatykach [12]. Do tej grupy zalicza siê inhibitory topo- izomerazy I, a wœród nich topote- kan. Brogden [13] wykaza³, ¿e od- setek odpowiedzi na podawanie tego leku wynosi ok. 20 proc.
Dzia³anie topotekanu zale¿y od czasu ekspozycji i obecnie uwa¿a siê, ¿e najlepszy schemat dawko- wania to 1,5 mg/m2/dobê przez 5 dni w odstêpach 3-tygodniowych [11, 14].
Wynik uzyskany w Klinice Onko- logii Ginekologicznej (26 proc. od- powiedzi) pokrywa siê z wynikami otrzymanymi przez Amstronga w 1995 r. – 25 proc. [11] i jest nieco wy¿szy ni¿ wynik Kudelki – 14 proc. [15]. W innym badaniu opisanym przez Bookmana odse- tek chorych reaguj¹cych na lecze- nie topotekanem wynosi³ 13,7 proc., a œredni czas do wyst¹pie- nia progresji wynosi³ 18,1 tyg. [16].
Wœród powik³añ na pierwszym miejscu znalaz³a siê neutropenia IV stopnia, która wyst¹pi³a a¿ u 82 proc. leczonych kobiet. Bada- nia wymaga ocena skutecznoœci topotekanu w skojarzeniu z cyklo- fasfamidem jako leczenia pierw- szorzutowego w raku jajnika. Trwa- j¹ prace kliniczne maj¹ce na celu
opracowanie najbardziej efektyw- nego i najbezpieczniejszego sche- matu podawania obu leków [17].
Dotychczas mimo obiecuj¹cych wyników nie uda³o siê wyelimino- waæ bardzo powa¿nych powik³añ wynikaj¹cych z synergistycznego dzia³ania obu cytostatyków.
W drugorzutowej chemioterapii raka jajnika stosuje siê obecnie tak¿e inne leki, zarówno znane i u¿ywane od wielu lat, nowe bê- d¹ce w fazie badañ klinicznych oraz kombinacje dwu- i wieloleko- we. [18]. Jednym z nich jest eto- pozyd bêd¹cy inhibitorem topoizo- merazy II. Na uwagê zas³uguj¹ badania Rosa i wspó³pracowników z 1998 r., w którym opisano gru- pê 99 pacjentek przyjmuj¹cych lek drog¹ doustn¹. Odsetek odpowie- dzi na leczenie wynosi³ 26,8 proc.
(CR i PR) a œredni czas odpowie- dzi 4,3 mies. [19]. Leukopenia do- tyczy³a ponad 40 proc. chorych.
Eckhard i wspó³pracownicy poda- wali etopozyd drog¹ do¿yln¹ cho- rym na raka jajnika opornego na cisplatynê, uzyskano 8,4 proc. od- powiedzi na leczenie (CR+PR), a œredni czas odpowiedzi wynosi³ 5,5 mies. [20]. W ostatnim czasie ukaza³ siê szereg prac poœwiêco- nych roli gemcytabiny w drugorzu- towym leczeniu raka jajnika opor- nego na cisplatynê. Friedlander w 1998 r. opublikowa³ wyniki bada- nia, w którym uzyska³ 13,9 proc.
odpowiedzi na leczenie gemcyta- bin¹, a neutropenia wyst¹pi³a tylko u 13,9 proc. leczonych kobiet [21].
Natomiast w badaniu Lunda i wspó³pracowników odsetek odpo- wiedzi na podawanie tego leku wy- nosi³ 19 proc. (CR+PR) [22]. Inne leki potencjalnie skuteczne w dru- gorzutowej chemioterapii raka jaj- nika bêd¹ce w fazie prób klinicz-
nych to m.in. liposomalna doxoru- bicyna, winorelbina i altretamina [23]. Odsetek odpowiedzi na lecze- nie tymi lekami wynosi³ 10-30 proc., a œredni czas trwania odpo- wiedzi 4–8 mies.
WNIOSEK
Topotekan stosowany w drugo- rzutowej chemioterapii raka jajnika jest lekiem, który u wybranych ko- biet powoduje znamienne przed³u-
¿enie ¿ycia.
PIŒMIENNICTWO
1. Baker T, Piver M, Hempling R, et al.
The addition of etoposide and ifosfami- de to cisplatin as line therapy in ova- rian carcinoma. Eur J Gynecol Oncol 1993; 14: 18-22.
2. Hoskins P, Swenerton K. Oral etoposi- de is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 60-3.
3. Vergote I, Himmelman A, Frankdel B, et al. Hexamethylamine as second line therapy in platinum-resistant ovarian can- cer. Gynec Oncol 1992; 47: 282-86.
4. Memarzadeh S, Berek J. Advances in the management of epithelial ovarian cancer. J Reprod Med 2001; 46:
621-30.
5. Rowinsky E, Grochow L, Hendricks C, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan: a novel topoisome- rase inhibitor. J Clin Oncol 1992; 10:
647-56.
6. Reilly S, Rowinsky E, Slichenmyer W, et al. Phase I and pharmacologic stu- dies of topotecan in patients with impa- ired renal function. J Clin Oncol 1996.
7. Potemsil M. Camptotecins: from be- nech research to hospital wards. Can- cer Res 1994; 54: 1431-9.
8. Slichenmyer W, Rowinsky E, Doneho- wer R, et al. The current status of cam- potecin analogues as antitumor agents.
J Nat Cancer Inst 1993; 85: 271-91.
9. Hertzberg R, Caranafa M, Hecht S.
Tab. 5. Powik³ania hematologiczne po leczeniu
R
Rooddzzaajj ppoowwiikk³³aanniiaa LLiicczzbbaa cchhoorryycchh pprroocc..
neutropenia G3/G4 14 60,8
trombocytopenia G4 5 21,7
anemia G4 4 17,3
Wspó³czesna Onkologia
126
On the mechanism of topoisomerase I inhibition by camptothecin: comple- xes as a mechanism of cell killing by camptotecin. Cancer Res 1989; 49:
4629-38.
10. Hsiang Y, Lihou M, Liu L. Arrest of re- plicating forks by drug-stabilized topo- isomerase I-DNA cleavable complexes as mechanism of cell killing by camp- thecin. Cancer Res 1989; 49: 5077-82 11. Armstrong Rowinski E, Donehower R,
et al. A phase II trial of topotecan as salvage therapy in epithelial ovarian cancer. Pro Ann Meet Soc Onc 1995;
14: A769.
12. Hofstra L, Bos A, de Vries E, et al.
A phase and pharmacokinetic study of intrapiritoneal topotecan. Br J Cancer 2001; 85: 1627-33.
13. Nishimura H, Imamura K, Chang C.
Chemotherapy for recurrent ovarian cancer. Gan To Kagau Ryoho 1996;
23: 1124-8.
14. Brogden R, Wiseman L. A reviev of its potential in advanced ovarian cancer.
Drugs 1998; 56: 709-23.
15. Kudelka A, Edwards C, Freedman R, et al. An open label phase II study to evaluate the eficacy and toxicyty of to- potecan administrated as 5 daily ifu- sions every 21 days to woman with ad- vanced epithelial ovarian cancer. Pro Ann Meet Am Soc Clin Oncol 1993;
12: A281.
16. Bookman M. Extending the platinum- -free interval in recurrent ovarian can- cer: the role of topotecan in second- line chemotherapy. Oncologist 1999;
4: 87-94.
17. Hanjani P, Nolte S, Shahin M. Phase II evaluation of 3-day topotecan with cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer. Gynecol On- col 2002; 85: 278-84.
18. Kobayashi K, Hino M, Fukuoka M, et al. Phase I studies of nogitecan hydro- chloride for Japanese. Int J Clin On- col 2002; 7: 177-86.
19. Rose P, Blessing, Mayer A, et al.
Prolonged oral etoposide as second li- ne therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma.
J Clin Oncol 1998; 16: 405-10.
20. Eckhardt S, Hernadi Z, Thurzo L, et al. Phase II clinical evaluation of eto- poside as second line treatment in ova- rian cancer. Results of theSouth-East European Oncology Group study. On- cology 1990; 47: 289-95.
21. Friedlander M, Millward M, Bell D, et al. A phase II study of gemcitarbine in
platinum pre-treated patients with ad- vanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1998; 9: 1343-5.
22. Lund B, Neijit J. Gemcitabine in ci- splatin-resistant ovarian cancer. Semin Oncol 1996; 23: 72-6.
23. Markman M. Hexalen. Gynecol Oncol 1998; 69: 226-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMiikkoo³³aajj OOlleejjnniikk
Klinika Onkologii Ginekologicznej Akademia Medyczna
im K. Marcinkowskiego ul. Polna 33
60-535 Poznañ
