Tocilizumab in refractory adult-onset Still’s disease – case report and review of the literature

(1)

S t r e s z c z e n i e

Choroba Stilla u dorosłych jest rzadko występującą chorobą układową tkanki łącznej, charakteryzującą się wysoką gorączką, zwiewną wysypką, zapaleniem stawów (ryc. 1 i 2), powiększeniem wątroby, śledziony, węzłów chłonnych oraz bólem gardła. Niestero- idowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy i leki immunosupre- syjne są powszechnie stosowane w terapii, jednak część pacjentów jest oporna na konwencjonalne leczenie. W pracy przedstawiono przypadek młodej kobiety z ciężkim zapaleniem stawów, opornym na glikokortykosteroidy i metotreksat, a z sukcesem leczonym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi dla interleukiny 6 (IL-6) – tocilizumabem.

S u m m a r y

Adult-onset Still’s disease (AOSD) is an uncommon systemic con- nective tissue disease, characterized by a typical spiking fever, evanescent rash, arthritis (Fig. 1, 2), hepatosplenomegaly, lympha - denopathy and sore throat. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids and immunosuppressants are commonly used as therapeutic agents for AOSD, but some patients are refractory to these conventional therapies. A case of a young woman with severe polyarthritis, refractory to corticosteroids and methotrexate, but successfully treated with the humanized mon- oclonal anti IL-6 receptor antibody tocilizumab is presented.

Adres do korespondencji:

lek. Edyta Kasprzyk, Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. 28 Czerwca 1956 r. 135/147, 61-544 Poznań, tel./faks +48 61 831 03 17, e-mail: edyta30@poczta.onet.eu

Praca wpłynęła: 29.12.2011 r.

Wstęp

Choroba Stilla u dorosłych to postać młodzieńczego idio- patycznego zapalenia stawów, która występuje u osób powyżej 16. roku życia. Należy do rzadkich chorób tkanki łącznej, zachorowalność roczna wynosi 0,1–1,0 na 100 000 osób. Kobiety i mężczyźni chorują równie często, większość zachorowań następuje przed 35. rokiem życia, choć zda- rzają się one też u osób starszych.

Choroba typowo przejawia się triadą objawów: wysoką gorączką, zwiewną wysypką, bólem i zapaleniem stawów.

Gorączka zwykle przekracza 39°C, ma przebieg septyczny, występuje najczęściej w godzinach wieczornych lub dwu- krotnie w ciągu doby, pomiędzy rzutami temperatura jest

prawidłowa. Gorączce towarzyszy zwiewna, plamista lub plamisto-grudkowa wysypka o łososiowym zabarwieniu, pojawiająca się na tułowiu i bliższych odcinkach kończyn [1, 2]. Prawie wszyscy chorzy zgłaszają bóle stawów i mięśni, a u ok. 70% dochodzi do zapalenia stawów. Naj- częściej zajęte są stawy kolanowe i nadgarstkowe, skokowe, łokciowe, barkowe, biodrowe, śród ręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i dalsze oraz śródstopno-paliczkowe [3, 4]. Charakterystycznym objawem stawowym jest izolowany blok kostny w obrębie stawów nadgarstkowych.

Ponadto chorzy zgłaszają zmęczenie, osłabienie i ubytek masy ciała.

Do innych klinicznych objawów należą: ból gardła, po - wię kszenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, bóle

Tocilizumab w opornej na leczenie chorobie Stilla u dorosłych – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa

Tocilizumab in refractory adult-onset Still’s disease – case report and review of the literature

Edyta Kasprzyk, Mariusz Puszczewicz, Aleksandra Kołczewska, Honorata Pietrzak-Kaczmarek

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Słowa kluczowe: choroba Stilla u dorosłych, interleukina 6, tocilizumab.

Key words: adult-onset Still’s disease, interleukin 6, tocilizumab.

(2)

brzucha, wysięk w jamie opłucnej i osierdziu. Niezwykle rzadko w przebiegu choroby mogą wystąpić: jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatia obwodowa, podostre kłębuszkowe i śródmiąższowe zapalenie nerek, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe oraz amyloidoza.

Do odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych nale- żą: wzrost wartości OB, zwiększone stężenie białka C-reak- tywnego (C-reactive protein – CRP), leukocytoza z przewagą granulocytów obojętnochłonnych, niedokrwistość hipo- i normobarwliwa, nadpłytkowość, hipoalbuminemię i wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W ostrej fazie choroby u większości chorych występuje duże stężenie ferrytyny (> 4000 μg/l), a jej frakcja glikozylowana jest obniżona < 20%. W większości przypadków czynnik reuma - toidalny i przeciwciała przeciwjądrowe są nieobecne [3, 4].

Nie ma testów diagnostycznych potwierdzających chorobę Stilla u dorosłych. Rozpoznanie jest ustalane na podstawie obrazu klinicznego, po wykluczeniu chorób infek- cyjnych, nowotworowych i innych układowych chorób tkanki łącznej. Do rozpoznania choroby najczęściej stosuje się kryteria zaproponowane przez Yamaguchiego [5].

Opis przypadku

U 35-letniej pacjentki, z zawodu sprzedawcy, pierwsze objawy choroby w postaci zwiewnej wysypki na tułowiu i bliższych odcinkach kończyn wystąpiły w 2006 r. Następ- nie pojawił się ból lewego stawu kolanowego. Jesienią 2008 r.

wystąpiła wysoka gorączka (temperatura sięgała 40°C), trwająca 4 tygodnie, której towarzyszyły zmiany grudkowo- -plamiste na tułowiu, bliższych odcinkach kończyn górnych i dolnych oraz na twarzy, osłabienie, nasilone bóle i obrzęki stawów kolanowych, skokowych, nadgarstkowych i rąk, ból gardła i powiększenie węzłów chłonnych szyi. Początkowo pacjentka leczona była ambulatoryjnie antybiotykami, co nie przyniosło poprawy. W październiku 2008 r. kobieta została skierowana na oddział chorób wewnętrznych. Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym zaobserwowano syme- tryczne obrzęki i bolesność stawów nadgarstkowych, kolanowych, skokowych i drobnych stawów rąk oraz wysypkę pojawiającą się głównie wieczorami na tułowiu i bliższych odcinkach kończyn. W wynikach badań laboratoryjnych stwierdzono: E – 4,2 T/l; L – 16,4 G/l; HGB – 6,9 g/dobę;

HCT – 0,346; PLT – 365 G/l; OB – 96 mm/h; CRP – 195,9 mg/l;

ferrytyna – 140 ng/ml (norma 10–120 ng/ml). W badaniu echokardiograficznym serca uwidoczniono ślad płynu w worku osierdziowym. U pacjentki wykonano badania wykluczające obecność ognisk zapalnych: badanie rent- genowskie (RTG) klatki piersiowej, RTG zatok przynosowych, badanie ultrasonograficzne (USG) brzucha i tarczycy, posiewy krwi i moczu, które nie wykazały zmian chorobo- wych. Wysunięto podejrzenie układowej choroby tkanki łącznej i podano prednizon w dawce 45 mg/dobę.

W listopadzie 2008 r., z powodu braku poprawy kli- nicznej, pacjentkę przyjęto do Kliniki Reumatologii i Cho- rób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wówczas: bladość powłok skórnych, miernie nasilone zmiany wysypkowe na skórze twarzy i dekoltu, bolesność w stawach nadgarstkowych, kolanowych, skokowych i rąk. Wykonano badania serologiczne i nie odno- towano obecności przeciwciał: przeciwjądrowych, przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych oraz przeciw cyklicznie cytrulinowanemu peptydowi. Badania radiologiczne stawów rąk i stóp nie wykazały zmian (ryc. 1).

Na podstawie badania podmiotowego, przedmiotowego i badań dodatkowych u pacjentki rozpoznano chorobę Stilla, następnie rozpoczęto terapię metotreksatem w dawce 10 mg/ tydzień, stopniowo zredukowano dawkę prednizonu do 25 mg/dobę i zalecono dalsze leczenie w porad- ni reumatologicznej. Pacjentka odczuła zmniejszenie dolegliwości, ustąpiła gorączka i zmiany skórne. W ciągu następnych miesięcy pojawiały się kilkudniowe bóle sta- wów nadgarstkowych, kolanowych i rąk. We wrześniu 2009 r. dolegliwości się nasiliły, a w badaniach laboratoryjnych stwierdzono leukocytozę (L – 18 G/l) i wzrost para- metrów stanu zapalnego: OB – 50 mm/h i CRP – 246 mg/l.

Z uwagi na podejrzenie towarzyszącego zakażenia odsta- wiono metotreksat.

W październiku 2009 r. kobieta ponownie została przyjęta do Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych.

Skarżyła się wówczas na nasilone bóle stawów, wysoką gorączkę i osłabienie. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wysypkę na skórze twarzy, dekoltu, kończyn górnych, bolesność w stawach ramiennych, nadgarstkowych, rąk, kolanowych i skokowych, obrzęk stawów kolanowego lewe-

Ryc. 1. Prawidłowy obraz radiologiczny stawów rąk (2008 r.).

Fig. 1. Normal radiological view of hands’ joints (year 2008).

P

(3)

go i międzypaliczkowego bliższego drugiego palca ręki lewej.

Ocena aktywności choroby: DAS 28 – 6,23, kwestionariusz HAQ – 2,5. W celu wykluczenia choroby rozrostowej pacjentka była konsultowana w Klinice Hematologii.

Badania cytologiczne i histopatologiczne rozmazu szpiku nie wykazały odchyleń od normy. Po przeprowadzonej kon- sultacji utrzymano dotychczasowe rozpoznanie oraz zdecydowano się na zwiększenie dawki metotreksatu do 22,5 mg/tydzień, a prednizonu do 30 mg/dobę. Pacjentka zgłaszała jednak złe samopoczucie, a silne bóle stawów utrudniały codzienne czynności. Utrzymywały się też wysokie parametry stanu zapalnego.

W sierpniu 2010 r. chora po raz kolejny była hospitali- zowana w Klinice Reumatologii i Chorób Wewnętrznych.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono bolesność i obrzęk stawów barkowych, nadgarstkowych, międzypaliczko- wych bliższych i kolanowego lewego. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały: L – 16,0 G/l; E – 4,25 T/l; HGB – 10,2 g/dl; HCT – 0,342; PLT – 363 G/l; OB – 70 mm/h; CRP – 94 mg/l. Na zdjęciu radiologicznym wykazano zwężenie szpar stawowych w stawach promieniowo-nadgarstkowych, pojedyncze geody w stawach międzypaliczkowych bliższych, nadżerki w prawym stawie promieniowo-nadgarstkowym (ryc. 2).

Pacjentce podano dożylnie pulsy metyloprednizolonu (3 razy po 500 mg). Z uwagi na wysoką aktywność choroby (DAS 28 – 6,9) i brak poprawy po dotychczasowym leczeniu chorą zakwalifikowano do terapii tocilizumabem.

Pacjentka przyjmuje lek od stycznia 2011 r. w dawce 8 mg/kg m.c. Do tego czasu pacjentce 3-krotnie podano lek – w styczniu, marcu i czerwcu. Chora zgłasza popra- wę samopoczucia, zmniejszenie dolegliwości bólowych sta- wów i poprawę ich funkcji. W badaniach laboratoryjnych

stwierdzono: L – 13,2 G/l; E – 4,58 T/l; HGB –10,2 g/dl;

HCT 0,338; PLT – 337 G/l; OB – 38 mm/h; CRP – 32 mg/l.

Ocena aktywności choroby: wg DAS 28 – 4,0, a wg kwe- stionariusza HAQ – 1,4. Pacjentka zgłasza jednak większą częstość występowania infekcji dróg oddechowych oraz nasilenie zmian skórnych o charakterze trądziku różowa- tego w ciągu ostatnich miesięcy. Z tych powodów podania leku odbywały się rzadziej niż co 4 tygodnie. Obecnie chora jest pod stałą kontrolą Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Omówienie

Choroba Stilla u 30% pacjentów ma postać jednofazową – objawy utrzymują się do roku i całkowicie ustępują. U dal- szych 30% występuje postać nawracająca, z co najmniej 2 rzutami choroby, pomiędzy którymi chory jest w remisji. Nawrót choroby może wystąpić nawet po wielu latach i najczęściej przebiega łagodniej. Pozostałe 30% stanowią chorzy z postacią przewlekłą – choroba jest ciągle aktyw- na, dominują objawy ze strony stawów, tak jak u opisanej pacjentki. Dobrym czynnikiem prognostycznym jest wystąpienie tylko objawów ogólnoustrojowych. Zajęcie licz- nych stawów, w tym dużych stawów, już na początku choroby wiąże się ze złym rokowaniem i przejściem choroby w stan przewlekły [3, 4].

Leczenie choroby Stilla rozpoczyna się od podania nie- steroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które w monoterapii są skuteczne u 7–15% pacjentów. Poprawa kliniczna jest dobrym czynnikiem prognostycznym przebiegu choroby. W przypadku braku efektu klinicznego po zastosowaniu NLPZ podaje się glikokortykosteroidy (GKS), które pozwalają kontrolować objawy choroby u ok. 76%

pacjentów. Ich działanie polega na zmniejszeniu aktywności choroby, m.in. na hamowaniu zapalenia w obrębie błony maziowej. Terapii z zastosowaniem GKS wymaga 57%

pacjentów z postacią jednofazową, 67% z postacią nawra- cającą i 77% z postacią przewlekłą [1, 3]. Stosowany jest prednizon w dawce 0,5–1,0 mg/kg m.c. na dobę. W przypadku zajęcia narządów wewnętrznych oraz wystąpienia objawach zagrażających życiu podaje się dożylne pulsy metyloprednizolonu. U chorych, u których nie uzyskano poprawy, należy rozważyć podanie leków modyfikujących proces choroby. Najczęściej stosowane są: metotreksat, cyklosporyna A, poliklonalne immunoglobuliny i.v. oraz leki biologiczne: inhibitory czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α) i leki neutralizujące IL-1 (anakinra). Leki modyfikujące powinny być stosowane przynajmniej przez 12 miesięcy w dawkach terapeu- tycznych, a następnie stopniowo odstawione [1]. W pato- genezie choroby ważną rolę odgrywają zaburzenia w produkcji cytokin [6, 7]. Dochodzi do zwiększenia stężenia cytokin produkowanych przez limfocyty Th1, wśród nich IL-2, TNF-α, interferonu α, które wpływają na Ryc. 2. Zmiany radiologiczne w obrębie stawów

rąk u chorej po dwóch latach trwania choroby.

Fig. 2. Radiological changes of hands’ joints in pa - tients after two years of disease duration.

P

(4)

aktywację makrofagów, komórek NK, stymulują limfocyty B do produkcji IgG2a. Czynnik martwicy nowotworów α poprzez IL-1 stymuluje produkcję IL-6. W ostrej fazie choroby obserwuje się także duże stężenie we krwi IL-18, któ- ra inicjuje reakcję kaskadową cytokin zapalnych w chorobie Stilla. Interleukiny 1, 6, 18 i TNF-α stymulują produkcję ferrytyny, która występuje we wszystkich tkankach i w suro- wicy, ale jej szczególnie duże stężenie stwierdza się w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Stężenie ferrytyny w chorobie Stilla jest większe niż w innych chorobach autoimmunologicznych i koreluje z aktywnością choroby:

zmniejsza się podczas remisji i może być wskaźnikiem dobrej odpowiedzi na leczenie. Duże stężenie ferrytyny występuje także w innych chorobach, w tym w: nowo- tworach (np. w raku trzustki), zakażeniach, posocznicy, scho- rzeniach wątroby – przewlekłym zapaleniu, hemochro- matozie, chorobie Gauchera, a także w zespole aktywacji makrofagów.

Uważa się, że jedną z kluczowych ról w chorobie Stil- la odgrywa IL-6, która wpływa na wzrost liczby limfocytów T, różnicowanie limfocytów B, T cytotoksycznych i makro- fagów, stymuluje hepatocyty do produkcji białek ostrej fazy [7]. Jej zwiększone stężenie odpowiada za wysoką gorączkę, nadpłytkowość, leukocytozę, wzrost parametrów ostrej fazy i resorpcję kości. Stężenie IL-6 we krwi koreluje z aktywnością choroby. Podanie przeciwciała mono- klonalnego przeciwko receptorowi dla IL-6 okazało się sku- tecznym lekiem u chorych opornych na konwencjonalną terapię.

Brakuje dużych badań z randomizacją oceniających rolę tocilizumabu w leczeniu choroby Stilla, a doświadczenia tera- peutyczne zdobywane są dzięki retrospektywnym obser- wacjom oraz badaniom nielicznych grup pacjentów.

De Brandt i wsp. [8] opisali przypadek 26-letniej chorej, u której – mimo zastosowania kolejno: soli złota, metotreksatu, leflunomidu, talidomidu, etanerceptu, infliksymabu i anakinry – nie udało się uzyskać długotrwałej remisji.

Dopiero zastosowanie terapii skojarzonej: tocilizumabu, metotreksatu i GKS pozwoliło zmniejszyć objawy choroby. U chorej w trakcie leczenia doszło do infekcji wirusem cytomegalii, powikłanej zespołem aktywacji makrofagów (macrophage activation syndrome – MAS). Pacjentce podano cyklosporynę A i pulsy prednizolonu, co pozwoliło na ustabilizowanie stanu klinicznego. W ciągu następnych 6 tygodni nastąpił nawrót objawów ogólnych i stawowych.

Podawanie tocilizumabu zostało wznowione z dobrą odpowiedzią kliniczną i kontynuowane przez 18 miesięcy.

Sumida i wsp. [9] przedstawili przypadek 69-letniej chorej, u której w przebiegu choroby Stilla wystąpiły objawy zakrzepowej plamicy małopłytkowej w postaci małopłytko- wości, niedokrwistości hemolitycznej, ostrej niewydolno- ści nerek i zaburzeń neurologicznych. Chora wymagała podania świeżo mrożonego osocza, zastosowania plazmaferezy,

dializoterapii oraz podania wysokich dawek glikokortyko- steroidów. Mimo leczenia stan pacjentki się pogorszył, wystąpiła niewydolność oddechowa wymagająca zastosowania wentylacji mechanicznej. Pacjentce podano etanercept w dawce 50 mg/tydzień, uzyskując stopniową poprawę stanu ogólnego, normalizację funkcji nerek, liczby płytek krwi i aktywności enzymów wątrobowych. Sto - pniowo zredukowano dawkę prednizolonu do 10 mg/dobę, utrzymano stosowanie etanerceptu w dawce 50 mg/tydzień.

Jednak po 5 miesiącach terapii ponownie wystąpiła wysoka gorączka, zmiany skórne, duże stężenie ferrytyny oraz wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Wówczas zadecydowano o podaniu tocilizumabu. W ciągu miesiąca od podania leku objawy ustąpiły, a parametry biochemiczne się unormowały. Podczas dalszego stosowania tocilizumabu stan pacjentki był stabilny, a w ciągu 6-miesięcznej obserwacji nie doszło do ponownego nawrotu choroby.

Puechal i wsp. [10] przedstawili badanie obejmujące 14 pacjentów z chorobą Stilla u dorosłych oporną na leczenie glikokortykosteroidami, metotreksatem, anakinrą i inhibitorami TNF-α. Chorym podano tocilizumab w dawce 5–8 mg/kg m.c. co 2–4 tygodnie. Po 6 miesiącach ustąpie- nie objawów ogólnych obserwowano u 86% pacjentów, dobrą odpowiedź na leczenie u 64%, remisję (wg EULAR DAS < 2,6) osiągnęło 57% osób. Zaobserwowano obniżenie o 56% dawki stosowanych glikokortykosteroidów. Trzy oso- by nie ukończyły badania: pierwsza z powodu pojawienia się martwiczych zmian skórnych, druga – z powodu bólu w klatce piersiowej podczas podawania leku, a u trzeciej wystąpił nawrót choroby w postaci nasilenia dolegliwości ze strony stawów i zwiększenia stężenia CRP. U większo- ści chorych badanie potwierdziło skuteczność i dobrą tole- rancję leku.

Sabnis i wsp. [7] przedstawili przypadek 27-letniego chorego, u którego choroba Stilla przebiegała z objawami neu- rologicznymi: bólem głowy i zaburzeniami świadomości.

U pacjenta rozpoznano jałowe zapalenie opon mózgowo- -rdzeniowych i zastosowano metyloprednizolon i.v. oraz cyklosporynę A. Stan pacjenta się jednak pogarszał, dla- tego zdecydowano o podaniu tocilizumabu, co przyniosło szybką poprawę stanu chorego. Pacjent otrzymał następ- nie dalsze 4 wlewy tocilizumabu, utrzymano podawanie prednizonu w dawce 7,5 mg/dobę i cyklosporyny A w dawce 100 mg/ dobę. Po 6 miesiącach, podczas wizyty kon- trolnej, pacjent nie zgłaszał żadnych objawów choroby.

Kobayashi i wsp. [11] sugerują natomiast ostrożność w stosowaniu tocilizumabu w ostrej fazie choroby Stilla, ponieważ uważają, że wiąże się to z dużym ryzykiem wystąpienia zespołu MAS. Autorzy ci przedstawiają opis przypadku 57-letniej chorej, u której wystąpiła gorączka, wysypka, bóle stawów, zapalenie gardła i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Pacjentce podano prednizon w dawce 80 mg/dobę i uzyskano przejściową

(5)

poprawę, następnie jednak wysoka gorączka wystąpiła ponownie. Wówczas podano 480 mg tocilizumabu. Uzy- skano szybką poprawę kliniczną, jednak w ciągu następ- nych dni powróciła gorączka i bóle stawów, stwierdzono także neutropenię, małopłytkowość, podwyższoną aktyw- ność aminotransferaz i zwiększenie stężenia ferrytyny, co pozwoliło rozpoznać zespół MAS. W leczeniu zastosowa- no deksametazon i.v., cyklosporynę A, a po ustabilizowa- niu stanu pacjentki wznowiono podawanie tocilizumabu.

Autorzy uważają, że wystąpienie zespołu MAS było zwią- zane z podaniem tocilizumabu w okresie wysokiej aktyw- ności choroby.

Na podstawie cytowanych doniesień można stwierdzić, że tocilizumab jest lekiem z wyboru u pacjentów z oporną na leczenie chorobą Stilla. Już po pierwszych podaniach ustępują objawy ogólne, dochodzi do zahamowania destrukcji stawów i do uzyskania długotrwałej remisji.

Zastosowanie leku pozwala obniżyć dawkę stosowanych glikokortykosteroidów. Dodatkowo wykazuje korzystny wpływ na metabolizm kości [12–20].

W przedstawionym przypadku klinicznym również udało się uzyskać dobre wyniki leczenia. Chora wymaga jednak dalszej obserwacji i podania kolejnych dawek leku.

Dopiero wówczas będzie można ostatecznie ocenić sku- teczność i bezpieczeństwo leczenia tocilizumabem choroby Stilla u dorosłych.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Puszczewicz M. Choroba Stilla u dorosłych. Reumatologia.

Medical Tribune Polska, Warszawa 2010; 90, 92, 239-243.

2. Puszczewicz M. Choroba Stilla u dorosłych. Medycyna po Dyplomie 2010; 4: 35-39.

3. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006; 65: 564-572.

4. Eisen A, Amital H. Adult Still disease. In: Diagnostic Criteria in autoimmune diseases. Shoenfeld Y, Cervene R, Gershvin E (ed.).

Humana Press, Totowa 2008; 25-29.

5. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol 1992; 19:

424-430.

6. Bagnari V, Colina M, Ciancio G, et al. Adult-onset Still’s disease.

Rheumatol Int 2010; 30: 855-862.

7. Sabnis GR, Gokhale YA, Kulkarni UP. Tocilizumab in refractory adult-onset Still’s disease with aseptic meningitis – efficacy of interleukin-6 blockade and review of the literature. Semin Arthri- tis Rheum 2010; 40: 365-368.

8. Thonhofer R, Hiller M, Just H, et al. Treatment of refractory adult- onset Still’s disease with tocilizumab: report of two cases and review of the literature. Rheumatol Int 2011; 31: 1653-1656.

9. Sumida K, Ubara Y, Hoshino J, et al. Etanercept-refractory adult- onset Still’s disease with thrombotic thrombocytopenic purpura successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2010; 29:

1191-1194.

10. Puéchal X, DeBandt M, Berthelot JM, et al. Tocilizumab in refractory adult Still’s disease. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63:

155-159.

11. Kobayashi M, Takahashi Y, Yamashita H, et al. Benefit and a pos- sible risk of tocilizumab therapy for adult-onset Still’s disease accompanied by macrophage-activation syndrome. Mod Rheumatol 2011; 21: 92-96.

12. Perdan-Pirkmajer K, Praprotnik S, Tomšič M. A case of refractory adult-onset Still’s disease successfully controlled with tocilizumab and a review of the literature. Clin Rheumatol 2010; 29: 1465- 1467.

13. Rech J, Ronneberger M, Englbrecht M, et al. Successful treatment of adult-onset Still’s disease refractory to TNF and IL-1 blockade by IL-6 receptor blockade. Ann Rheum Dis 2011; 70: 390-392.

14. Nakahara H, Mima T, Yoshio-Hoshino N, et al. A case report of a patient with refractory adult-onset Still’s disease who was successfully treated with tocilizumab over 6 years. Mod Rheuma- tol 2008; 19: 69-72.

15. Matsumoto K, Nagashima T, Takatori S, et al. Glucocorticoid and cyclosporine refractory adult onset Still’s disease successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2009; 28: 485-487.

16. Lahiri M, Teng GG. A case of refractory adult-onset Still’s disease treated with anakinra. Intern J Rheum Dis 2010; 13: 36-41.

17. Kishida D, Okuda Y, Onishi M, et al. Successful tocilizumab treatment in a patient with adult-onset Still’s disease complicated by chronic active hepatitis B and amyloid A amyloidosis. Mod Rheumatol 2011; 21: 215-218.

18. Fliciński J, Prajs K, Brzosko M. Choroba Stilla u dorosłych. Reuma- tologia kliniczna. Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medy- cznego, Szczecin 2010; 79-84.

19. Yoshihiro Y, Sakamoto M, Yokota K, et al. Tocilizumab improved both clinical and laboratory manifestations except for interleukin 18 in a case of multiple drug-resistant adult-onset Still’s disease. Intern Med 2011; 50: 1757-1760.

20. Woodrick RS, Ruderman EM. Interleukin-6 inhibition: RA and beyond. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011; 69: 225-229.