Copyright © 2014 Via Medica ISSN 1897–3590
Ryzyko powikłań sercowo-
-naczyniowych podczas leczenia NLPZ — komentarz do dwóch badań
The cardiovascular risk during treatment with NSAIDs.
Commentary on the two studies
StreSzczenie
Częstość powikłań sercowo-naczyniowych podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest duża. Wszystkie NLPZ (poza kwasem acetylosalicylowym) mogą powodować powikłania sercowo-naczyniowe, jednak ich częstość zależy od rodzaju stosowanego leku oraz od obciążeń kardiologicznych pacjenta.
W artykule omówiono wyniki dwóch prac, w których oceniano bezpieczeństwo kardiologiczne NLPZ. W największej metaanalizie obejmującej ponad 350 tys. pacjentów wykazano, że u pacjentów obarczonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym naproksen był bezpieczniejszy niż inne NLPZ. Największy wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego obser- wowano po leczeniu diklofenakiem. Na tej podstawie Europejska Agencja Leków wydała ostrzeżenie przed stosowaniem diklofenaku u pacjentów z chorobami układu krążenia.
W drugiej z prac wykazano, że stosowanie NLPZ u pacjentów z rzS powoduje mniejszy wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego niż u innych pacjentów. Nie było istotnych różnic pomiędzy naproksenem i ketoprofenem, ale badane grupy były bardzo małe. W grupie kontrolnej ponownie najbezpieczniejszy był naproksen.
Forum Medycyny Rodzinnej 2014, tom 8, nr 6, 292–297
słowa kluczowe: ryzyko sercowo-naczyniowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, diklofenak, ibuprofen, naproksen
AbstrACt
the incidence of cardiovascular complications from (NsAIDs, non-steroid anti-inflammatory drugs) is large. All NsAIDs (except acetylsalicylic acid) may cause cardiovascular com- plications but their frequency depends on the type of drug used and the patient’s cardiac history. the article discusses the results of two cardiac safety assessments of NsAIDs.
In the largest meta-analysis of more than 350 thousand patients, naproxen was shown to be safer than other NsAIDs for patients with elevated cardiovascular risk. the highest
Adres do korespondencji:
dr n. med. Krzysztof Rell Poradnia Kardiologiczna Zespół Poradni Lecznica Szpital Dzieciątka Jezus ul. Emilii Plater 21, 00–688 Warszawa e-mail: krell@vp.pl
Krzysztof rell
Poradnia Kardiologiczna, Szpital Dzieciątka Jezus w Warszawie
J
ednym z największych sukcesów medy- cyny XX wieku było opracowanie sku- tecznych metod leczenia bólu. Niestety, wszystkie leki przeciwbólowe, w tym także niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają liczne działania niepożądane. Od dawna znany jest ich niekorzystny wpływ na przewód pokarmowy. Wszystkie NLPZ mogą (chociaż w bardzo różnym stopniu) uszkadzać śluzówkę przewodu pokarmowego, powodując nadżer- ki, owrzodzenia, a nawet groźne krwawienie z przewodu pokarmowego. Wprowadzenie do farmakoterapii inhibitorów pompy protono- wej oraz odpowiedni dobór pacjentów i leków w istotny sposób zmniejszył ryzyko powikłań po NLPZ ze strony przewodu pokarmowego.W 2004 roku uzyskano dowody, że NLPZ mogą również zwiększać ryzyko powikłań za- krzepowo-zatorowych. Od tamtej pory uka- zało się bardzo dużo prac wykazujących, że ryzyko powikłań kardiologicznych jest więk- sze niż poprzednio sądzono i dotyczy dużej grupy chorych. Podobnie, jak w przypadku powikłań ze strony przewodu pokarmowego, ryzyko kardiologiczne stosowania NLPZ jest różne dla poszczególnych preparatów. Nie- stety, nie mamy leków, które zmniejszałyby to ryzyko. Pozostaje więc jedynie właściwy dobór NLPZ dla konkretnego pacjenta.
W niniejszym opracowaniu przedstawio- ne zostaną wnioski oraz komentarz do dwóch prac poruszających problem bezpieczeństwa
kardiologicznego stosowania NLPZ, opubli- kowanych w 2013 roku.
Pierwsza publikacja ukazała się w piśmie
„Lancet” w sierpniu 2013 r. [1]. Autorami są niezależni badacze zajmujący się bezpieczeń- stwem terapii. W pracy przeanalizowano wy- niki 280 badań, w których porównywano różne NLPZ z placebo (łącznie 124 513 pacjentów) oraz wyniki 474 badań, w których porównywa- no różne NLPZ między sobą ze szczególnym uwzględnieniem koksybów (229 296 pacjen- tów). Łącznie oceniano losy 353 809 pacjen- tów i odpowiednio 233 798 pacjentolat. Była to jedna z największych metaanaliz wyłącznie randomizowanych prac, a jej wartość podkre- śla jeszcze fakt opublikowania w najlepszym czasopiśmie medycznym o największym stop- niu wiarygodności.
Autorzy oceniali bezpieczeństwo naczy- niowe i gastryczne różnych NLPZ. Jako głów- ny kardiologiczny punkt końcowy przyjęto wy- stąpienie poważnego zdarzenia naczyniowego lub wieńcowego, do których zaliczano zgon naczyniowy lub wieńcowy, zawał serca lub udar niezakończony zgonem i niewydolność serca.
Punktami końcowymi w ocenie gastrycz- nej było wystąpienie perforacji, krwawienia z przewodu pokarmowego lub niedrożności.
Szczegółowej analizie poddano między in- nymi diklofenak, koksyby, ibuprofen i naprok- sen. Metaanaliza potwierdziła wcześniejsze doniesienia, że diklofenak powoduje najwięk- increase in cardiovascular risk was observed after treatment with diclofenac. On this ba- sis, the European Medicines Agency has issued a warning against the use of diclofenac in patients with cardiovascular disease.
A second study showed that the use of NsAIDs in patients with rA causes a smaller increase in cardiovascular risk than in other patients. In such patients there were no significant dif- ferences between naproxen and ketoprofen but the treatment groups were very small. In the control group, naproxen was again the safest.
Forum Medycyny Rodzinnej 2014, vol 8, no 6, 292–297
key words: cardiovascular risk, non-steroidal anti-inflammatory drugs, diclofenac, ibuprofen, naproxen
Metaanaliza potwierdziła wcześniejsze doniesienia, że diklofenak powoduje największe ryzyko powikłań sercowo- -naczyniowych
Naproksen — jako jedyny NLPZ — nie powodował dodatkowych przypadków zawałów, udarów lub zgonów
sze ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
Diklofenak zwiększał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń naczyniowych (ryzyko względne 1,41), głównie przez zwiększenie ryzyka zawału serca i zgonu wieńcowego (ry- zyko względne 1,70).
Koksyby — jako cała grupa — zwiększa- ły ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych w porównywalnym stopniu, jak diklofenak (ryzyko względne zdarzeń naczyniowych 1,37;
ryzyko względne zawału serca lub zgonu 1,76).
Warto podkreślić, że na złe wyniki koksybów miał z pewnością wpływ rofekoksyb wycofany w 2004 r. z powodu kardiotoksyczności, który także był analizowany w tej grupie.
Ibuprofen nie wpływał na częstość wystę- powania poważnych zdarzeń naczyniowych, ale zwiększał ryzyko zawału i zgonu wieńco- wego (RR 2,22).
Najbezpieczniejszym NLPZ po raz kolejny okazał się naproksen. Preparat ten nie zwięk- szał istotnie częstości wystąpienia ogółem poważnych zdarzeń naczyniowych (RR 0,93) ani zawałów i zgonów wieńcowych (RR 0,84).
Wyniki zbiorcze przedstawione są w tabeli 1.
Autorzy pracy postanowili przeliczyć, jak opisywany wzrost ryzyka względnego przekłada się na liczbę dodatkowych zawałów lub zgonów wśród chorych obciążonych kardiologicznie.
W metaanalizie za pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego uznawano pacjentów z prawdopodobieństwem wystąpienia poważ- nych zdarzeń naczyniowych ≥ 2% w ciągu roku. Pacjenci z wysokim ryzykiem gastrycz- nym mieli prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań na poziomie ≥ 0,5% w ciągu roku.
Wyliczono, że w grupie 1000 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczynio- wym leczonych przez rok, diklofenak w dawce 2 ¥ 75 mg powodował dodatkowe 8 zawałów lub udarów, w tym dwa śmiertelne. W takiej samej grupie pacjentów koksyby powodowały dodatkowe 7 zawałów lub udarów, w tym dwa śmiertelne, a ibuprofen w dawce 3 ¥ 800 mg, 9 zawałów lub udarów, w tym trzy śmiertelne.
Naproksen w dawce 2 ¥ 500 mg — jako jedyny NLPZ — nie powodował dodatkowych przypadków zawałów, udarów lub zgonów. Le- czenie naproksenem może się nawet wiązać ze zmniejszeniem ryzyka, w porównaniu do osób, które nie otrzymują żadnego NLPZ. Obser- wacje te wymagają dalszego potwierdzenia.
Praca z pisma „Lancet” zawiera również zestawienie częstości występowania powi- kłań sercowo-naczyniowych i gastrycznych podczas leczenia NLPZ. Wśród pacjentów stosujących diklofenak powikłania kardiolo- giczne wystąpiły u 1,2% chorych. W grupie otrzymującej naproksen powikłania kardio- logiczne wystąpiły u 0,55% pacjentów, czyli ponad dwukrotnie rzadziej niż podczas lecze- nia diklofenakiem. Powikłania gastryczne wy- stąpiły u porównywalnego odsetka pacjentów (u 0,36% leczonych diklofenakiem i u 0,46%
leczonych naproksenem). Zwraca uwagę fakt, że powikłania kardiologiczne we wszystkich podgrupach pacjentów występowały częściej niż powikłania gastryczne. W przypadku di- klofenaku powikłania naczyniowe wystąpiły prawie trzy razy częściej niż powikłania ga- stryczne. Tak duża częstość powikłań kardio- logicznych wymaga bardzo rozważnego do- Tabela 1
Ryzyko względne (RR) wystąpienia powikłań kardiologicznych podczas stosowania różnych NLPZ [1]
Diklofenak Koksyby Ibuprofen Naproksen
Poważne zdarzenia naczyniowe 1,41 1,37 NS NS
Zawał lub zgon sercowy 1,70 1,76 2,22 NS
Niewydolność serca 1,85 2,28 2,49 1,87
Dodatkowe zawały/udary podczas leczenia* 8 7 9 0
Dodatkowe zawały/udary zakończone zgonem podczas leczenia* 2 2 3 –1
*Podczas leczenia 1000 pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego przez rok
te prawne ograniczenia mogą być podstawą do roszczeń ze strony pacjenta wobec lekarza stosującego diklofenak bez wykluczenia obciążeń kardiologicznych
boru najbezpieczniejszego NLPZ dla układu krążenia. Szacuje się, że pacjentów o podwyż- szonym ryzyku sercowo-naczyniowym (a więc takich, u których obserwuje się kardiotoksycz- ny wpływ NLPZ) jest ponad 40% wśród osób z przewlekłymi schorzeniami narządu ruchu, wymagającymi leczenia NLPZ.
Wyniki między innymi tej pracy stały się podstawą do wydania komunikatu przez Eu- ropejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency) [2]. Informacja ta została skierowana do wszystkich lekarzy i zawiera ostrzeżenie przed stosowaniem diklofenaku u osób z podwyższonym ryzykiem sercowo- -naczyniowym. Europejska Agencja Leków poinformowała o nowych przeciwwskaza- niach i ostrzeżeniach uzyskanych po ogólno- europejskim przeglądzie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania diklofenaku dla układu sercowo-naczyniowego. W podsumo- waniu podkreślono, że zwiększa on ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych w tętni- cach, podobne do obserwowanego w przy- padku stosowania selektywnych inhibitorów COX-2 (na przykład rofekoksybu, czyli wyco- fanego preparatu Vioxx®). Według stanowi- ska EMA stosowanie diklofenaku jest obec- nie przeciwwskazane u osób ze stwierdzoną zastoinową niewydolnością serca klasy II–IV NYHA chorobą niedokrwienną serca, cho- robą tętnic obwodowych lub chorobą naczyń mózgu. U pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cu- krzyca, palenie tytoniu należy ostrożnie roz- ważyć leczenie diklofenakiem.
Żaden inny NLPZ nie ma tak wyraźnie podkreślonych przez EMA ostrzeżeń z po- wodu ryzyka powikłań kardiologicznych. Te prawne ograniczenia mogą być podstawą do roszczeń ze strony pacjenta wobec lekarza stosującego diklofenak bez wykluczenia ob- ciążeń kardiologicznych.
W oświadczeniu EMA zalecono, aby di- klofenak stosować w jak najmniejszej dawce i jak najkrócej, czyli nie ma bezpiecznej dawki
lub czasu stosowania tego leku u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Podsumowując: metaanaliza z pisma
„Lancet”, obejmująca ponad 350 000 pacjen- tów potwierdziła, że diklofenak jest najbar- dziej kardiotoksycznym NLPZ dla pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczynio- wym. Autorzy wykazali, że naproksen jest naj- bezpieczniejszy z punktu widzenia powikłań kardiologicznych. Wysoka dawka naproksenu (2 ¥ 500 mg) wydawała się nawet zmniejszać ryzyko naczyniowe, ale tę obserwację należy potwierdzić przez kolejne badania. Podobnie jak inne NLPZ naproksen zwiększał ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego, ale ryzyko to można istotnie zmniejszyć, po- dając równocześnie inhibitory pompy proto- nowej w dawkach profilaktycznych. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w oma- wianej pracy było mniejsze, niż ryzyko poważ- nych powikłań naczyniowych.
Druga z omawianych prac pochodzi z Da- nii, gdzie prowadzony jest dokładny rejestr wykupionych recept [3]. Na tej podstawie autorzy w sposób retrospektywny analizo- wali częstość występowania chorób układu krążenia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych różny- mi NLPZ. Badania obserwacyjne oparte na retrospektywnej analizie rejestrów stanowią mniej cenne źródło informacji niż randomi- zowane badania oceniane w piśmie „Lancet”.
Autorzy duńskiej pracy wyodrębnili grupę 17 320 pacjentów z RZS. W grupie tej różne NLPZ stosowane były jedynie przez 24% okre- su obserwacji, który wynosił średnio 4,9 lat.
Do grupy tej dobrano grupę kontrolną, liczącą 69 280 osób bez RZS. Punktem końcowym ocenianym w pracy było wystąpienie choroby sercowo-naczyniowej, czyli zawału serca, uda- ru lub zgonu sercowo-naczyniowego.
Pacjenci z RZS mieli wyższe ryzyko powi- kłań sercowo-naczyniowych [wskaźnik ryzyka (hazard ratio) — HR 1,32). Jednak podawanie NLPZ tym pacjentom wiązało się z mniejszym wzrostem ryzyka wystąpienia powikłań ser-
cowo-naczyniowych (wzrost ryzyka o dalsze 22%) niż podawanie NLPZ pacjentom bez RZS (wzrost ryzyka o dalsze 51%).
Ryzyko wystąpienia powikłań kardiolo- gicznych różniło się w zależności od zasto- sowanego NLPZ. Wśród pacjentów z RZS ryzyko kardiologiczne w największym stopniu zwiększał rofekoksyb (HR 1,57) i diklofenak (HR 1,35).
W grupie kontrolnej pacjentów bez RZS ryzyko sercowo-naczyniowe wzrastało po rofekoksybie (HR 2,19), piroksykamie (HR 1,76), diklofenaku (HR 1,58) i ibuprofenie (HR 1,54). Autorom udało się wykazać za- leżność ryzyka od dawki niektórych NLPZ.
Ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie kon- trolnej wzrastało dla dawki ibuprofenu ponad 800 mg, diklofenaku ≥ 100 mg, celekoksybu
> 200 mg, piroksykamu > 10 mg na dobę i każdej dawki rofekoksybu. Dla pozostałych NLPZ nie wykazano takiej zależności, ale gru- py były bardzo małe. Dla naproksenu większe dawki (≥ 500 mg) wiązały się z jeszcze mniej- szym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Wpływ NLPZ oceniano również, porów- nując wskaźnik ryzyka występowania powi- kłań kardiologicznych w obu grupach dla róż- nych NLPZ w przeliczeniu na 1000 pacjentów.
W grupie kontrolnej, częstość wystąpienia po- ważnych powikłań kardiologicznych (w prze- liczeniu na 1000 pacjentolat) wynosiła 11,9, a w grupie pacjentów z RZS była wyższa i wy-
nosiła 17,0. Podanie NLPZ zwiększało czę- stość wystąpienia powikłań kardiologicznych w grupie kontrolnej do 19,2 i do 20,1 w grupie pacjentów z RZS. Dane dotyczące częstości występowania powikłań sercowo-naczynio- wych przedstawione są w tabeli 2.
W pracy znalazła się również między innymi grupa pacjentów leczona ketoprofenem, który jest bardzo często stosowany w naszym kraju.
Częstość wystąpienia powikłań kardiologicz- nych podczas leczenia ketoprofenem w grupie kontrolnej bez RZS była wysoka i wynosiła 21,6 na 1000 pacjentolat, w porównaniu do 8,5 przypadków podczas leczenia naproksenem.
Wśród pacjentów z RZS częstość powi- kłań kardiologicznych leczonych ketoprofe- nem i naproksenem była zbliżona (11,7 dla ketoprofenu i 12,6 dla naproksenu). Czas eks- pozycji na działanie ketoprofenu i naproksenu był jednak tak krótki, że wyniki w tych grupach nie były istotne statystycznie (czas ekspozy- cji na ketoprofen 0,7%, na naproksen 0,5%).
Również mała liczba zdarzeń nie pozwalała na porównanie profilu bezpieczeństwa stoso- wania ketoprofenu i naproksenu u pacjentów z RZS. Nie ma więc podstaw do uznania keto- profenu za lek bezpieczny zarówno w grupie chorych z RZS, jak i bez tego schorzenia. Au- torzy pracy nie wyciągają wniosków dotyczą- cych bezpieczeństwa kardiologicznego keto- profenu. Należy również pamiętać o częstych powikłaniach gastrycznych po ketoprofenie (więcej niż po diklofenaku i naproksenie).
Podsumowując: w pracy wykazano, że pa- cjenci z RZS są bardziej narażeni na wystąpie- nie powikłań sercowo-naczyniowych. Jednak podawanie im NLPZ w mniejszym stopniu po- garsza ich ryzyko sercowo-naczyniowe. Prepa- ratem, który w największym stopniu zwiększał ryzyko (poza wycofanym rofekoksybie) był di- klofenak. Ocena bezpieczeństwa podawania ketoprofenu nie była wystarczająca ze wzglę- du na małą liczbę zdarzeń i nieliczną grupę.
Częstość wystąpienia powikłań kardiologicznych podczas leczenia ketoprofenem w grupie kontrolnej bez rZs była wysoka
Tabela 2
Wskaźnik występowania poważnych zdarzeń kardiologicznych wśród pacjentów z RZS i w grupie kontrolnej podczas stosowania różnych NLPZ (na 1000 pacjentolat) [3]
Grupa kontrolna bez RZS Pacjenci z RZS
Bez leczenia NLPZ 11,9 17,0
Leczeni NLPZ 19,2 20,1
Leczeni diklofenakiem 19,8 22,1
Leczeni ketoprofenem 21,6 11,7
Leczeni naproksenem 8,5 12,6
P I Ś M I E N N I C T W O
1. Bhala N., Emberson J., Merhi A. i wsp. Coxib and tra- ditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;
382: 769–779.
2. Komunikat do fachowych pracowników służby zdrowia. Gazeta Lekarska wrzesień 2013. http://
www.urpl.gov.pl/system/article_attachments/at- tachments/4715/original/Diklofenak-komunikat.
pdf?1378462508.
3. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. i wsp.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis.
2013; 8 [Epub ahead of print].
