Kardiologia Polska 2008; 66: 1 9
Komentarz redakcyjny
Kontrola glikemii w przebiegu zawału serca u chorych na cukrzycę – nadal wiele wątpliwości
d
drr hhaabb.. nn.. mmeedd.. TTaaddeeuusszz PPrrzzeewwłłoocckkii,, ddrr nn.. mmeedd.. RRaaffaałł RRuuddkkoo
Klinika Chorób Serca i Naczyń, Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Kraków
Związek pomiędzy cukrzycą a ry- zykiem sercowo-naczyniowym został udokumentowany w niezliczonych publikacjach, a śmiertelność chorych na cukrzycę we wszystkich postaciach choroby wieńcowej, w tym zwłaszcza w ostrym zespole wieńcowym (ACS), nadal pozostaje znamiennie wyższa niż u chorych bez cukrzycy, pomimo wprowadzania nowoczesnych metod rewaskularyzacji i farmakoterapii [1–5].
Analizując problem bardziej szcze- gółowo, zwrócono uwagę na gorsze rokowanie u chorych na cukrzycę z ACS, zależne od poziomu glikemii przy przyjęciu do szpitala [6–8]
i w trakcie hospitalizacji [9–11]. Wyka- zano przy tym wręcz liniową zależ- ność pomiędzy przeżyciem chorych zarówno w 30-dniowej, jak i odległej obserwacji a stężeniem glikemii przy przyjęciu i w trakcie hospitalizacji [12, 13]. Co więcej, nie obserwuje się wartości progowych glikemii, przy których śmiertelność wyraźnie wzrasta [7, 13], a poziom glikemii – co ciekawe – ma znaczenie prognostyczne także u chorych bez klinicz- nie jawnej cukrzycy [4, 8, 11, 14]. Ponadto potwierdzono, że spadek poziomu glukozy w ciągu pierwszej doby przebiegu ACS wiąże się z poprawą przeżycia zarówno w 30-dniowej, jak i 6-miesięcznej obserwacji [10]. Z drugiej strony istnieją doniesienia, że hipoglikemia w przebiegu ACS również ma negatywny wpływ na przeżycie chorych [13]. Powstaje więc problem określenia optymalnego profilu glikemii jako celu terapeutycznego w przebiegu leczenia zawału serca (MI), sposobu jego osiągania i kontroli uzyskanego efektu.
Pracę M. Gąsiora i wsp. [15] należy widzieć również w tym kontekście, a próbę posłużenia się poziomem glu- kozy przy wypisie, czyli w wyniku pewnego procesu tera- peutycznego – jako poszukiwanie nowego wskaźnika rokowniczego, w pewnym sensie weryfikującego po- prawność leczenia cukrzycy w przebiegu MI.
Wszyscy chorzy z cukrzycą byli leczeni insuliną z zało- żonym celem osiągnięcia wartości glikemii w ciągu doby
<10 mmol/l, a więc podobnie jak w tego typu badaniach, w tym w badaniu DIGAMI 2. Nie wiadomo (opracowanie ma charakter retrospektywny), na ile udało się osiągnąć
założony cel. Chorzy byli leczeni zabiegiem rewaskulary- zacji przezskórnej z wdrażaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. Przeprowadzona przez Autorów ana- liza wieloczynnikowa w całej grupie chorych co prawda nie wskazała poziomu glikemii przy wypisie jako niezależ- nego czynnika determinującego śmiertelność w jedno- rocznej obserwacji, jednak wśród chorych zmarłych w okresie obserwacji obserwowano silny trend statystycz- ny do wyższego średniego poziomu glikemii przy wypisie.
Wśród chorych, u których zaistniała konieczność przedłu- żonego bądź stałego leczenia insuliną, zarówno glikemia, jak i śmiertelność jednoroczna były znamiennie wyższe w porównaniu z chorymi leczonymi doustnymi lekami hipo- glikemizującymi po wypisie ze szpitala. Wśród chorych le- czonych insuliną nie obserwowano różnic w poziomie gli- kemii pomiędzy zmarłymi a przeżywającymi w odległej obserwacji, natomiast w grupie leczonej środkami doust- nymi poziom glikemii przy wypisie był znamiennie wyższy wśród osób, które zmarły w ciągu rocznej obserwacji, a glikemia wypisowa okazała się niezależnym predykto- rem zgonu wśród tych chorych. Wyniki uzyskane przez Autorów nie są łatwe do interpretacji, szczególnie rozbież- ność dotycząca wypisowej glikemii jako predyktora zgonu pomiędzy chorymi leczonymi i nieleczonymi insuliną.
Związek pomiędzy poziomem glikemii w przebiegu ACS a odległym rokowaniem nie jest w pełni zrozumiały – brak jednoznacznego, przekonującego wytłumaczenia.
Z jednej strony chorzy z wyższym poziomem glikemii na ogół dłużej chorują na cukrzycę, częściej mają niewy- dolność krążenia i niewydolność nerek, co może wpły- wać na odległe rokowanie [9, 13, 14]. Z drugiej strony prawdopodobne jest, że na rokowanie mają wpływ pro- cesy bezpośrednio zachodzące w czasie „burzy neurohor- monalnej” w przebiegu ACS [14]. W warunkach silnego stresu, jakim jest MI, dochodzi do gwałtownego pobu- dzenia układu neuroendokrynnego, w wyniku czego wzrasta stężenie wielu hormonów (katecholamin, gliko- kortykosterydów, hormonu wzrostu, glukagonu), które zwiększają uwalnianie glukozy i wolnych kwasów tłusz- czowych do krwi, a to z kolei nasila glukoneogenezę i zmniejsza zużycie glukozy przez tkanki obwodowe.
W efekcie poziom glikemii ulega znacznemu zwiększeniu, i to niezależnie od występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej przed MI. Ostra hiperglikemia urucha-
Kardiologia Polska 2008; 66: 1
10 Komentarz redakcyjny
mia wiele mechanizmów patofizjologicznych, które mogą się przyczyniać do gorszego rokowania chorych z MI.
Wśród nich wymienia się: intensywne tworzenie produk- tów zaawansowanej glikacji, dysfunkcję śródbłonka, zwiększony stres oksydacyjny, zwiększenie aktywacji pły- tek, zwiększoną aktywację cytokin, wiele zmian w ukła- dzie krzepnięcia, czego skutkiem jest wzrost krzepliwości krwi i upośledzenie fibrynolizy. W efekcie obserwuje się zaburzenia mikrokrążenia i predyspozycję do zjawiska no-reflow, upośledzenie funkcji lewej komory, zmiany elektrofizjologiczne z wydłużeniem odstępu QT i możli- wością powstania zaburzeń rytmu [15–23]. Te zaburzenia łatwo mogłyby tłumaczyć wpływ glikemii na śmiertel- ność wewnątrzszpitalną lub 30-dniową, trudniej zrozu- mieć ich wpływ na rokowanie odlegle.
Wracając do komentowanej pracy, wydaje się, że po- ziom glikemii przy wypisie, choć nie jest tak przekonują- cym predyktorem rokowania i zagrożenia zgonem jak poziom glikemii przy przyjęciu czy w pierwszych dobach zawału, może jednak odzwierciedlać procesy i trendy za- chodzące w przebiegu leczenia. Fakt, że najsilniejszym czynnikiem wpływającym negatywnie na rokowanie była konieczność stosowania insuliny w późniejszym przebie- gu choroby, wymaga zastanowienia, tym bardziej że po- twierdzają to inne badania cytowane przez Autorów. Jest doprawdy paradoksem, że w badaniu DIGAMI wykazano, iż intensywna insulinoterapia w okresie okołozawałowym znamiennie zmniejsza śmiertelność zarówno wewnątrz- szpitalną, jak i odległą [24]. Jednak rozbieżne wyniki badań DIGAMI 1 i 2 zachwiały wiarą w bezwzględnie do- broczynny efekt insulinoterapii w MI, jakkolwiek nie pod- ważyły przekonania, że właściwa kontrola hiperglikemii jest związana z lepszym rokowaniem odległym, czego do- wiodła również komentowana praca [24, 25]. Również w badaniu CREATE-ECLA nie wykazano korzyści ze stoso- wania mieszanki GIK u chorych z zawałem [26]. Co więcej, konieczność bezwzględnego stosowania insulinoterapii u wszystkich chorych na cukrzycę z MI poddała także w wątpliwość analiza kilku rejestrów. Na przykład w reje- strze Euro Heart Survey ACS stwierdzono, że wśród chorych na cukrzycę niestosujących insuliny wczesne włączenie insulinoterapii po MI wiązało się z większą śmiertelnością wczesną i odległą niż u chorych stosują- cych pochodne sulfonylomocznika [27].
Ponadto, badanie DIGAMI 2 [25], a także dane z reje- strów [26, 27] wykazały, jak trudno jest, nawet za pomocą intensywnej insulinoterapii, osiągnąć zakładany, docelo- wy poziom glikemii w warunkach „burzy neurohormonal- nej”. Z drugiej strony dane z DIGAMI 1 i 2 i innych badań wskazują, że to stopień kontroli glikemii, a nie insulinote- rapia jest czynnikiem wpływającym na przeżycie chorych z MI [24, 25, 27]. Dane świadczące, że krzywa przeżycia w zawale w zależności od poziomu glikemii może mieć kształt litery U, wskazują na konieczność żmudnych ba- dań, które określiłyby optymalny poziom glikemii i strate- gię terapeutyczną jej kontroli w leczeniu MI [13, 28]. Nie-
jasna jest wreszcie rola samej insuliny. Choć trudno sobie wyobrazić skuteczną kontrolę glikemii w ostrym okresie MI bez jej udziału, to jednak należy mieć na względzie rozbieżne wyniki badań dotyczących wpływu jej stosowa- nia na śmiertelność odległą. Wydaje się jednak, co rów- nież wynika z omawianej pracy, że należy rozgraniczyć wpływ stosowania insuliny do kontroli glikemii w ostrym okresie zawału od wpływu, jaki wywiera konieczność przewlekłego jej stosowania na przeżywalność chorych.
Wszystkie poruszone zagadnienia nieuchronnie pro- wadzą do pytań: Jaki powinien być docelowy poziom gli- kemii w ostrym okresie zawału? Za pomocą jakich leków i działań go osiągnąć? Jak ścisła powinna być kontrola gli- kemii i jak zapobiegać epizodom hipoglikemicznym? Jak w prosty sposób kontrolować efektywność leczenia i jaki wskaźnik prognostyczny zastosować do określenia roko- wania odległego?
Na żadne z tych pytań obecnie nie znajdujemy wystar- czająco pewnej odpowiedzi, a kolejne badania raczej mno- żą wątpliwości, pokazując, jak wiele jeszcze przed nami…
P
Piiśśmmiieennnniiccttwwoo
1. Coutinho M, Wang Y, Gerstein H, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-40.
2. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
3. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-44.
4. De Luca L, De Persio G, Minati M, et al. Effects of abciximab and preprocedural glycemic control in diabetic patients undergoing elective coronary stenting. Am Heart J 2005; 149: e11-e18.
5. Norhammar A, Malmberg K, Diderholm E, et al. Diabetes mellitus:
the major risk factor in unstable coronary artery disease even after consideration of the extent of coronary artery disease and benefits of revascularization. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 585-91.
6. Kosiborod M, Rathore SS, Krumholz HM, et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myo- cardial infarction: implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation 2005; 111: 3078-86.
7. Stranders I, Diamant M, van Gelder R, et al. Admission blood glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med 2004; 164: 982-8.
8. Timmer JR, Ottervanger JP, Bilo HJ, et al. Prognostic value of admission glucose and glycosylated haemoglobin levels in acute coronary syndromes. QJM 2006; 99: 237-43.
9. Suleiman M, Hammerman H, Boulos M, et al. Fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction: a prospective study.
Circulation 2005; 111: 754-60.
10. Goyal A, Mahaffey K, Garg J, et al. Prognostic significance of the change in glucose level in the first 24 h after acute myocardial infarction: results from the CARDINAL study. Eur Heart J 2006;
27: 1289-97.
Kardiologia Polska 2008; 66: 1 11
Komentarz redakcyjny
11. Cao JJ, Hudson M, Jankowski M, et al. Relation of chronic and acute glycemic control on mortality in acute myocardial infarction with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2005; 96: 183-6.
12. Wahab NN, Cowden EA, Pearce NJ, et al. Is blood glucose an independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the thrombolytic era? J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1748-54.
13. Svensson A, McGuire D, Abrahamsson P, et al. Association be- tween hyper- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events. Eur Heart J 2005; 26: 1255-61.
14. Ceriello A. Acute hyperglycaemia: a ‘new’ risk factor during myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26: 328-31.
15. Gąsior M, Pres D, Stasik-Pres G, et al. Does glucose level at hospital discharge predict one-year mortality in patients with diabetes mel- litus treated with percutaneous coronary intervention for ST-seg- ment elevation myocardial infarction? Kardiol Pol 2008; 66: 1-8.
16. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 146-54.
17. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hy- perglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006; 295:
1681-7.
18. Prasad A, Stone GW, Stuckey TD, et al. Impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion after primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 45: 508-14.
19. Iwakura K, Ito H, Ikushima M, et al. Association between hyper- glycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1-7.
20. Ferrara R, Guardigli G, Ferrari R. Myocardial metabolism: the diabetic heart. Eur Heart J Suppl 2003; 5: B21-B26.
21. McGill JB, Schneider DJ, Arfken CL, et al. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients.
Diabetes 1994; 43: 104-9.
22. Davi G, Catalano I, Averna M, et al. Thromboxane biosynthesis and platelet function in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1990; 322: 1769-74.
23. Koya D, King GL. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 1998; 47: 859-66.
24. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997; 314: 1512-5.
25. Malmberg K, Rydén L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbi- dity. Eur Heart J 2005; 26: 650-61.
26. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, et al. CEATE-ECLA Trial Group Investi- gators. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 437-44.
27. Van den Berghe G. Insulin vs. strict blood glucose control to achieve a survival benefit after AMI? Eur Hear J 2005; 26: 639-41.
28. Abbate A, Biondi-Zoccai GG. The difficult task of glycaemic con- trol in diabetics with acute coronary syndromes: finding the way to normoglycaemia avoiding both hyper- and hypoglycaemia.
Eur Heart J 2005; 26: 1245-8.
