Praca poglądowa/Review
Jak wybrać koncentrat czynnika krzepnięcia dla dziecka chorego na hemo filię?
How to choose the coagulation factor concentrate for the treatment of child with haemophilia?
Anna Klukowska *
KatedraiKlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiWUM,Warszawa,Polska
Wstęp
Leczenie chorych na hemofilię opiera się na substytucji niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi. W ciężkiej
postaci hemofilii, aby zapobiec krwawieniom do stawów oraz rozwojowi zmian degeneracyjnych, metodą z wyboru w leczeniu, zwłaszcza dzieci,jest profilaktyczne podawanie koncentratu czynnikakrzepnięcia [1–3]. Wcześnie wprowa- dzona profilaktyka – przed pojawieniem się zmian informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:27.01.2014 Zaakceptowano:17.02.2014 Dostępneonline:26.02.2014
Słowakluczowe:
hemofilia
rekombinowanekoncentraty czynnikaVIIIiIX
osoczopochodnekoncentraty czynnikaVIIIiIX
dzieci
Keywords:
Haemophilia
Recombinant factor VIII and IX concentrates
Plasma-derivedfactorVIII andIX concentrates
Children
abstract
The introduction of the coagulation factor VIII and IX concentrates has changed the treatmentofhaemophilia patientsdramatically. Theconcentrateswereproducedfrom pooledhumanplasmainthebeginning.During the1990softhe20thcentury,recombi- nantfactorVIII wasaccessed, then factorIXwasintroduced.The modernmethodsof eliminationandinactivation ofviruses ledtothe developmentofsafe plasma-derived products.However,minimalriskofviraltransmissionisstillgreaterbyplasma-derived thanrecombinantconcentrates.Theefficacyofbothproductsisverygoodintreatment ofbleedsaswellasinsurgeryandprophylaxis.Thepharmacokineticsofplasma-derived andrecombinantfactorVIIIissimilar.Nevertheless,therecoveryofrecombinantfactor IXislowerthanplasma-derived,thereforethedosesofrecombinantfactorIXshouldbe 30%higher. The half-life of both factorIX products isalmost the same.In developed countries recombinant coagulation factorconcentrates are recommendedtreatment of choice for patients with haemophilia and almost all children are being treated with them.
©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiWUMul.Marszałkowska24,00-576Warszawa,Polska.
Tel.:+48225227419;fax:+48226215362.
Adresemail:aklukowska@poczta.onet.pl.
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.02.002
0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
w stawach, nosząca nazwę pierwotnej profilaktyki – jest jedyną skutecznąmetodąochronystawów przedartropatią hemofilową [1,3].KoncentratczynnikaVIIIjestpreparatem zwyborudlachorychnahemofilięA,akoncentratczynnika IX dla chorych na hemofilię B. Wyjątek stanowi grupa chorych na łagodną postać hemofilii A, u których przede wszystkim stosowanapowinna być desmopresyna [4]. Jed- nakżedostępnesąróżnepreparatyczynnikakrzepnięciaVIII (cz.VIII)iIX(cz.IX)iświadomywybórrodzajukoncentratu powinien być oparty na dużej wiedzy o każdym z nich.
Wynikibadańklinicznychprzedrejestracyjnych,obserwacyj- nych po dopuszczeniu do leczenia oraz porównujących poszczególne preparaty pozwalają na uzyskanie informacji natematskuteczności,bezpieczeństwa,właściwości farma- kokinetycznychiimmunogennościleku.
Rodzaje koncentratów cz. VIII i IX
Koncentraty cz. VIII i IX mogą być osoczopochodne, czyli produkowanezosocza,orazrekombinowane,gdzieczynnik krzepnięcia produkowany jest przez transfekowane genem cz. VIII lub cz. IX komórki jajnika chomikachińskiego lub nerkizarodkachomika[5,6]. Ostatniopojawiłsięrekombi- nowany koncentrat cz. VIII z wykorzystaniem komórek ludzkich dojego produkcji [7]. Rekombinowany koncentrat cz. VIIImoże zawierać całą cząsteczkę tego białka lub być pozbawiony domeny B, co zmniejsza wielkość cząsteczki, nie powodującutratywłaściwości koagulacyjnych. Koncen- traty osoczopochodne różnią się między sobą sposobem produkcji oraz w przypadku cz. VIII zawartością czynnika vonWillebranda.
Liofilizowane osoczopochodne koncentraty cz.VIII poja- wiły w leczeniu chorych na hemofilię A na początku lat siedemdziesiątych XXwieku,acz.IX dopiero w 1992 roku.
Wcześniej, od 1953 roku stosowano koncentrat zespołu protrombiny w leczeniu chorych na hemofilię B. Koncen- traty zrewolucjonizowały leczenie chorych na hemofilię, umożliwiając wprowadzenie leczeniadomowego iprofilak- tycznegoorazzwiększającskutecznośćklinicznąleczenia.
Rekombinowanycz.VIIIudostępnionochorymnahemo- filię A w 1992 roku [6]. Zawierał albuminę ludzką do stabilizacji białkakońcowego, jakrównież białka zwierzęce i ludzkie w podłożu hodowlanym. Preparat taki nazwano koncentratem rekombinowanym pierwszej generacji [5].
Kolejnymważnym etapemwprocesieprodukcjiczynników krzepnięcia było wprowadzenie cukru jako stabilizatora zamiast albuminy. W ten sposób uzyskano koncentrat rekombinowanydrugiejgeneracjidostępnyod1999roku[8].
Eliminującbiałkadodawanedopodłożahodowlanego,stwo- rzono koncentrat cz. VIII trzeciej generacji, który udostęp- nionochorymw 2003 roku[9]. Rekombinowanykoncentrat cz. IX nie zawiera białek ludzkich ani zwierzęcych, jest preparatemtrzeciejgeneracjistosowanymod1998roku[10– 12]. W 2007 roku oddano do użytku wersję rekombinowa- nego cz. IX ulepszoną, dzięki zmianie rozpuszczalnika i zwiększeniu stężenia preparatu, przy zachowaniu jedno- cześnie właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa iskutecznościpoprzedniegokoncentratu[13].
Skuteczność koncentratów czynników krzepnięcia VIII i IX
Skuteczność działania koncentratów czynnika krzepnięcia ocenia się na podstawie rejestracji szybkości zatrzymania krwawienia, liczby dawek do tego potrzebnych oraz liczby występujących krwawień w trakcie prowadzonej profilak- tyki.
Około90%krwawieńulegazatrzymaniupo1lub2daw- kach cz.VIIIiodpowiedźna pierwsządawkęocenionajest przez rodziców jako doskonała lub dobra w powyżej 90%
wszystkich krwawień niezależnie od rodzaju stosowanego koncentratu[8,9,14].
Odpowiedź kliniczna na rekombinowany cz. IX została oceniona jako doskonała lub dobra po pierwszej dawce w przypadku85–89% krwawień[12, 13].Powyżej80%krwa- wień wymagało tylko jednej dawki cz.IX [12,13]. Profilak- tyczne podawanie rekombinowanego cz.IX byłoskuteczne u małychdzieci przy1dawce do2 tygodniowo,o średniej wartości 64,621,3 j/kgmc [12]. Odpowiedź kliniczną przy przeprowadzanych zabiegach operacyjnych oceniano jako doskonałą lub dobrą w 97% przypadków [15]. Podobne badania przeprowadzone u małych dzieci otrzymujących koncentratosoczopochodnegocz.IXwykazałybardzodobrą skuteczność w 96,9% krwawień, przy czym pojedyncza dawkabyłaskutecznaw81%krwawień[16].
Badania farmakokinetyczne czynników krzepnięcia
Informacje dotyczące farmakokinetyki (PK)czynnika okreś- lającemiędzyinnymijegostężeniewkonkretnychpunktach czasowychpopodaniu50j/kgmcbadanegopreparatu,czas półtrwania, dostosowane odzyskanie in vivo, maksymalne stężeniei klirens, sąniezwykle istotnew planowaniu sku- tecznegoleczenia[9].Zewzględunatrudnościwpobieraniu krwiumałychdzieciKomitetNaukiiStandaryzacjiMiędzy- narodowegoTowarzystwaZakrzepiciHemostazy(SSCISTH) proponuje skrócenie schematu badania PK do 5 pobierań krwi(przedwstrzyknięciemorazpo1,9,24i48godzinach) [wg 9]. Badania PK u małych dzieci wskazują na większy klirens,krótszyczaspółtrwania,niższedostosowaneodzys- kanie czynnika in vivo niż u pacjentóww wieku 12–65 lat [8,9,17–20].Czaspółtrwaniaiśrednieodzyskanierekombi- nowanego cz.VIIItrzeciejgeneracji(9,881,89i1,900,43 godz. odpowiednio) oraz osoczopochodnego cz. VIII u ma- łych dzieci są podobne [9, 14]. Badania PK cz. VIII należy wykonywać po przynajmniej 72 godzinach od ostatniego wstrzyknięcia.
Właściwościfarmakokinetycznerekombinowanegocz.IX są odmienne od osoczopochodnego. We wszystkich bada- niach wykazanoniższe odzyskaniepopodaniu rekombino- wanego cz. IX niż po preparacie osoczopochodnym [15, 21, 22]. Odzyskanie dla rekombinowanego cz. IX w badaniu kanadyjskim wynosiło 0,580,12–0,6900,6 w zależności odwiekudzieci, natomiastdlaczynnikaosoczopochodnego 0,850,04–0,950,15[21]. Niższe odzyskaniecz.IX stwier- dzanoudziecimłodszych,poniżej6.rokużycia,niżudzieci
starszych.Wgrupiewiekowejponiżej15.rokużyciaodzys- kaniecz.IXbyłoniższeniżudzieciidorosłychpowyżej15.
rż.Dotyczyłoto zarównokoncentratów osoczopochodnych, jakirekombinowanegocz.IX [21,22]. BadaniaPK przepro- wadzano po przynajmniej 7 dniach od ostatniego podania preparatu cz.IX[21]. Średniczaspółtrwaniarekombinowa- nego cz. IX wynosił 19,45,4 godzin i był podobny do określanegodlapreparatówosoczopochodnych[15,22].
Bezpieczeństwo
Nowoczesne metody wykrywania wirusów u dawców krwi i sposoby inaktywacji stosowane obecnie przy produkcji koncentratówczynnikówkrzepnięciazosoczapozwalająna uzyskiwaniebezpiecznychpreparatów,wolnychodwirusów i cząstek zakaźnych w leczeniu chorych na hemofilię [23].
Od 1985 roku stosowane są skuteczne metody inaktywacji wirusa HIV, a od 1992 roku wirusa HBV i HCV. Znacząco zmniejszonoryzykoprzenoszeniawirusówbezotoczkowych (Parvo B19, HAV) i wariantu choroby Creutzfeldta i Jacoba.
Wprocesiefrakcjonowaniaosocza,filtracjiiróżnychmetod chromatografiistosowanychw produkcjikoncentratówoso- czopochodnychczynnikówkrzepnięciadochodzi dousunię- ciaczęściwirusów,natomiastwceluichinaktywacjistosuje siętakiemetody,jakpasteryzacja,wysokatemperaturapary wodnej, środki chemiczne (rozpuszczalnik/detergent), alko- hol, kwasy, roztwory soli o wysokim stężeniu. Aktualnie większośćkoncentratówpoddawanychjestdwómmetodom eliminacjiwirusów[24].
Niestwierdzanoznaczącegowzrostuw aktywacjikrzep- nięcia ani powikłań zakrzepowych przy stosowaniu wyso- kich,powtarzanychdawekcz.IXwzabiegachoperacyjnych [15].
Immunogenność
Wobecbezpieczeństwa wirusologicznegostosowanych kon- centratów czynników krzepnięcia oraz możliwościskutecz- nego zapobiegania artropatii hemofilowej, najpoważniej- szym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię jest ryzykowytworzenianeutralizującychalloprzeciwciał(inhibi- torów). Wykrywane są u 10–30% chorych na ciężkąpostać hemofiliiA,główniewewczesnymokresieleczenia,podczas pierwszych50 dniekspozycji(dni,w którychpodawanocz.
VIII)[25]. Wieloośrodkoweretrospektywne badanie obejmu- jącedużą grupę wcześniej nieleczonych dzieci z hemofilią A(CANAL)wykazało,żeryzykopowstaniainhibitoracz.VIII jest podobne u chorych leczonych osoczopochodnym i rekombinowanym cz. VIII[26]. Podobne wyniki uzyskano winnymbadaniu,przeprowadzającanalizęmultiwariacyjną [27]. W kolejnym doniesieniu przedstawiono metaanalizę wszystkich dotychczasowych badań oceniających ryzyko wystąpieniainhibitoraprzystosowaniu zarównoosoczopo- chodnych, jak i rekombinowanych koncentratów cz. VIII, określającczęstośćwykrywaniainhibitora9,3%dlaosoczo- pochodnych i 17,4% dla rekombinowanych preparatów [28].Ostatnioopublikowanaanalizabadańwykonanychpo 2003 roku nie wykazała wpływu preparatu na częstość
występowaniainhibitorówuuprzednioleczonychpacjentów [29]. Wyniki te uwidaczniają potrzebę przeprowadzenia randomizowanych prospektywnych badań porównujących immunogennośćpreparatówosoczopochodnychirekombino- wanychu uprzednionieleczonychdzieci. Badanietakiejest prowadzoneod2007podnazwąSIPPET(SurveyofInhibitorin Plasma-ProductExposedToddlers)[30].Stwierdzonorównież,że zmiana rodzaju cz. VIII nie powoduje większego ryzyka wystąpieniainhibitora[31–33].Istotnajestobserwacjawyka- zująca o 60% niższe ryzyko powstania inhibitora u dzieci zwcześniewprowadzonąregularnąprofilaktykąwporówna- niu z dziećmi leczonymi epizodycznie [33, 34]. Badania prospektywnewskazująnaobecnośćprzejściowychinhibito- rów u jednej trzeciej wszystkich chorych z inhibitorami, auponiżejpołowybadanychwystępowaływysokiestężenia inhibitora[35].
W badaniach uprzednio nieleczonych dzieci z hemofilią B inhibitor wykryto u 3% (2/63) spośród nich w trakcie leczeniarekombinowanymkoncentratemcz.IX[36].Uobojga dzieci stwierdzono wysokie stężenie inhibitora, powyżej 5 j.B./ml. U pacjentów uprzednio leczonych wystąpił jeden przejściowyinhibitoro niskimstężeniu [22]. Podobnieniską immunogenność obserwowano przy stosowaniu osoczopo- chodnychkoncentratówcz.IX.Inhibitorywykrywanou1–3%
dziecizhemofiliąB[37].Wostatnioopublikowanymbadaniu opartym na przeszukaniu Powszechnego Zbioru Danych stwierdzono inhibitor u 2% chorych (75/3785) na hemofilię B wUSA[38]. Czynnikamiznaczącowpływającyminaobec- nośćinhibitorabyłaciężkapostaćchoroby,rasa czarnaoraz wiek poniżej 11 lat. Pacjenci leczeni byli osoczopochodnym i rekombinowanym cz. IX, ale rekombinowany preparat dostępnyjestwUSAod15lat.
Zarówno badania in vitro, jak i obserwacje kliniczne wskazują na rolę czynnika von Willebranda (cz. vW) w zmniejszeniuimmunogenności czynnikaVIII.Zwracasię uwagę na większą skuteczność preparatów czynnika VIII zawierających cz.vW niż monoklonalnych lub rekombino- wanych koncentratów cz. VIII w wywoływaniu tolerancji immunologicznej (ITI) u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem.Dzieci,uktórychniepowiodłasięITIzzastoso- waniem rekombinowanych cz. VIII, mogą mieć szansę na pozytywnąodpowiedźpozmianienacz.VIIIzawierającycz.
vW [39–42]. Jednakże grupy badanych dzieci nie są liczne i prospektywne, randomizowane badania potrzebne są dla potwierdzenia tych obserwacji. Aktualnie prowadzone jest badanie (RESIST)dlapacjentów, uktórychnie powiodła się ITI oraz badanie dla dzieci z wysokimryzykiem złej odpo- wiedzinaITI[43].
Łatwość podania
Wszystkiedziecichorenaciężkąpostaćhemofiliiwkrajach dobrze rozwiniętych ekonomicznie, również w Polsce, leczone są w domu. Starsze podają sobie preparat same, młodszym wstrzykiwany jest przez rodziców, rodzeństwo lub pielęgniarkę. Zalecane profilaktyczne podawanie kon- centratucz.VIIIiIXwgodzinachrannychstwarzazapotrze- bowanienapreparat,którymożnałatwoiszybkorozpuścić.
Mała objętość rozpuszczalnikaumałychdzieci, jakrównież
u starszych z trudnym dostępem do żył obwodowych ułatwiapodaniepreparatu.
Opinie ekspertów
Chociaż preparaty produkowane z osocza aktualnie nie zagrażają przeniesieniem wirusów i cząstek zakaźnych, to jednaktakiepotencjalneryzyko jestpowodem, dla którego koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia VIII i IX są preparatami z wyboru w leczeniu chorych na hemofilię. U pacjentów leczonych czynnikami osoczopo- chodnymi powinno się stopniowo przechodzić na czynniki rekombinowane [44–46]. Zwłaszcza dzieci powinny mieć dostęp do preparatów rekombinowanych. Koncentraty rekombinowane zalecane są w Wielkiej Brytanii, Irlandii, Danii, Szwecji, Kanadzie i USA. W większości ośrodków krajów dobrze rozwiniętych u dzieci prawie wyłącznie stosowane są rekombinowanekoncentratycz.VIIIiIX [47].
WPolsce według Narodowego ProgramuLeczeniaHemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych koncentraty rekombino- wanychcz.VIIIicz.IXsądostępneod2010roku,alejedynie dladzieci wcześniej nieleczonychkoncentratami osoczopo- chodnymi.
Wzwiązkuzmniejszymodzyskaniemrekombinowanego cz. IX zalecana dawka powinna wynosić 1,6 j/kg mc dla dzieci poniżej 15. rż. a 1,3 j/kg powyżej 15. rż., aby podwyższyćstężeniecz.IXwosoczuo1j/dl[11].
Skuteczneleczeniedzieckapowinnobyćopartenaobser- wacji krwawień w trakcie profilaktyki, oceny stawów oraz skróconego badania odzyskania czynnika krzepnięcia po jegopodaniu.Wceluocenymaksymalnego wzrostucz.VIII zalecane jest pobranie krwi w ciągu 15–30 minut od jego podania[20].
Niezwykle ważny jest dostęp do wystarczającej ilości koncentratów czynników krzepnięcia i stosowanie nowo- czesnych metod leczenia, uwzględniających profilaktykę w grupie z ciężką postacią choroby. Jeśli są ograniczenia finansowe, lepiejzapewnić właściwe leczeniedobrymi oso- czopochodnymipreparatami,niżobniżaćstandardy,zapew- niając wyłącznie koncentraty rekombinowane. Mimowzra- stającej ilości koncentratów czynników krzepnięcia dostęp- nychnaświecie,większośćznichzużywanajestwEuropie iPółnocnejAmeryce,a80%wszystkichchorychnahemofilię wciążniemaodpowiedniegodostępudoleczeniasubstytu- cyjnego.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Pokrycie kosztów udziału w zjazdach, płatne wykłady i konsultacje dla firm Baxter, Octapharma, Novonordisk, Pfizer.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Manco-JohnsonMJ,AbshireTC,ShapiroA,etal.
Prophylaxisversusepisodictreatmenttopreventjoint diseaseinboyswithseverehemophilia.NEnglJMed 2007;357:535–544.
[2] NilssonIM,BerntorpE,LöfqvistT,PetterssonH.Twenty- fiveyears'experienceofprophylactictreatmentinsevere haemophiliaAandB.JInternMed1992;232:25–32.
[3] GringeriA,LundinB,VonMackensenS,etal.Arandomized clinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA (theESPRITstudy).JThrombHaemost2011;9:700–710.
[4] CastamanG.Desmopressinforthetreatmentof haemophilia.Haemophilia2008;14(suppl.1):15–20.
[5] WhiteGC,CourterS,BrayGL,etal.Amulticenterstudyof recombinantfactorVIII(Recombinate)inpreviouslytreated patientswithhaemophiliaA.TheRecombinatepreviously treatedpatientstudygroup.ThrombHaemost1997;77:
660–667.
[6] PipeS.Hemophilia:newproteintherapeutics.Hematology 2010;203–209.
[7] ValentineLA,NegrierC,KohlaG,etal.Thefirst
recombinantFVIIIproducedinhumancells–anupdateon itsclinicaldevelopmentprogramme.Haemophilia2014;20 (suppl.1):1–9.
[8] KreuzW,RotschildC,Manco-JohnsonMJ,etal.Full-length sucrose-formulatedrecombinantfactorVIIIfortreatment ofpreviouslyuntreatedorminimallytreatedyoung childrenwithseverehaemophiliaA.ThrombHaemost 2005;93:4557–4567.
[9] BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.Plasmaand albumin-freerecombinantfactorVIII:pharmacokinetics, efficacyandsafetyinpreviouslytreatedpediatricpatients.
JThrombHaemost2008;6:1319–1326.
[10] WhiteGC,BeebeA,NielsenB.RecombinantfactorIX.
ThrombHaemost1997;78:261–265.
[11] MonahanPE,DiPaolaJ.RecombinantfactorIXforclinical andresearchuse.SeminarsinThrombosisand
Haemostasis2010;36:498–509.
[12] MonahanPE,LiesnerR,SullivanT,etal.Safetyandefficacy ofinvestigator-prescribedBeneFIX®prophylaxisinchildren lessthan6yearsofagewithseverehaemophiliaB.
Haemophilia2010;16:460–468.
[13] LambertT,RechtM,ValentinoLA.ReformulatedBeneFix®: efficacyandsafetyinpreviouslytreatedpatientswith moderatelyseveretoseverehaemophiliaB.Haemophilia 2007;13:233–243.
[14] KlukowskaA,KomrskaV,JansenM,LagunaP.Low incidenceoffactorVIIIinhibitorsinpreviouslyuntreated patientsduringprophylaxis,on-demandtreatmentand surgicalprocedureswithOctanate:interimreportfroman ongoingprospectiveclinicalstudy.Haemophilia
2011;17:399–406.
[15] WhiteG,ShapiroA,RagniM.Clinicalevaluationof recombinantfactorIX.SeminarsinHaematology1998;35 (suppl2):33–38.
[16] KlukowskaA,ŁagunaP,SvirinP,etal.Efficacyandsafetyof OCTANINEFinchildrenwithhaemophiliaB.Haemophilia 2008;14:531–538.
[17] BarnesC,LillicrapD,Pazmino-CanizaresJ,etal.
PharmacokineticsofrecombinantfactorVIII(Kogenate- FS®)inchildrenandcausesofinter-patient
pharmacokineticvariability.Haemophilia2006;12:40–49.
[18] SteeleMR,NagelK,ChanAKC.Pharmacokineticsof recombinantandplasma-derivedfactorVIIIproductsin paediatricpatientswithseverehaemophiliaA.
Haemophilia2014;20:e100–e101.
[19] PipeS.Antihemophilicfactor(recombinant)plasma/
albumin-freemethodforthemanagementand preventionofbleedingepisodesinpatientswith hemophiliaA.Biologics:Targets&Therapy2009;3:
117–125.
[20] BjörkmanS,BlanchetteVS,FischerK,etal.Comparative pharmacokineticsofplasma-andalbumin-free
recombinantfactorVIIIinchildrenandadults:the influenceofbloodsamplingscheduleonobservedage- relateddifferencesandimplicationsfordosetailoring.
JThrombHaemost2010;8:730–736.
[21] PoonMC,LillicrapD,HensmanC.RecombinnatfactorIX recoveryandinhibitorsafety:aCanadianpost-licensure surveillancestudy.ThromHaemost2002;87:431–435.
[22] RothDA,KesslerCM,PasiKJ.HumanrecombinantfactorIX:
safetyandefficacystudiesinhemophiliaBpatients previouslytreatedwithplasma-derivedfactorIX concentrates.Blood2001;98:3600–3606.
[23] TarantinoM,MaA,AledortL.Safetyofhumanplasma- derivedclottingfactorproductsandtheirrolein
haemostasisinpatientswithhaemophilia:meetingreport.
Haemophilia2007;13:663–669.
[24] MannucciPM.Backtothefuture:therecenthistoryof haemophiliatreatment.Haemophilia2008;14(suppl.3):
10–18.
[25] WeightJ,PaisleyS.Theepidemiologyofinhibitorsin haemophiliaA:asystematicreview.Haemophilia 2003;9:418–435.
[26] GouwSC,vanderBomJG,AuerswaldG.Recombinant versusplasma-derivedfactorVIIIproductsandthe developmentofinhibitorsinpreviouslyuntreatedpatients withseverehemophiliaA:theCANALcohortstudy.Blood 2007;109:4693–4697.
[27] ChalmersEA,BrownSA,KeelingD,etal.,Paediatric WorkingPartyofUKHCDO.EarlyfactorVIIIexposureand subsequentinhibitordevelopmentinchildrenwithsevere haemophiliaA.Haemophilia2007;13:149–155.
[28] IorioA,HalimehS,HolzhauerS,etal.Rateofinhibitor developmentinpreviouslyuntreatedhaemophiliaA patientstreatedwithplasma-derivedorrecombinantfactor VIIIconcentrates:asystematicreview.JThrombHaemost 2010;8:1256–1265.
[29] MakrisM,MarucciM,SantagostinoE.Inhibitor
developmentInpreviouslytreatedhemophiliaApatients:
asystematicreview,meta-analysis,andmeta-regression.
JThromHaemost2013;11:1655–1662.
[30] MannucciPM,GringeriA,PeyvandiF,SantagostinoE.factor VIIIproductsandinhibitordevelopment:theSIPPETstudy (surveyofinhibitorsinplasma-productexposedtoddlers).
Haemophilia2007;13(suppl.5):65–68.
[31] RubingerM,LillicrapD,RivardGE,etal.Aprospective surveillancestudyoffactorVIIIinhibitordevelopmentin theCanadianhaemophiliaApopulationfollowingthe switchtoarecombinantfactorVIIIproductformulated withsucrose.Haemophilia2008;14:281–286.
[32] ScharrerI,EhrlichHJ.Lackofevidenceforincreased inhibitorincidencenpatientsswitchedfromplasma- derivedtorecombinantfactorVIII.Haemophilia2001;7:
346–348.
[33] GouwSC,vanderBomJG,VandenBergHM.Treatment- relatedriskfactorsofinhibitordevelopmentinpreviously untreatedpatientswithhemophiliaA:theCANALcohort study.Blood2007;109:46648–46654.
[34] SantagostinoE,MancussoME,RocinoA,etal.
Environmentalriskfactorsforinhibitordevelopmentin childrenwithhaemophiliaA:acase-controlstudy.BrJ Haemat2005;130:422–427.
[35] PeerlinckK,HermansC.Epidemiologyofinhibitor formationwithrecombinantfactorVIIIreplacement therapy.Haemophilia2006;12:579–590.
[36] ShapiroAD,DiPaolaJ,CohenA,etal.Thesafetyand efficacyofrecombinanthumanbloodcoagulationfactorIX inpreviouslyuntreatedpatientswithsevereormoderately severehemophiliaB.Blood2005;105:518–525.
[37] DiMicheleD.InhibitordevelopmentinhaemophiliaB:an orphandiseaseinneedofattention.BrJHaematol 2007;138:315.
[38] PuetzJ,SoucieJM,KemptonL,MonahanPE.Prevalent inhibitorsinhaemophiliaBsubjectsenrolledinthe UniversalDataCollectiondatabase.Haemophilia 2014;20:25–31.
[39] AuerswaldG,SprangerT,BrackmannHH.Theroleof plasma-derivedfactorVIII/vonWillebrandfactor concentratesinthetreatmentofhaemophiliaApatients.
Haematologica2003;88.EREPO5.
[40] EttingshausenCE,KreuzW.RoleofvonWillebrandfactorin immunetoleranceinduction.BloodCoagulFibrinolysis 2005;16(suppl.1):S27–S31.
[41] RothschildC,D'oironR,Borel-DerlonA,etal.Useof Haemate®Pasimmunetoleranceinductioninpatients withseverehaemophiliaawhofailedpreviousinduction attempts:amulticentreobservationalstudy.Haemophilia 2013;19:281–286.
[42] OldenburgJ,Jiménez-YusteV,Peiró-JordanR,etal.Primary andrescueimmunetoleranceinductioninchildrenand adults:amulticentreinternationalstudywithaVWF- containingplasma-derivedFVIIIconcentrate.Haemophilia 2014;20:83–91.
[43] GringeriA,MussoR,MazzucconiMG,etal.Immune toleranceinductionwithhighpurityvonWillebrandfactor/
VIIIcomplexconcentrateinhaemophiliaApatientswith inhibitorsathighriskofapoorresponse.Haemophilia 2007;13:373–379.
[44] BatlleJ,VillarA,LirasA,etal.Consensusopinionforthe selectionanduseoftherapeuticproductsforthetreatment ofhaemophiliainSpain.BloodCoagulFibrinolysis 2008;19:333–340.
[45] KeelingD,TaitC,MakrisM.Guidelineontheselectionand useoftherapeuticproductstotreathaemophiliaandother hereditarybleedingdisorders.Haemophilia2008;14:671–684.
[46] NationalHaemophiliaFoundation.MASAC recommendationsconcerningthetreatmentof
haemophiliaandotherbleedingdisorders.2013;No218;
http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.
aspx?menuid=57&contentid=693.
[47] ChambostH,LjungR,onbehalfofthePedNetGroup.
Changingpatternofboysofhaemophiliainwestern Europeancentres.Haemophilia2005;11:92–99.