Part II: Guidelines on the management of Haemophilia A and B complicated by factor VIII or IX inhibitors (2 edition)

Praca poglądowa/Review

Część II: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B powik łanej inhibitorem czynnika VIII i IX (2 wydanie)

Part II: Guidelines on the management of Haemophilia A and B complicated by factor VIII or IX inhibitors (2

edition)

Jerzy Windyga

*, Krzysztof Chojnowski

, Anna Klukowska

, Magdalena Łętowska

, Andrzej Mital

, Wojciech M łynarski

,

Jacek Musia ł

, Jaros ław Peregud-Pogorzelski

, Maria Podolak-Dawidziak

, Jacek Treli ński

, Anetta Undas

, Tomasz Urasi ński

,

Joanna Zdziarska

, Krystyna Zawilska

1KlinikaZaburzeńHemostazyiChoróbWewnętrznychorazZakładHemostazyiChoróbMetabolicznychInstytutu HematologiiiTransfuzjologiiwWarszawie,Polska

2ZakładZaburzeńHemostazyUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Polska

3KatedraiKlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiWarszawskiegoUniwersytetuMedycznego,Warszawa,Polska

4ZakładTransfuzjologiiInstytutuHematologiiITransfuzjologiiwWarszawie,Polska

5KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantologiiAkademiiMedycznejwGdańsku,Polska

6KlinikaPediatrii,Onkologii,HematologiiiDiabetologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Polska

7IIKatedraChoróbWewnętrznych,UniwersytetJagiellońskiCollegiumMedicum,Karków,Polska

8KlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiDziecięcejPomorskiegoUniwersytetuMedycznegowSzczecinie,Polska

9KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpiku,UniwersytetMedycznyweWrocławiu,Polska

10OśrodekNowoczesnejDiagnostykiLaboratoryjnejKrakowskiSzpitalSpecjalistycznyim.JanaPawłaII,Kraków, Polska

11KlinikaPediatrii,HematologiiiiOnkologiiDziecięcejPomorskiegoUniwersytetuMedycznegowSzczecinie,Polska

12KlinikaHematologiiSzpitalaUniwersyteckiegowKrakowie,Polska

13Pracownia Hemostazy Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznegoim.KarolaMarcinkowskiegowPoznaniuiOddziałChoróbWewnętrznychiHematologiiSzpitalaim.

J.StrusiawPoznaniu,Polska

*Adres dokorespondencji:KlinikaZaburzeńHemostazyi ChoróbWewnętrznych,orazZakład Hemostazyi ChoróbMetabolicznych, InstytutuHematologiiiTransfuzjologii,ul.I.Gandhi14,02-776Warszawa,Polska.Tel.:+48223496158;fax:+48223496159.

Adresemail:jwindyga@ihit.waw.pl(J.Windyga).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2017.08.001

0001-5814/©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.

zo.o.Allrightsreserved.

Cel zasad postępowania

OdopublikowaniapierwszegowydaniaWytycznychupłynęło 9lat, w ciągu którychnastąpiłpostępw leczeniuhemofilii powikłanej inhibitorem [1]. Głównym celem obecnej pracy jest aktualizacja obowiązujących zasad postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem czynnika VIII (factor VIII, FVIII) i czynnika IX (factor IX, FIX). Wytyczne zostały przygotowane w oparciu o opublikowane wyniki badań,aichostatecznykształtpowstałpodczaskonferencji uzgodnieniowych z udziałem członków GrupyRoboczej ds.

Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Trans- fuzjologów,któremiałymiejscewIpołowie2017r.Adresa- tem wytycznych są przede wszystkim lekarze sprawujący bezpośredniąopiekęnadchoryminawrodzoneskazykrwo- toczne.Niniejsze zaleceniasą kontynuacjąI części Wytycz- nych, w których omówiono zasady diagnostyki i leczenia hemofiliiAiBniepowikłanejinhibitorem[2].

Wprowadzenie

Wystąpienie inhibitorów FVIII iFIX stanowiaktualnie naj- poważniejsze powikłanie hemofilii. W ich obecności krwa- wienia na ogół nie poddają się leczeniu substytucyjnemu z zastosowaniem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi. Dlatego profilaktyka i hamowanie krwa- wieńwtejgrupiechorychopierasięnastosowaniukoncen- tratów czynników krzepnięcia omijających inhibitor (by- passingagents; BPA),którychkoszt wielokrotnie przewyższa cenękoncentratów czynników VIII i IX,a skuteczność jest mimotomniejsza niżtych ostatnichw leczeniukrwawień upacjentówzhemofiliąbezinhibitora[3].Obecnewytyczne

opisujązasadywykrywaniainhibitorówwhemofilii,zasady stosowania leków hemostatycznych w celu prewencji i hamowania krwawień oraz zasady eliminacji inhibitora wprocesieimmunotolerancji.

Definicja

Mianem inhibitora lub krążącego antykoagulantu czynnika VIII lub czynnika IX określa się poliklonalne alloprzeciw- ciała, pojawiające się u części chorych na hemofilię A lub B wodpowiedzinapodawanydożylniekoncentratFVIIIlub FIX [4]. Pojawienie się zatem inhibitora FVIII lub FIX u chorego na wrodzoną hemofilię nie jest powikłaniem samej choroby lecz powikłaniem leczenia substytucyjnego.

Zagadnienia dotyczące nabytej hemofilii A, która jest odrębną jednostką chorobową, spowodowaną pojawieniem się autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII u osoby nieobarczonejwrodzoną hemofilią, zostałoobszer- nieomówionewinnychpracach[5,6].

Etiologia i patogeneza oraz czynniki ryzyka powstania inhibitora

Większość alloprzeciwciał przeciwko FVIII i FIX należy do poliklonalnych immunoglobulin (Ig) klasy G4. Alloprzeciw- ciała te wykazują duże powinowactwo do niedoborowego czynnika krzepnięcia i nie wiążą dopełniacza [7–9].

WprocesiewytworzeniaalloprzeciwciałprzeciwkoFVIIIiFIX biorąudziałkomórkiprezentujące antygenoraz limfocyty B ilimfocytyTpomocnicze[10,11].Przeciwciałaznosząaktyw- ność koagulacyjnąFVIIIpoprzezwiązaniez epitopamiznaj- informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:17.07.2017 Zaakceptowano:01.08.2017 Dostępneonline:08.08.2017

Słowakluczowe:

hemofiliaA

hemofiliaB

inhibitor

wytyczne

rVIIa

aPCC

Keywords:

HaemophiliaA

HaemophiliaB

Inhibitor

Guidelines

rFVIIa

aPCC

abstract

Inthisarticle,theWorkingGroupforHaemostasisofthePolishSocietyofHaematology andBloodTransfusionupdatestheprinciplesofdiagnosisandtreatmentofhaemophilia Aand Bcomplicated byfactor VIIIor IXinhibitors,which werepublishedfor the first timein2008.In thefirstpart oftheGuidelinespublished in2016,themanagementof haemophiliaAandBwithoutfactorVIIIandIXinhibitorswasdealtwith.

©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.

dującymi się w domenach A2, A3 i C2 czynnika VIII izablokowanie oddziaływaniaFVIIIz czynnikami IIa(trom- biną), IXa, X, czynnikiem von Willebranda (von Willebrand factor;VWF)lubzfosfolipidamiw mechanizmie„przeszkody sterycznej”(sterichindrance)[8,9,12].RzadziejinhibitoryFVIII wykazują aktywność katalityczną, hydrolizując białko [7, 8, 11]. Niektóre przeciwciała przeciwko FVIII nie wykazują zdolnościinaktywacjibiałka isąokreślanemianemnieneu- tralizujących.Ichrolaniezostała dokońcaokreślona[8, 13].

UpośledzeniedziałaniakoagulacyjnegoFIXprzezprzeciwciała poleganablokowaniuwiązaniaFIXzlekkimłańcuchemFVIII orazwiązaniaFIXzfosfolipidami[14].

Zarównoczynnikigenetyczne, jakiśrodowiskowe wpły- wają na pojawienie się inhibitorów w hemofilii [8, 11, 15, 16]. Ryzyko wystąpienia inhibitorów w hemofiliiA i B jest największe wprzypadkachmutacjigenówFVIII(F8)lub FIX (F9)całkowicieznoszącychsyntezębiałka[17,18].Doinnych czynników genetycznych zwiększających ryzyko wystąpie- nia inhibitora zalicza się niektóre polimorfizmy genów odpowiedzialnychzanadzórnad układemodpornościowym (HLA klasy II, interleukina-10, TNF-a, CTLA4), obecność inhibitorówuinnychczłonkówrodzinyobarczonychhemo- filią oraz rasę inną niż biała [18–22]. Wśród potencjalnych środowiskowych czynników ryzyka wystąpienia inhibitora wymienia się przede intensywne leczenie substytucyjne u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub zdużymikrwawieniami,zwłaszcza(alenie wyłącznie), gdy do takich zdarzeń dochodzi u uprzednio nie leczonych pacjentów(previouslyuntreatedpatients;PUPs)[23–25].Uważa się,żerozległeuszkodzenietkanekikomórekoraznasilony stanzapalny(zjawiskaobserwowanewczasiedużychkrwo- toków oraz w okresie okołooperacyjnym) prowadzą do stymulowania układuodpornościowego, który w takich sy- tuacjach odpowiada bardzo silną reakcją wobec obcych antygenów, takich jak niedoborowy czynnik krzepnięcia u pacjenta z ciężką hemofilią; teorię tę nazywa się w immunologii teorią „niebezpiecznych sygnałów” (danger signals) [26]. Jednym ze sposobów zapobiegania sytuacji, w której PUP jest eksponowany na niedoborowy czynnik krzepnięcia po raz pierwszy w życiu w czasie silnego pobudzeniaukładuodpornościowego,jestwczesnewdraża- nie pierwotnej profilaktyki krwawień z zastosowaniem małych dawek tego czynnika krzepnięcia tak, aby zmniej- szaćryzykowystąpieniawiększychpowikłańkrwotocznych, a jednocześnie stymulować tolerancję wobec obcego anty- genu, którym jest niedoborowy czynnik krzepnięcia [27].

Lecz wyniki dotychczasowych badań klinicznych nie są jednoznacznei niewskazują byunikanie„niebezpiecznych sygnałów” u PUPsrzeczywiście zmniejszało ryzyko wytwo- rzeniainhibitoraFVIII[8].

Jednymz potencjalnych czynników ryzyka wytworzenia alloprzeciwciał wobecniedoborowego czynnikakrzepnięcia, czyliinhibitora FVIIIlub FIX, jesttypkoncentratu czynnika krzepnięcia [2]. Jednak w dotychczasowych badaniach nie udowodniono w sposób jednoznaczny, by koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia były bardziejlub mniejimmunogenneodkoncentratówczynnikówosoczopo- chodnych. Co prawda, trzy grupy badaczy, niezależnie od siebie, doniosłyostatnio o zwiększonym ryzyku wytworze- niainhibitorauuprzednio nieleczonychpacjentówstosują-

cych jeden z koncentratów rFVIII II generacji, ale eksperci nie są całkowicie zgodni co do interpretacji uzyskanych wyników i mają zastrzeżenia w odniesieniu do metod zastosowanych w tych badaniach [28–34]. Co więcej, inna grupa badaczy, analizując dane rejestru EUHASS, doniosła o braku związku konkretnego koncentratu czynnikaVIIIze zwiększonymryzykiempowstawaniainhibitoraFVIIIzarów- nouPUPs,jakiuPTPs(previouslytreatedpatients–pacjenci uprzednio leczeni) [35]. Wprawdzie wyniki badania SIPPET wskazująnaistotnie statystyczniewiększeryzykopojawie- niasięinhibitorawobecFVIII uPUPsleczonychkoncentra- tami rekombinowanych czynników krzepnięcia niż uprzed- nio nie leczonych pacjentów otrzymujących osoczopo- chodne koncentraty FVIII, ale i do tego badania część ekspertówzgłaszazastrzeżeniametodologiczne[36–39].Bio- rącpoduwagęrozbieżnewynikibadańnadzwiązkiemtypu koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia stosowa- nego w terapii substytucyjnej z ryzykiem wytworzenia inhibitora, autorzy niniejszych wytycznych stoją na stano- wisku, że nie można zalecać wyboru określonego typu koncentratuuPUPszhemofiliąAiB.JeślichodzioPTPs,to wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że nie ma związku między typem stosowanego koncentratu a ry- zykiem wytworzenia inhibitora [40]. Nadto wykazano, że zmiana stosowanego koncentratu z osoczopochodnego na rekombinowany, jakizmianajednegokoncentratuna inny w obrębie tej samej klasy koncentratów (tj. z rekom- binowanego na inny rekombinowany bądź z osoczo- pochodnego na inny osoczopochodny) nie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka powstania inhibitora u PTPs [41–45]. BiorącpoduwagęwynikibadańCANALiRODIN,tęostatnią obserwację można rozszerzyć także na populację PUPs [28, 46].Woparciuodostępnepiśmiennictwomożnastwierdzić, że u PTPs koncentraty czynników krzepnięcia VIII i IX oprzedłużonymdziałaniu(extendedhalf-life;EHL)nieprzyczy- niająsiędozwiększeniaryzykawytworzeniainhibitoraFVIII i FIX w porównaniu do standardowych koncentratów FVIII i FIX. Jak dotąd nie opublikowano wyników badań, których celem było określenie częstości występowania inhibitorów wobecFVIIIiFIXwśródPUPsotrzymującychkoncentratyEHL.

Jeszcze do niedawna sądzono, że podawanie FVIII w ciągłym wlewie dożylnym może przyczyniać się do wzrostu częstości wytwarzania inhibitora FVIII. Wyniki ostatnio opublikowanych badań nie wskazują jednak, by stosowanie koncentratów FVIII i FIX w ciągłym wlewie dożylnymwiązało się z większymryzykiem pojawienia się inhibitora u chorych na ciężką, umiarkowaną i łagodną hemofilię A i B w porównaniu do dożylnych wstrzyknięć (bolusów)tychkoncentratów[47,48].

Epidemiologia

Ocenia się, że inhibitor FVIII pojawia się u ponad 30%

pacjentówzciężkąhemofiliąA(aktywnośćFVIII<1jednostki międzynarodowej[internationalunit;IU]/dl)iu3–13%pacjen- tówzumiarkowanąiłagodnąhemofiliąA(aktywnośćFVIII, odpowiednio 1–5IU/dl i >5–40IU/dl) [49–54]. Do niedawna uważano, że inhibitor FIX występuje u 1,5–3,0% pacjentów z hemofilią B, ale najnowsze dane wskazują, że inhibitor

w hemofilii B pojawia się nawet u 10% PUPs [55–57]. Powyższedane liczboweokreślają zapadalność nainhibito- ry.Częstośćwystępowaniainhibitorówwpopulacjichorych na hemofilię jest mniejsza niż zapadalność, gdyż niektóre inhibitory samoistnie zanikają (transient inhibitors), a inne udajesięwyeliminowaćdziękiwytworzeniustanutolerancji immunologicznej(p.niżej).Szacujesię,żeczęstośćwystępo- waniainhibitorów FVIIIw hemofiliiA oscylujewokół 5–7%

(12–13% w ciężkiej hemofilii A). Częstość występowania inhibitorów FIX w hemofilii B może wahać sięmiędzy 1 a 5% albowiem wyeliminowanie inhibitoraFIX u chorych na hemofilię B jest trudniejsze niż eradykacja inhibitora FVIII uchorychnahemofilięA.

Większość inhibitoróww ciężkiej hemofiliiA pojawiasię we wczesnym dzieciństwie (do 5. roku życia i do 150 dni ekspozycji[exposureday;ED^*]nakoncentratFVIII),najczęściej po pierwszych kilku-kilkunastu (mediana 9–12) ED na kon- centrat FVIII [4]. Niemniej, inhibitory mogą pojawić się w każdym wieku, a badania autorów angielskich wskazują, że drugi – po wczesnym dzieciństwie – okres zwiększonej zapadalnościnainhibitoryFVIIIwśródchorych nahemofilię A przypadana7. dekadężycia[58]. Wprzypadku hemofilii Binhibitorpojawiasiętakżenajczęściejwdzieciństwie(do5.

rokużycia),popierwszychkilkunastuED(mediana11dni)na koncentratFIX,alemożerozwinąćsięporazpierwszytakże udorosłegochorego,dlaktóregowskaźnikEDwynosi>150.

W przeciwieństwie do ciężkiej hemofilii A, w hemofilii A umiarkowanej i łagodnej (mild/moderate haemophilia A;

MHA) ryzykopojawienia sięinhibitora niezmniejszasiępo pierwszych kilkunastu-kilkudziesięciu ED na koncentrat FVIII.WbadaniuINSIGHTwykazano,żeryzykowytworzenia inhibitora w grupie 2711 pacjentów z MHA wynosiło 6,7%

około50. dniaekspozycji na koncentratFVIII i 13,3% około 100 ED [54]. Generalnie, wyniki badań ostatnich kilku lat wskazują, że częstość występowania inhibitora FVIII u pacjentów z MHA jest znacznie większa, niż sądzono wcześniej,imożestanowić poważnyproblemkliniczny[59– 61]. Głównym czynnikiem ryzyka wytworzenia inhibitora u pacjentów z MHA jest intensywna terapia substytucyjna w okresie okołooperacyjnym lub z powodu krwawienia wywołanego dużym urazem [62–66]. Nadto wykazanozwią- zekwybranychmutacjizmianysensu(np.Arg593Cys,Asn18- Ser,Asp274Gly,Arg2150His,Arg2159Cys,Trp2229Cys)wF8ze skłonnościądo wytworzeniainhibitora u pacjentówz MHA [67]. W piśmiennictwie brakuje danych epidemiologicznych dotyczących występowania inhibitora FIX w populacji cho- rych na umiarkowaną i łagodną hemofilię B, co zdaje się wskazywaćnawyjątkowąrzadkośćtegozjawiska.

Klasyfikacja i obraz kliniczny

Wzależnościodsiłyodpowiedziodpornościowejustrojuna wstrzykiwanydożylnieFVIIIlubFIX, inhibitorydzielisięna

silne i słabe, a pacjentów, odpowiednio na silnie i słabo reagujących na antygen (high- i low- responders; HR i LR).

Jeżeli maksymalne miano przeciwciał przeciwko FVIII/FIX przekracza 5 jednostek Bethesda (Bethesda units; BU) w mililitrze (BU/ml),totaki inhibitorokreślasięjakosilny.

Inhibitor, którego mianojest zawsze 5BU/ml, określa się mianem słabego [4, 68]. Im większe miano inhibitora, tym szybsza inaktywacja FVIII lub FIX. Inhibitory o wysokim mianie stanowią ponad 60% wszystkich inhibitorów w hemofilii A i ponad 80% w hemofilii B [69, 70].

U pacjentów silnie odpowiadających na antygen, którym przezponad6–12miesięcyniewstrzykiwanoniedoborowego czynnika krzepnięcia, miano inhibitora może ulec zmniej- szeniu lub nawet zaniknąć. Jednak w ciągu 5–7 dni po ponownej ekspozycjinaantygenmianoinhibitorawzrośnie powyżej5BU/ml.Zjawiskotookreślasięmianemodpowie- dzi anamnestycznej. Uchorych słaboreagujących naanty- gen odpowiedź anamnestycznajest bardzosłaba lub całko- wiciezniesiona[4,68].

Wystąpienieinhibitorauchorychnaciężkąhemofilięnie wpływa na zwiększenie częstotliwości krwawień ani na zmianęichnajczęstszejlokalizacji.Jednakżeobecnośćinhi- bitorautrudnialubuniemożliwiaskuteczneleczeniesubsty- tucyjnezzastosowaniemkoncentratu niedoborowegoczyn- nika krzepnięcia, prowadząc m.in. do znacznie szybszego postępuartropatiihemofilowejwporównaniudostwierdza- nej upacjentówbezinhibitora,z podobnączęstościąkrwa- wień do stawów [71, 72]. Nadto zaobserwowano znacznie gorszą jakość życia zależną od zdrowia u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem w porównaniudo pacjen- tów z hemofilią niepowikłaną inhibitorem [73]. W opu- blikowanej niedawno analizie przyczyn zgonów wśród 7386 chorychnaciężkąhemofilięAwUSAobserwowanych przez 13 lat wykazano, że chorzy na hemofilię powikłaną inhibitorem częściej niż chorzy na hemofilię niepowikłaną inhibitorem umierają z powodu powikłań krwotocznych [74].

W przeciwieństwie do inhibitorów FVIII, z obecnością których nie wiąże się skłonności do reakcji alergicznych, inhibitory FIX w ponad 50% przypadków prowadzą do wystąpienia objawów uczuleniowych, które niekiedy obja- wiająsięjakociężkareakcjaanafilaktyczna[75,76].Etiologia reakcji alergicznychwhemofiliiB pozostajeniewyjaśniona;

trzy najczęściej wymieniane hipotezytłumaczące tozjawi- sko to: 1) małamasa cząsteczkowa FIX (55 000 kd), dzięki którejFIXprzechodzidoprzestrzenipozanaczyniowej,gdzie aktywujekomórkituczne iwyzwalareakcjęnadwrażliwości zależną od IgE; 2) aktywacja układu dopełniacza przez występująceprzejściowoprzeciwciałaklasyIgG1;3)powsta- wanie dużej ilości kompleksów immunologicznych u pa- cjentów leczonychsubstytucyjniekoncentratmi FIX[56].Ta ostatnia hipoteza opiera się na fakcie, że w prawidłowym osoczu stężenie FIX wynosi 5mg/mli jest około 50-krotnie większe niż stężenie FVIII. Chorzy na hemofilię B leczeni substytucyjnie otrzymują zatem niedoborowy czynnik krzepnięcia w dużo większym stężeniu niż chorzy na hemofilię A.Wynikiprzeprowadzonychbadańwskazują,że pojawieniesięinhibitoraorazwystąpieniereakcjialergicznej nie jest zależne od typu koncentratu FIX (osoczopochodny vs rekombinowany)[56]. Ponieważ inhibitorFIXpojawiasię

* dzieńekspozycji(exposureday;ED)tokażdydzień,wktórym wstrzykujesiękoncentratniedoborowegoczynnika krzepnięcia niezależnieodliczbywstrzyknięć(jedno wstrzyknięciewciągu 24h,to1ED;>1wstrzyknięciewciągu24htotakże1ED).

przede wszystkim u chorych, u których hemofilia B jest wywołana dużymi defektami genetycznymi, zaleca się, by jaknajszybciejpoustaleniurozpoznaniahemofiliiBokreślić typ mutacji sprawczej w F9 i zaplanować odpowiednie postępowanie(p.niżej)[77].

Wprzypadkuwystąpienia inhibitoraw przebieguumiar- kowanejiłagodnejhemofiliiAmogąpojawiaćsięsamoistne wylewy krwi, których, zwłaszcza w łagodnej hemofilii, zazwyczajsięnie obserwuje.Dzieje siętak,gdy aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu chorego zmniejszy się do wartości <1IU/dl, co zaobserwowano u 57% pacjentów w jednym z ostatnio opublikowanych badań [54, 78]. Taki drastyczny spadek aktywności FVIII wynikaz krzyżowej reaktywnościwytworzonego inhibitora wobec egzogennego FVIII (stosowanegow terapiisubstytu- cyjnej) i endogennego FVIII. Część autorów zwraca uwagę, że obraz kliniczny skazy krwotocznej u pacjentów z MHA powikłanąinhibitoremFVIIIprzypominanabytąhemofilięA;

np.wobydwuprzypadkachnierzadkoobserwujesięrozległe podskórne wynaczynienia krwi. Podkreśla się także zwięk- szoną chorobowość iśmiertelność pacjentówz MHA powi- kłaną inhibitorem w porównaniu do chorych na MHA, którzyniewytworzyliinhibitora[67].

Diagnostyka laboratoryjna

Testem wykorzystywanym w badaniach przesiewowych w kierunku krążącego antykoagulantu, w tym inhibitorów FVIIIiFIX, jestpomiarAPTT mieszaninyrównychobjętości osocza badanego i osocza prawidłowego po 1h inkubacji w temperaturze 378C. Brak korekcji wydłużonego APTT badanego osocza w mieszaninie z osoczem prawidłowym przemawiaza obecnością krążącegoantykoagulantu[79–81].

W 2005 r. autorzy brytyjscy opracowali nowy test przesie- wowy służący wykrywaniu inhibitorów u pacjentów zhemofiliąAiB,wktórymbadaneosoczejestmieszaneze stosowanym przez pacjenta koncentratem FVIII lub FIX w odpowiednimstężeniu;poinkubacji mieszaninyw temp.

378Coznaczasięaktywnośćniedoborowego czynnikakrzep- nięciaiporównujeuzyskanywynikzuzyskanymwukładzie kontrolnym [82]. Czas inkubacji w przypadku oznaczania FVIII wynosi 1h, zaś w przypadku FIX jedynie 10min albowieminhibitoryFIX–wprzeciwieństwiedoinhibitorów FVIII – są niezależne od czasu [77]. W opinii autorów zaproponowany przez nich test skryningowy jest bardziej czuływobecsłabych(omałymmianie)inhibitorówFVIIIiFIX niż testBethesda(p.niżej)służącyokreślaniu mianainhibi- tora[82].Ponadto,wykonanienowoopisanegotestuskrynin- gowegozajmujedużomniejczasuniżtestuBethesda.

Jakjużwcześniejwspomniano,pomiarumianainhibitora FVIII/FIX dokonuje się metodą Bethesda, w której osocze prawidłowe (źródło FVIII/FIX) jest inkubowane z osoczem badanym przez 2h w temp. 378C, po czym dokonuje się pomiaru resztkowej aktywności FVIII/FIX w mieszaninie [83]. Jednajednostka Bethesda oznaczataką ilość przeciw- ciał, która zobojętni w podanych wyżej warunkach, 50%

aktywności FVIII/FIX obecnego w mieszaninie. Ponieważ przyużyciutejmetodyuczęścichorychwynikisąfałszywie dodatnie,od1998 r.Międzynarodowe TowarzystwoZakrze-

pów i Hemostazy (International Society on Thrombosis and Haemostasis;ISTH)zaleca przeprowadzanieoznaczeń miana inhibitoróww modyfikacjiNijmegen,dziękiktórejunikasię zmian pH w układzie testowym, odpowiedzialnych za zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia nie zwią- zanezobecnościąinhibitora[84,85].

ZaistotnyklinicznieuważasięinhibitorFVIII/FIX, które- goobecnośćpotwierdzonowdwóchoznaczeniachwykona- nych w odstępie 1–4 tygodni i którego miano wynosi

0,6BU/ml [4]. Część inhibitorów ma tendencję do samo- istnegozanikania zkrwiobiegu;takieinhibitorynazywa się przejściowymi (transient). Zgodnie z definicją ISTH, prze- jściowy inhibitor to taki inhibitor FVIII/FIX, którego miano zmniejszasiędowartości<0,6BU/mlwciągu6miesięcyod daty pierwotnego wykrycia pomimo powtarzającej się eks- pozycjinaniedoborowyczynnikkrzepnięcia[4].

Testy w kierunku inhibitora wykazują największą czu- łość,jeślisąprzeprowadzanewmomencie,kiedyaktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia odpowiada wartości wyjściowej.Najlepiejzatemtestytewykonywaćpoupływie kilkudziesięciu godzin od ostatniego podania koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia, tj. co najmniej 48h w przypadku hemofilii A i co najmniej 72h w przypadku hemofiliiB [4,77]. Wostatnimczasieopublikowano wyniki badań, które wskazują na możliwość przeprowadzenia ba- dań w kierunku inhibitoraw trakcie terapii substytucyjnej oraz w trakcie indukowania tolerancji immunologicznej (p. niżej)podwarunkiem zastosowaniapewnych modyfika- cji w teście Nijmegen-Bethesda, mianowicie wstępnego ogrzania badanego osocza w celu inaktywacji resztkowej aktywności FVIII/FIX [86–88]. Także u pacjentów z łagodną i umiarkowaną hemofilią A czułość testów w kierunku inhibitora FVIII można zwiększyć poprzez ogrzanie osocza wtemp.588Cprzez90min.wceluzinaktywowaniaresztko- wejaktywnościFVIII[87,89].

Zdaniem wielu badaczy,najczulsząmetodąwykrywania inhibitorów jest oznaczanie stopnia odzyskania in vivo (in vivo recovery; IVR), okresu półtrwania (T ½) i klirensu FVIII/FIXpoichdożylnymwstrzyknięciu[77,90].Dokładniej- szącharakterystykęparametrówfarmakokinetycznychFVIII i FIX przedstawiono w pierwszej części wytycznych [2].

Oznaczanie T ½ ma szczególnie duże znaczenie w wy- krywaniu inhibitorów u pacjentów otrzymujących prze- wlekle profilaktyczne wstrzyknięcia niedoborowego czyn- nika krzepnięcia krwi. W praktyce, jeśli pacjent z ciężką hemofiliąAprzyjmujew ramachdługoterminowej profilak- tykikrwawieńkoncentratFVIIIwdawce20–50IU/kgcodrugi dzień i w oznaczeniu wykonanym 48h od ostatniego wstrzyknięciakoncentratu aktywność FVIIIjestwiększaniż 1IU/dl, można przyjąć, że T ½ FVIII u takiego pacjenta wynosi >7h, co z bardzo dużym prawdopodobieństwem wyklucza obecność inhibitora FVIII [4, 77, 91, 92].

W przypadkuhemofiliiB nie możnazastosować analogicz- nego sposobu badania, albowiem u pacjentów z hemofilią Botrzymującychwramachterapiisubstytucyjnejosoczopo- chodne i rekombinowane koncentraty FIX obserwuje się bardzodużewahania T½FIX(wprzypadkupdFIX–zakres T½wynosi29-43h,awprzypadkurFIX–18-24h)[93].

Oprócz metod koagulacyjnych, do wykrywania przeciwciał przeciwko FVIII/FIX można także użyć metody

immunoenzymatyczne(ELISA).Należyjednakpodkreślić,że w metodzie ELISA wykrywa się zarówno przeciwciała neutralizujące (inhibitory), jak i nieneutralizujące, któ- rych znaczenie kliniczne nie zostało dotąd wyjaśnione [94,95].

Wytycznerozpoznawaniaimonitorowaniainhibitorów whemofiliiAiB

1. W miarę możliwości należy dążyć u każdego pa- cjenta z ciężką hemofilią A i B do określenia mutacjisprawczej odpowiedniow F8 lub F9,albo- wiem znajomość tej mutacji może mieć duże znaczenie wewstępnymokreśleniustopniazagro- żeniawystąpienieminhibitoraFVIIIlubFIX.

2. Badanieprzesiewowepod kątemobecnościinhibi- toraw ciężkiej hemofilii Ai B należy wykonywać pokażdych3dniachekspozycjinaFVIIIlubFIXlub co3miesiące(zależnieconastąpiwcześniej)ażdo osiągnięcia20dniekspozycjinaniedoborowyczyn- nikkrzepnięcia.Między20.a150.dniemekspozycji zalecasiępowtarzaniebadańwkierunkuinhibitora FVIII lub FIX co 3–6 miesięcy. Następnie testy na inhibitor należy wykonywać: a) w przypadku hemofilii A–co 6–12 miesięcyorazprzed każdym zabiegiemchirurgicznymiwrazie nieskuteczności leczenia substytucyjnego z zastosowaniem stan- dardowych dawek koncentratu FVIII; b) w przy- padku hemofiliiB – przed każdymzabiegiem chi- rurgicznymiprzynieskutecznościleczeniasubsty- tucyjnego zzastosowaniem standardowych dawek koncentratuFIX.

3. Szczególnie istotne jest by pacjentów z ED<50 otrzymującychintensywnąsubstytucję(5ED)kon- centratu FVIII lub FIX (np. z powodu operacji chirurgicznej lub dużegokrwawienia) bardzo wni- kliwie monitorować pod kątem możliwego wystą- pieniainhibitora.

4. Każdy chory na ciężką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu FIX powinien otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej możliwe było natychmiastowe wszczęcie postępowania przeciw- wstrząsowego.

5. Wkażdymprzypadkuwystąpieniareakcjialergicz- nej u chorego na hemofilię B po ekspozycji na koncentrat FIX powinno się jak najszybciej prze- prowadzić test na obecność inhibitora FIX izabronićdalszejekspozycjinakoncentratyFIXdo czasuokreśleniaprzyczynyreakcjialergicznej.

6. UchorychnahemofilięAtestnaobecnośćinhibi- tora powinno się wykonać przed planowaną zmianąkoncentratu FVIIIoraz dwukrotniewciągu pierwszych 6 miesięcy po zmianie koncentratu FVIII.

7. W łagodnej i umiarkowanej hemofilii A badania przesiewowepodkątemobecnościinhibitoranale- ży wykonywać po każdym intensywnym (5ED)

leczeniusubstytucyjnymzzastosowaniemkoncen- tratuFVIIIorazprzynajmniejrazwroku,wktórym pacjent otrzymał wstrzyknięcie koncentratu FVIII.

Jeślijednakupacjentazumiarkowanąlubłagodną hemofilią A stwierdzono mutację zwiększającą ryzyko wytworzenia inhibitora bądź wywiad ro- dzinnywkierunkuinhibitora FVIIIjestdodatni, to testna obecność inhibitora należy wykonywać po każdejekspozycjinakoncentratFVIII.

8. Testnaobecnośćinhibitora należy przeprowadzać wchwili,kiedyaktywnośćniedoborowegoczynnika krzepnięcia w osoczu pacjenta osiągnęła wartość wyjściową(baseline), czylipookresietzw.wash-out, który oznacza niestosowanie przez chorego na hemofilię A koncentratu FVIII przez co najmniej 48horazniestosowanieprzezchoregonahemofi- lięBkoncentratuFIXprzezconajmniej72h.

9. DoskryninguinhibitorówwhemofiliiAiBnależy stosować metodę opartą o pomiar APTT miesza- niny równych objętości osocza badanego i osocza prawidłowego po 1h inkubacji w temperaturze 378C(tzw.testkorekcji).

10. Dooznaczenia miana inhibitoraFVIII i FIXnależy stosować metodę Bethesda w modyfikacji Nijme- gen.

11. U pacjentów otrzymujących przewlekle profilak- tyczne wstrzyknięcia niedoborowego czynnika krzepnięcia stwierdzenie skróconego czasu biolo- gicznego półtrwania lub zmniejszonego stopnia odzyskania in vivo FVIII lub FIX powinno skłaniać do natychmiastowego oznaczenia miana inhibi- tora.

a. Jeśli pacjent z ciężką hemofilią A przyjmuje wramachdługoterminowejprofilaktykikrwa- wieńkoncentratFVIIIwdawce20–50IU/kgco drugi dzieńi w oznaczeniuwykonanym48h od ostatniego wstrzyknięcia koncentratu aktywność FVIII wynosi >1IU/dl to można przyjąć, że T ½ FVIII u takiego pacjenta wynosi>7h,cozbardzodużymprawdopodo- bieństwem wyklucza obecność inhibitora FVIII.

b. WprzypadkuhemofiliiB niemożna zastoso- wać analogicznej zasady, albowiem u pa- cjentów z hemofilią B otrzymujących w ramach długoterminowej profilaktyki kon- centratyFIXobserwujesiębardzodużewaha- niaT½FIX.

Strategia leczenia

Leczenie hemofilii powikłanej inhibitorem ma dwa cele:

nadrzędnymjesttrwałaeliminacjainhibitora,zaśdoraźnym – hamowaniekrwawień(Ryc.1)[96]. Pierwszyceludaje się osiągnąć u części chorych poprzez wytworzenie stanu

immunotolerancjiwobecniedoborowegoczynnikakrzepnię- cia przeciwko któremu organizm wytworzył alloprzeciw- ciała. Wybór sposobu postępowania do realizacji drugiego celuzależy odmiana inhibitora,rodzajuodpowiedzianam- nestycznejistopnianasileniakrwawienia.Należypamiętać, że nadrzędnym celem w leczeniu chorych na hemofilię – niezależnieod tego, czy hemofilia jest powikłana inhibito- rem,czynie–jestzapobieganiekrwawieniom.Dlategotakże u chorych przed rozpoczęciem i w trakcie procedury ITI może zajść konieczność wprowadzenia profilaktyki krwa- wień(p.niżej).

Immunotolerancja

W latach 70. zaobserwowano, że regularne wstrzyknięcia koncentratu czynnikaVIIImogądoprowadzićdopowstania tolerancji immunologicznej (immune tolerance; IT) wobec FVIII, stanu równoznacznego z eliminacją inhibitora z krwiobiegu [97]. Wśród postulowanych mechanizmów wywoływania IT wymienia się: hamowanie komórek B pamięci oraz indukcję anergii komórek T, przeciwciał anty-idiotypowychikomórekTsupresorowych[98].Najczę- INHIBITOR

PACJENT LR PACJENT HR

Profilaktyka/hamowanie krwawień duże dawki FVIII lub FIX*

(BPA)*^, **

ITI***

Profilaktyka/hamowanie krwawień (BPA)

STAN TOLERANCJI IMMUNOLOGICZNEJ

Bezterminowa profilaktyka krwawień z zastosowaniem FVIII lub FIX NIEPOWODZENIE ITI

Profilaktyka/hamowanie krwawień BPA*

Ryc.1–Ogólnastrategiapostępowaniawhemofiliipowikłanejinhibitorem(szczegóływtekście)

HR(highresponder)–pacjentsilnieodpowiadającynabodziecantygenowy;LR(lowresponder)–pacjentsłaboodpowiadający nabodziecantygenowy;BPA(by-passingagent)–lekomijający;F(factor)VIII/IX–czynnikVIII/IX;ITI(immunetolerance induction)–indukowanietolerancjiimmunologicznej

*)upacjentówzhemofiliąBpowikłanąinhibitorem,uktórychpoekspozycjinaFIXwystępująodczynyalergiczne,należy stosowaćrFVIIa,albowiemaPCCzawieradużeilościFIX

**)uczęścipacjentówzhemofiliąApowikłanąinhibitoremobserwujesięodpowiedźanamnestycznąpozastosowaniu aPCC,albowiemaPCCzawieraniewielkieilościFVIII

***)ITInależyzawszerozważyćuchorychnaciężkąhemofilięApowikłanąinhibitoremodużym,jakimałymmianie;

wprzypadkuhemofiliiBpowikłanejinhibitorem,jakrównieżwprzypadkuumiarkowanejiłagodnejhemofiliiApowikłanej inhibitorem,decyzjaowdrożeniuITIjestbardziejzłożonainiekiedylepiejodstąpićodITIwtychprzypadkach(p.tekst) Fig.1–Generalmanagementstrategyinhaemophiliacomplicatedbyinhibitor(detailsintext)

ściej stosowane protokoły wywołania IT (IT induction; ITI) wobec FVIII przedstawiono w tabeli I [99–103]. Rozpiętość dawekFVIIIjestbardzoduża–od50IU/kg3wtygodniudo 300IU/kg/24h.Wartozwrócićuwagę,żewjednymprotokole wykorzystuje się leki o działaniu immunomodulującym.

Większośćautorówuważajednak,żezewzględunadziałania niepożądanelekówimmunosupresyjnychniepowinnosięich stosować przypierwszej próbiewytworzeniaIT. Upacjenta, który wyeliminował inhibitor, przeprowadza się badania farmakokinetyczne(pharmacokinetic;PK)FVIII[104].Osiągnię- ciewbadaniachPKczasubiologicznegopółtrwaniaFVIII>7h i stopnia jego odzyskania in vivo (recovery) >66% wartości przewidywanej przy braku odpowiedzi anamnestycznej po kolejnychekspozycjachnakoncentratFVIIIpotwierdza uzy- skaniestanuIT[77,104,105].Definicjeczęściowejodpowiedzi naITorazniepowodzeniaITprzedstawionoponiżejwczęści Wytycznewywoływaniaimmunotolerancji.

Dane zawarte w międzynarodowych rejestrach ITI, jak równieżwynikibadańklinicznychpozwalajązidentyfikować korzystneiniekorzystneczynnikiprognostyczneosiągnięcia stanu IT w hemofilii A (Tab. II) [77, 105–109]. Pacjenci z korzystnymi czynnikami prognostycznymi to tacy,

u którychbezpośrednioprzedwłączeniemdoprogramu ITI mianoinhibitorajestmniejszeniż<10BU/ml,maksymalne miano historyczne <200BU/ml,maksymalne mianoinhibi- tora w trakcie ITI <250BU/ml, a od momentu wykrycia inhibitoradorozpoczęcia immunotolerancjiupłynęłomniej niż 5 lat. Trzeba jednak nadmienić, że ostatnio grupa badaczy zUSAwykazała,iżnie tylejaknajmniejsze miano inhibitora w chwili rozpoczynania ITI, lecz jak najszybsze wdrożenie programu ITI po wykryciu inhibitora zwiększa szansę wytworzenia IT wobec FVIII [110]. Badacze z Italii potwierdzili obecność związku między rodzajem mutacji sprawczej w F8 a szansą osiągnięcia stanu IT wobec FVIII [111,112].Pacjenciz ciężkąhemofiliąAspowodowanątzw.

mutacjami non-null (mutacje zmiany sensu, małe delecje, małe insercje) w genie F8, którzy wytworzyli inhibitor przeciwkoFVIII,mieliokoło6-krotnie większąszansęuzys- kania stanu tolerancji immunologicznej w porównaniu do pacjentów, u których mutacjami sprawczymi w genie F8 były tzw. mutacje null (najgorzej rokowały duże delecje, niecolepiejinwersjawintronie22)[111].

Jak dotąd nie udało się ustalić wielkości optymalnej dawki FVIIIwprotokoleITI.WbadaniuInternationalImmune TabelaI–Wybrane,najczęściejcytowanewpiśmiennictwie,protokoływywoływaniatolerancjiimmunologiczneju chorychnahemofilięApowikłanąinhibitoremFVIII

TableI–Selected,mostlyquotedintheliteratureimmunetoleranceinductionprotocolsinpatientswithhaemophiliaAcomplicated byfactorVIIIinhibitor

Nazwaprotokołu Lekiidawkowanie^* Uwagi

Dużychdawek(Bonn)[99] KoncentratFVIII100–150IU/kgco12hdo uzyskaniaspadkumianainhibitora<1BU/ml, następnie150IU/kg/dażdouzyskaniastanu tolerancjiimmunologicznej.

Upacjentówzczęstymikrwawieniami– profilaktycznewstrzyknięciaaPCCwdawce50U/

kgco12h.

Bardzowymagającydlapacjentów.

Wysokiekoszty.

Małychdawek (VanCreveld)[100]

Dawkaneutralizująca:koncentratFVIII25–50IU/kg co12hprzez1–2tygodni.

Dawkaodczulająca:koncentratFVIII50–75IU/kg/

tydzieńdouzyskaniatolerancjiimmunologicznej.

Mniejwymagającydlapacjentów,mniejsze koszty,aleczasdouzyskaniastanuITmoże byćdłuższywporównaniudoprotokołów wysokichdawekFVIII.

Dużychdawek+ immunomodulacja (Malmö)[101]

Wmomenciewdrażaniaprotokołumiano inhibitoramusiwynosić<10BU/ml;jeślijest większe,należyprzeprowadzićzabieg

zewnątrzustrojowejadsorpcji;ciągływlewdożylny koncentratuFVIIIwdawcezapewniającej utrzymanieaktywnościFVIIIwosoczu>30IU/dldo chwilispadkumianainhibitoraponiżejprogu wykrywalności,następniekoncentratFVIII60–

90IU/kg/tydzień+cyklofosfamid12–15mg/kg dożylnieprzezdni1–2orazcyklofosfamid2–3mg/

kgdoustnieprzezdni3–10+IVIG2,5–5,0g/kgw dniu1i0,4g/kg/24hwdniach4–8

Szybkaodpowiedźistosunkowonieduże koszty.

Wymagahospitalizacji.

Obecniepraktycznieniestosowanyz powodupotencjalnejtoksyczności cyklofosfamidu,zwłaszczaudzieci.

IITI[109] Wariantdużychdawek:koncentratFVIII200IU/kg co24h.

Wariantmałychdawek:koncentratFVIII50IU/kg 3xwtygodniu.

Jedyneprotokołypoddaneweryfiakcjiw badaniachrandomizowanych.Podobna skuteczność,alewwarianciedużychdawek pacjencidoznająmniejkrwawieńwtrakcie ITIiszybciejuzyskująstanIT.

RocinoAetal.[102]

UnuvarAetal.[103]

KoncentratFVIII:50–100IU/kgco24h. WporównaniuzprotokołemBonnmniejsza skuteczność,aletakżemniejszekoszty.

* dokładnysposóbpostępowaniaopisanowtekścieorazwramceWytycznewywoływaniastanutolerancjiimmunologicznej(ITI)whemofiliiAiB.

IITI–InternationalImmuneToleranceInductionStudy;FVIII(factorVIII)–czynnikVIII;aPCC(activatedprothrombincomplexconcentrate)–koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny; BU (Bethesda units) – jednostki Bethesda; IVIG (intravenous immunoglobulins) – dożylne immunoglobuliny.

ToleranceStudy (IITS) pacjenciotrzymujący koncentratFVIII wdawce 200IU/kg/dobęosiągaliszybciej stanimmunotole- rancji w porównaniu dopacjentówotrzymującychkoncen- trat FVIII w dawce 50IU/kg 3 razy w tygodniu [109]. Co ważne, pacjenci otrzymujący małe dawki FVIII doznawali statystycznieznamienniewięcejkrwawieńwtrakcieITIniż pacjenciotrzymującydużedawkiFVIII.Metaanalizadanych zgromadzonychwdwóchrejestrachITIwykazała,żedawko- wanieFVIIInie odgrywakluczowejroliwosiągnięciustanu IT u dobrze rokujących pacjentów (maksymalne miano historyczne<200BU/mlimianowmomencierozpoczynania ITI <10BU/ml) [108, 113, 114]. Z drugiej strony większość autorów uważa, że u pacjentów z niekorzystnymi czynni- kami prognostycznymi uzyskania stanu IT (maksymalne mianohistoryczne>200BU/ml,mianoinhibitorabezpośred- nio przed wdrożeniem ITI >10BU/ml, czas od wykrycia inhibitora do rozpoczęcia ITI >5 lat) minimalna dawka dobowa FVIII powinna wynosić 100–200IU/kg [108, 115].

U pacjentów LR zwykle stosuje się z powodzeniem nisko- dawkowaną ITI np. 50IU/kg co drugi dzień [116]. Warto nadmienić, że pacjenci, u których w trakcie ITI miano inhibitora wobec FVIII wzrasta >500BU/ml, mają znikome szanseuzyskaniastanu IT(co nieoznacza, żekontynuacja ITIjestunichprzeciwwskazana)[111].

Niektórzy klinicyścisugerują,że szanseuzyskania IT są większe,jeśli zamiast rekombinowanegoFVIIIzastosujesię koncentratFVIII zawierającyczynnikvon Willebranda[109, 117–120]. Jednak dwie metaanalizy nie potwierdziły tych obserwacji[113,121].

Jak już wcześniej wspomniano, leki immunosupresyjne (cyklofosfamid, dożylne immunoglobuliny) w skojarzeniu z zabiegami zewnątrzustrojowej immunoadsorpcji są kom- ponentamiprotokołuMalmöwywołaniaIT(Tab.I).Protokół Malmönie jest szerokostosowany, głównie zewzględu na

potencjalną toksyczność cyklofosfamidu oraz brak powszechnego dostępu do zabiegów immunoadsorpcji.

Natomiast spośród leków immunosupresyjnych niekiedy w indukowaniu tolerancji immunologicznej wykorzystuje się rytuksymab, którego skuteczność została wykazana w prospektywnym badaniu (NCT00331006), a toksyczność jestnaakceptowalnympoziomie[105,122,123].

Ponieważ inhibitor pojawia się zwykle już po kilku pierwszych ekspozycjachnaFVIII,doprogramówindukują- cychITwłączasięnajczęściejmałedzieci[124].Wydajesię, żekilkuletniazwłokawpodjęciuprogramuITmożewpłynąć niekorzystnienaszansęjegoskuteczności.Innymargumen- temprzemawiającymzarozpoczynaniemleczeniaindukują- cego IT u dzieci jest znacznie mniejsze niż u dorosłych zużycie FVIII. Doświadczenia ostatnich 25 lat potwierdziły wysoką skuteczność różnychprogramów ITIw hemofiliiA.

Upacjentówzkorzystnymiczynnikamirokowniczymiodse- tek powodzeń sięga 70–90%. Największe wady wszystkich protokołów ITI to ich bardzo wysoki koszt oraz długi, niekiedy kilkuletni okres stosowania. Dużym wyzwaniem dla pacjenta i jego rodziny jest konieczność codziennego dożylnego wstrzykiwania leku przez kilkanaście lub nawet kilkadziesiąt miesięcy (w rejestrze IITR mediana czasu ITI w grupie pacjentów otrzymujących duże dawki FVIII wyniosła 14,2 miesiąca, a w grupie pacjentów otrzymują- cychmałedawkiFVIII–16,4miesiąca)[109].

Immonotolerancjęstosujesięznacznierzadziejwhemofilii B niż w hemofilii A [125]. Po pierwsze, ekspozycja na FIX wywołujeuznacznejczęścipacjentówzhemofiliąBpowikłaną inhibitoremciężkieobjawyalergiczne,którewymuszająprze- rwanie immunotolerancji. Po drugie, immunotolerancja u chorych na hemofilię B często jest wikłana zespołem nerczycowym,którywczęściprzypadkównieustępujesamo- istnie i wymaga przewlekłego leczenia immunosupresyjnego TabelaII–KorzystneiniekorzystneczynnikiprognostyczneosiągnięciastanuimmunotolerancjiwhemofiliiA

(dokładniejszyopiswtekście)

TableII–FavorableandunfavorableprognosticfactorsofimmunetoleranceinductioninhaemophiliaA(detailsintext)

Czynnikprognostyczny WpływnaITI

MaksymalnehistorycznemianoinhibitoraFVIII WzrostszansyuzyskaniaITjeśli<200BU/ml.

MianoinhibitorawchwilirozpoczynaniaITI WzrostszansyuzyskaniaITjeśli<10BU/ml(kwestionowaneprzezniektórychbadaczy).

MaksymalnemianoinhibitorawtrakcieITI WzrostszansyuzyskaniaITjeśli<200–250BU/ml.

PrawdopodobnienajważniejszywskaźnikpowodzeniaITI.

CzasodwykryciainhibitoradorozpoczęciaITI WzrostszansyuzyskaniaITjeśli<5lat.

WiekwchwilirozpoczęciaITI WzrostszansyuzyskaniaITjeśli<8lat.

DawkakoncentratuFVIIIwtrakcieITI PacjencizezłymiczynnikamiprognostycznymiuzyskaniaIT–prawdopodobnielepsza większadawka,tj.100-200IU/kg/d.

PacjencizdobrymiczynnikamiprognostycznymiuzyskaniaIT–takiesameszanse powodzeniaprzydawkowaniu200IU/kg/di50IU/kg3xwtygodniu,aleprzystosowaniu mniejszychdawekobserwujesięwięcejkrwawieńipotrzebawięcejczasudouzyskania stanuIT.

PrzerwywpodawaniukoncentratuFVIIItrakcieITI Jeśli>2tygodni,toszansenauzyskaniestanuITzmniejszająsię.

RodzajkoncentratuFVIII BrakujedowodównawiększąskutecznośćokreślonegorodzajukoncentratówFVIII wITIpierwszejlinii.

PoniepowodzeniuITIpierwszejlinii,wktórejstosowanorFVIII,zastosowanie wdrugoliniowymITIpdFVIIImożezwiększyćszansęuzyskaniastanuIT.

ITI(immunetoleranceinduction)–indukcjatolerancjiimmunologicznej;IT(immunetolerance)–tolerancjaimmunologiczna;FVIII(factorVIII)– czynnikVIII;rFVIII(recombinantFVIII)–rekombinowanyFVIII;pdFVIII(plasmaderivedFVIII)–osoczopochodnyFVIII;IU(internationalunit)– jednostkamiędzynarodowa;BU(Bethesdaunit)–jednostkaBethesda.

[126]. Danez piśmiennictwa wskazująnaznaczny, sięgający nawet85%,odsetekniepowodzeńITIwhemofiliiBpowikłanej inhibitorem FIX [70, 127]. Z dostępnych opisów wynika, że zakresdawekFIXstosowanychwITIzawierałsięwprzedziale 43–200IU/kg/dobę[108,125,127].

W rejestrach North American Immune Tolerance Registry (NAITR) i International Registry for Factor IX Inhibitors (IRFI) zgromadzononajwięcejinformacjiodnośnieITI w hemofilii B[108,128]. WNAITRu5spośród16(31%)pacjentówudało się wywołać stan tolerancji immunologicznej wobec FIX, stosując koncentrat FIX w dawce (mediana) 100IU/kg/dobę (zakres 25–100IU/kg/dobę) [108]. W grupie 10 pacjentów zobjawamialergiiwobeckoncentratówFIX,aż8niewytwo- rzyłostanuIT,au3rozwinąłsięzespółnerczycowywtrakcie ITI [108]. Jeszcze gorsze wyniki zebrano w rejestrze IRFI, albowiemjedynie5spośród39(13%)chorychpoddanychITI wytworzyło stan IT [128]. Dane literaturowe wskazują, że przebiegzespołu nerczycowegow takichprzypadkach może byćdramatyczny, z często towarzyszącym odczynemanafi- laktycznym i ogólnoustrojowymi objawami przypominają- cymiciężkąsepsę[125].Cociekawe,tedramatyczneobjawy pojawiały sięczęstodopiero wokresie 8.–9.miesiącastoso- waniaITI.Naszczęście,odstawieniekoncentratuFIXzwykle przynosiłopoprawę,choćodpowiedźnakortykosteroidybyła słaba.Badanieimmunohistochemicznetkankinerkipobranej przyżyciowoujednegochoregozhemofiliąB,któryrozwinął zespół nerczycowy w trakcie ITI nie wykazało obecności kompleksówimmunologicznychzawierającychFIX[126].

Wytycznewywoływaniastanutolerancjiimmunologicz- nej(ITI)whemofiliiAiB

1. Wywoływanie immunotolerancjiwobec FVIII i FIX nadzorujeośrodekleczenia hemofilii,którego per- sonel ma doświadczenie w leczeniu pacjentów zhemofiliąpowikłanąinhibitorem.

2. UpacjentówzciężkąhemofiliąAsilnieodpowiada- jącychnabodziecantygenowy(highresponders;HR) –zarównodzieci, jakidorosłych–próba wywoła- nia tolerancji immunologicznej powinna być pod- jęta jak najszybciej po wykryciu inhibitora i najlepiej przy mianie inhibitora <10BU/ml. Ten ostatni warunek może być trudny do spełnienia iwówczas–zwłaszczaupacjentówzczęstowystę- pującymi krwawieniamilub pokrwawieniuzagra- żającymżyciu –rozpoczęcieITI powinno nastąpić bez zbędnej zwłoki, tj. przy mianie inhibitora

>10BU/ml. Jeśli jednak zostanie podjęta decyzja owstrzymaniuITIażdoczasuzmniejszeniamiana inhibitora<10BU/ml,to dohamowania krwawień w tym okresienależy stosować rFVIIa, gdyż aPCC zawiera śladowe ilości FVIII, mogące wywoływać odpowiedźanamnestyczną.

3. Sugerowanedawkowanie koncentratu FVIII w wy- woływaniutolerancjiimmunologicznejupacjentów HR,to:

a. 100IU/kg/d, jeśli maksymalne historyczne miano inhibitora <200BU/ml i aktualne mianoinhibitora<10BU/ml,

b. 100IU/kg/dlub 200IU/kg/d, jeśli maksymalne historyczne miano inhibitora <200BU/ml iaktualnemianoinhibitora10BU/ml, c. 200IU/kg/d, jeśli maksymalne historyczne

miano inhibitora >200BU/ml lub jeśli wtrakcie prowadzonegoITImianoinhibitora wzrośnie>200BU/ml.

4. U dzieci z ciężką hemofilią A i niskim mianem inhibitora,które słaboreagują na bodziec antyge- nowy (low responders; LR), należy podjąć próbę wywołania immunotolerancji jeśli inhibitor utrzy- muje się >6 miesięcy, a skuteczność leczenia zzastosowaniemzwiększonychdawekkoncentratu FVIIIjestsłaba.

5. U dorosłych z ciężką hemofilią A i przetrwałym inhibitoremomałymmianie(lowresponders)należy rozważyć ITI, jeśli krwawienia nie poddają się leczeniu z użyciem zwiększonych dawek koncen- tratuFVIIIizachodzikoniecznośćstosowania kon- centratów omijających inhibitor (by-passingagents;

BPA).

6. Sugerowanedawkowaniekoncentratu FVIIIw wy- woływaniutolerancjiimmunologicznejupacjentów LR,to50IU/kgcodrugidzień.Jeślijednakwtrakcie ITIbędąwystępowaćkrwawieniai/lubmianoinhi- bitora wzrośnie >40BU/ml, to należy zastosować dawkowanie stosowane w ITI u pacjentów HR (100lub200IU/kg/d).

7. Brakujedowodównawiększąskutecznośćokreślo- negorodzajukoncentratówFVIIIwITI.Najczęściej przypierwszejpróbieuzyskania immunotolerancji stosuje się ten sam koncentrat, który podawano wokresiewykryciainhibitora.

8. Monitorowanie efektów ITI polega na oznaczaniu miana inhibitora, które przeprowadza się najczę- ściejw odstępach4-tygodniowych (wpoczątkowej fazie bez okresu wash-out). Występujący w pierwszych tygodniach terapii wzrost miana inhibitorajestzjawiskiemtypowyminieświadczy oniepowodzeniuITI.

9. Oskuteczności procesu wywoływania IT świadczy sukcesywne zmniejszanie się miana inhibitora o20%wciągukażdegopółroczaliczącodnajwyż- szegomianainhibitorazanotowanegowtrakcieITI oraz uzyskanie ujemnego wyniku w teście Bethesda w modyfikacji Nijmegen w próbce krwi pobranejbezokresuwash-out.

10. Z chwilą uzyskania negatywnego wyniku testu wkierunkuinhibitoraw próbcekrwi pobranejbez okresu wash-out, należy kontynuować ITI w nie- zmienionejformieioznaczaćco4tygodnieaktyw- nośćFVIIIwpróbcekrwipobranej24hpoostatnim wstrzyknięciukoncentratu FVIIIorazwyliczaćtzw.

odzyskinvivo(invivorecovery;IVR).

11. Z chwilą uzyskania mierzalnej aktywności FVIII (1IU/dl)wpróbcekrwipobranej24hpoostatnim wstrzyknięciu koncentratu FVIII należy oznaczyć miano inhibitora po okresie wash-out (przy aktywności FVIII <1IU/dl). Jeśli wynik jest nadal dodatni (0,6BU/ml), należy kontynuować ITI

wniezmienionejformie.Jeślijednakmianoinhibi- tora wynosi <0,6BU/ml w dwukrotnych oznacze- niach (np. wykonanych w odstępie 4 tygodni), to u pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowni- czymi uzyskania IT można rozważyć redukcję intensywnościITI,alewtakisposób,byniewystę- powały samoistne krwawienia, a aktywność FVIII w próbkach krwi pobieranych 24h po ostatnim wstrzyknięciukoncentratuFVIIIwynosiła1IU/dl.

a. Można np. zmniejszyć dawkę koncentratu FVIII do 50IU/kg/d, a jeśli aktywność FVIII w próbce krwi pobranej 24h po ostatnim wstrzyknięciukoncentratuFVIIIwynosiwciąż

>1IU/dl, to można przejść na dawkowanie 50IU/kgcodrugidzień.

U pacjentów z niekorzystnymi czynnikami roko- wniczymiuzyskaniaITsugerujesiękontynuowanie ITIw niezmienionej dawceaż douzyskaniu stanu IT.

12. Jeśli w trakcie stosowania koncentratu FVIII w dawce 50IU/kg co drugi dzień minimalna aktywnośćFVIII(48hpoostatnimpodaniukoncen- tratu) w osoczu pacjentawynosi 1IU/dl,a okres półtrwaniaFVIIIpookresiewash-outwynosi>7h– można uznać, że u pacjenta wywołano tolerancję immunologicznąwobecFVIII.

13. Po uzyskaniu stanu tolerancji immunologicznej należy stosować bezterminową profilaktykę krwa- wień w taki sam sposób jak u pacjentów bez inhibitora objętych długoterminową profilaktyką krwawień [2]. Najczęściej koncentrat FVIII podaje sięwdawce 25–50IU/kg3razyw tygodniu lub co drugidzień.

a. Ponieważ opisuje się nawroty inhibitora upacjentów,którzywytworzylistanIT,zaleca się kontrolowanie aktywności FVIII 48h po podaniu koncentratu FVIII oraz przeprowa- dzanie testów na obecność inhibitora w od- stępach 4-tygodniowych przez 6 miesięcypo uzyskaniu stanu IT i w odstępach dwumie- sięcznychprzezkolejne6miesięcy.

14. Jeśli w trakcie ITI w ciężkiej hemofilii A miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20%

wciągukażdych6miesięcy,liczącodnajwyższego miana inhibitora zanotowanego w trakcie ITI, to należyrozważyćnastępująceopcjeterapeutyczne:

a. zwiększeniedawkikoncentratuFVIII,

b. u pacjentów stosujących rekombinowany (lub oczyszczony za pomocą przeciwciał mono- klonalnych) koncentrat FVIII – zamiana na koncentratFVIIIzawierającyczynnikvonWille- branda,

c. dołączenie do ITI leków immunomodulują- cych, np. rytuksymabu (najbardziej zalecany spośródlekówimmunomodulujących), d.zastosowanie kombinacji powyższych trzech

opcji,

e.zakończenieITI.

15. Nie zalecasięstosowania lekówimmunosupresyj- nychwpierwszejpróbiewywołaniastanuIT.

16. OsiągnięcieczęściowejodpowiedziwprogramieITI u choregona ciężką hemofilię Adefiniuje sięjako zmianęprofiluodpowiedzianamnestycznejzsilnej na słabą, co oznacza, że po ekspozycji na FVIII miano inhibitora jest zawsze <5BU/ml, a krwa- wienia udaje się zatrzymać za pomocą dużych dawekkoncentratuFVIII.

17. Niepowodzenie ITIw ciężkiejhemofiliiAdefiniuje się jako nieuzyskanie stanu IT oraz nieuzyskanie częściowej odpowiedzi na ITI w ciągu maksimum 3–5latodwdrożeniaprogramuITI[129].

18. Istotą leczenia indukującego IT są regularne, codzienne wstrzyknięcia koncentratu niedoboro- wego czynnikakrzepnięcia, dlatego należy zadbać o dobry dostęp żylny. Jeżeli żyły obwodowe nie zapewniajątakiegodostępu,należyzałożyćcewnik (zazwyczaj port) do żył centralnych, pamiętając jednak o możliwych powikłaniach, z których naj- częstszetozakażenieizakrzepicaw miejscuzało- żonegocewnikadożylnego.

19. Wcelu zapobieganiakrwawieniomprzediwtrak- cie ITI u chorych na ciężką hemofilię A należy rozważyć profilaktyczne wstrzyknięcia aPCC i/lub rFVIIa(p.niżej).

20. Ponieważ u pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofiliąApowikłanąinhibitoremFVIIIszansana uzyskanie stanu IT jestmniejsza niż u pacjentów z ciężkąhemofiliąA, zaleca się raczejstosowanie lekówomijającychinhibitorniż wdrażanieprogra- mu ITI, w trakcie którego może dojść do zmniej- szenia wyjściowejaktywnościFVIII w osoczucho- rego. Jeśli jednak podejmie się decyzję o za- stosowaniu ITI, to należy rozważyć dołączenie lekówimmunosupresyjnych(np.rytuksymabu),tak jakwnabytejhemofiliiA[6].

21. Dane z piśmiennictwaniepozwalająnasformuło- waniejednoznacznychzaleceńwywoływaniastanu IT uchorychnahemofilię B.Szansanauzyskanie stanu IT w hemofiliiB jest znaczniemniejsza niż w hemofilii A, a ryzyko poważnych odczynów alergicznychpoekspozycjinaFIXduże.Jeślipodej- muje się próbę wywołania IT u pacjenta z dodatnim wywiadem odczynów alergicznych po ekspozycjinaFIX,toco1–2tygodnienależyspraw- dzać zawartośćbiałkaw moczu z powodu dużego ryzykawystąpieniazespołu nerczycowego.Według najnowszych danych połączenie ITI z lekami immunosupresyjnymi(rytuksymab,dożylneimmu- noglobuliny,deksametazon,mykofenolanmofetilu) zwiększa szansę uzyskania tolerancji immunolo- gicznej w przypadku hemofilii B powikłanej reak- cjami alergicznymi po ekspozycji na koncentrat FIX. U pacjentów z hemofilią B, u których nie występują odczyny alergiczne po ekspozycji na koncentrat FIX, szansa na niepowikłany przebieg programuITIjestprawdopodobniewiększa.

Leczenie pacjentów z aktywnym krwawieniem oraz długoterminowa profilaktyka krwawień

Wzależnościodsytuacjiklinicznej,wprofilaktyceileczeniu krwawieńuchorychnahemofilię Apowikłanąinhibitorem FVIIIstosujesię:koncentratyludzkiegoFVIIIwzwiększonych dawkach, koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny (activatedprothrombin complexconcentrate; aPCC) irekombinowanyaktywowanyczynnikVII(rFVIIa),alekiem wspomagającymjestantyfibrynolityk–kwastraneksamowy (Tab. III i IV). W chwili pracy nad tym manuskryptem jedynym dostępnym w lecznictwie aPCC jest FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) (Shire, poprzednio Baxter i Baxalta), zaś jedynym dostępnym rFVIIa jest NovoSeven (NovoNordisk).

Koncentraty aPCC i rFVIIa indukują generację trombiny w osoczu chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, zapewniając hemostazę pomimo obecności inhibitoraFVIII lub FIX, dlatego są nazywane koncentratami omijającymi inhibitor(by-passingagents;BPA)[3,130].Wwielubadaniach wykazano ich dużą skuteczność w leczeniu ostrych krwa- wieńorazw profilaktyce okołooperacyjnej,aostatniotakże w długoterminowej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem [131–138]. Trzeba jednak podkreślić, że aPCC i rFVIIa nie są lekami wykazującymi takąsamąskutecznośćukażdegochorego[139].Wbadaniu

FENOC, >30% pacjentów wskazywało, że jeden lek (rFVIIa albo aPCC) jest w ich przypadku skuteczniejszy niż drugi [140]. „Terapia omijająca” musi być zatem indywidualizo- wana.Największąwadąkoncentratówomijającychinhibitor jest brak możliwości laboratoryjnego monitorowania ich skuteczności[77,141].Byćmożeudasięwykorzystaćwtym celuglobalnetestyhemostazy,takiejaktromboelastometria, pomiar generacji trombiny oraz analiza krzywej przebiegu APTT [142–146].Czas stosowania BPA w różnych rodzajach krwawień jestanalogicznydoczasu stosowaniakoncentra- tów FVIII i FIX w tych samych rodzajach krwawień upacjentówz hemofiliąbezinhibitora[2].Valentinoiwsp.

[147] wskazali na konieczność stosowania leczniczych dawekrFVIIalubaPCCprzezconajmniejmiesiącuchorych na hemofilię powikłaną inhibitorem o wysokim mianie po epizodzie krwawienia wewnątrzczaszkowego. Autorzy ci zalecają ponadto w takim przypadku wtórną profilaktykę zzastosowaniemjednegozBPAprzezconajmniej6miesię- cy, podkreślając, że właśniechorzy nahemofiliępowikłaną inhibitorem są szczególnie narażeni na nawrotykrwawień śródczaszkowych.

U pacjentów słabo odpowiadających na monoterapię rFVIIa iaPCC możnazastosować tzw.terapięsekwencyjną, polegającąnanaprzemiennympodawaniurFVIIaiaPCClub nawet równoczasowewstrzyknięcierFVIIaiaPCC[148–150]. Trzebajednakpodkreślić,żestosowanieobulekówomijają- cych w tym samymczasielub w małychodstępachczaso-

TabelaIII–Lekihemostatycznestosowanewleczeniuchorychnahemofiliępowikłanąinhibitorem TableIII–Haemostaticagentsusedinmanagementofhaemophiliapatientswithinhibitors

Lek Najczęściejstosowanedawkowanie/uwagi

KoncentratczynnikaVIII Dużedawki,np.50–100IU/kgco6-8hlubwciągłymwlewiedożylnympodkontroląaktywności FVIIIwosoczuchorego.

Desmopresyna 0,3–0,4mg/kg(w100ml0,9%NaCl)wewlewiedożylnymtrwającymmin.30min.co12-24hpod kontroląaktywnościFVIIIwosoczuchorego.

MożeokazaćsięskutecznawłagodnejhemofiliiApowikłanejinhibitorem,alezawszenieskuteczna whemofiliiciężkiej.Rzadkostosowanaopcja.

aPCC(FEIBA,Shire) 50–100U/kgdożylnieco8–12h.

Zalecanamaksymalnadawkadobowa200U/kg.

rFVIIa(NovoNordisk) 90–120mg/kgdożylnieco2–4h.

Pojedynczadawka270mg/kgdożylniewhamowaniukrwawieńdostawów.

Maksymalnadawkadobowaniejestzdefiniowana.

Terapiasekwencyjna:rFVIIa+aPCC Np.rFVIIa90mg/kg,po6haPCC70U/kg,po6hrFVIIa90mg/kg,po6haPCC70U/kgitd.

Nieograniczonaliczbawariantów,zarównowodniesieniudodawekjakiodstępówmiędzy kolejnymipodaniamiBPA.

Uwaga!Zwiększoneryzykopowikłańzakrzepowo-zatorowych(opisanozawałserca,rozsiane krzepnięciewewnątrznaczyniowe,żylnąchorobęzakrzepowo-zatorową,udarniedokrwiennymózgu).

Leczenieratunkowe.Najlepiejbybyłostosowaneprzezlekarzazdużymdoświadczeniemwleczeniu pacjentówzhemofiliąpowikłanąinhibitorem.

Kwastraneksamowy 15mg/kgdoustnielubdożylnieco8h(dawkadobowawynosizazwyczaj31,0gudorosłychi40,5g udzieci).

Lekwspomagający.Przeciwwskazanyprzykrwawieniuzdrógmoczowychorazwprzypadku ostregoepizoduzakrzepowo-zatorowego.

Inne:

Transfuzjakoncentratupłytekkrwi Eksperymantalnepostępowanie.Małodanychklinicznych.

Płytkidostarczająujemnienaładowanychfosfolipidów,naktórychdochodzidoreakcjikrzepnięcia zudziałemrFVIIalubskładowychaPCC.

rFVIIalubaPCC+koncentratFVIII Eksperymantalnepostępowanie.Małodanychklinicznych.

MechanizmsynergistycznegodziałaniaBPAiFVIIInieznany.

RównoczesnestosowanierFVIIaiaPCC Leczenieostatniegoratunku.Zwiększoneryzykopowikłańzakrzepowo-zatorowych.Małodanych klinicznych.

wych zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo- -zatorowychidlategopowinnobyćtraktowanejakoterapia ratunkowa[151].Wtestachinvitrowykazanosynergistyczne działanie koncentratu FVIII i aPCC oraz FVIII i rFVIIa, ale w piśmiennictwie znaleźć można jedynie pojedynczeopisy klinicznegozastosowania takich kombinacji[147, 152, 153].

Część ekspertów wskazuje na konieczność monitorowania parametrówuogólnionejaktywacjikrzepnięcia,takichjakD- dimer, kompleks trombina-antytrombina czy fragment 1+2 protrombinyw trakciestosowania terapiisekwencyjnej lub równoczesnego podawania BPA i koncentratu niedoboro- wegoczynnikakrzepnięcia.Należy jednakpamiętać, żenie zdefiniowanotakichwartościprogowychstężeńtychmarke- rów, których przekroczenie wiązałoby się z koniecznością odstawienia BPA. Warto nadmienić, że Teitel i wsp. [154]

oraz Valentino i wsp. [147] sugerują rozważenie transfuzji koncentratu krwinek płytkowych u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, u których stosowanie BPA nie pozwala zahamować krwawienia. Korzystny efekt przeto- czonych płytek krwi ma wynikać z dostarczeniaprzez nie ujemnie naładowanych fosfolipidów, na których toczą się reakcjekrzepnięciazudziałemBPA[155].Weksperymentach in vitro faktycznie potwierdzono, że dodanie płytek krwi zwiększa generację trombiny, ale należy podkreślić, że brakuje danych klinicznych na temat skuteczności ibezpieczeństwatakiejformyterapii[147,156].

Wspomniany wcześniej kwas traneksamowy może zwiększyć skuteczność rFVIIa, zwłaszcza w hamowaniu krwawień śluzówkowych. Najczęściej kwas traneksamowy stosujesięwdawce 1,0gco 8h udorosłychoraz 20mg/kg mcco 6–8hudzieci (można podawaćdoustnie idożylnie).

Przezwielelatuważano,żełączenieaPCCzkwasemtranek- samowym może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych,aleostatnioopublikowanedaneklinicznewska-

zują, że takie połączenie jest bezpieczne i może podnieść skuteczność hemostatyczną aPCC, zwłaszcza w przypadku krwawieńśluzówkowych[157,158].

Według danych piśmiennictwa desmopresyna (często w skojarzeniu z lekiemwspomagającym –kwasemtranek- samowym)jestskutecznawhamowaniukrwawieńuczęści chorych nałagodną hemofilięApowikłanąinhibitorem, ale nigdyupacjentówzhemofiliąciężką[77].Od2016rokujest dostępny w lecznictwie koncentrat rekombinowanego wie- przowego FVIII, ale wskazaniem do jego zastosowaniajest póki co wyłącznie nabyta hemofilia A [159]. Przeciwciała przeciwko FVIII mogą zostać usunięte dość szybko z krwiobiegu za pomocą zewnątrzustrojowej adsorpcji na kolumnach opłaszczonych białkiem A gronkowca (Thera- sorb®), które selektywnie wiąże fragment Fc ludzkich IgG lub metodą plazmaferezy [160, 161]. Pierwsza metoda nie jest w chwili obecnej dostępna w Polsce. Jeśli chodzi o plazmaferezę, to wymiana 40ml osocza/kg (około 3 l udorosłejosoby)pozwalawyeliminowaćokoło50%całkowi- tej ilości przeciwciał. Jednak efekt plazmaferezy (podobnie jak zewnątrzustrojowej adsorpcji) jest krótkotrwały, a sam zabiegprzeprowadzasięjedyniewwysokospecjalistycznych ośrodkach.

U pacjentów silnie odpowiadających na antygen z aktualnie małym mianem inhibitora można zastosować z powodzeniem koncentrat niedoborowego czynnika krzep- nięcia przez okres 5–7 dni, tj. do chwili ponownego zwięk- szeniamianainhibitoraw osoczuwnastępstwieodpowiedzi anamnestycznej.Postępowanietakiejestjednakusprawiedli- wionewyłączniewprzypadkunajcięższychkrwawień.Strate- giatawynikazzałożenia,żekoncentratyFVIII/FIX,podawane w odpowiednich dawkach u pacjentów z małym mianem inhibitora,skuteczniejhamująkrwawienianiżlekiomijające.

Jednak przez kilka-kilkanaście miesięcy po ekspozycji na TabelaIV–PorównanierFVIIaiaPCC

TableIV–ComparisonofrFVIIaandaPCC

Parametr rFVIIa aPCC

Składniki rFVIIa FII/FIIa,FVII/FVIIa,FIX/FIXa,FX/FXa,PC,PS,TFPI

Mechanizmdziałania AktywujeczynnikXnazaktywowanych płytkachkrwi.Mniejszeznaczeniema oddziaływanierFVIIazTF.

GłównąrolęodgrywakompleksFIIiFXa,któryinicjuje ipodtrzymujekrzepnięcienazaaktywowanychpłytkachkrwi (początkowotakżenakomórkacheksponującychTF).Jednak dopełnegodziałanianiezbędnesąpozostałeskładnikiaPCC.

Szacunkowyokrespółtrwania 2–3h 8–12h

Dawkowanie 90–120mg/kgco2–3h(lubwprzypadku krwawieńdostawów270mg/kgx1)

50–100U/kgco8-12h

SkutecznośćwhamowaniukrwawieńOkoło80% Około80%

Objętośćwstrzykiwanegoroztworu (np.masaciała50kg)

5mg=5ml 4000Uffi90ml

Uwaginatematdługoterminowej profilaktyki

Dawkowanie 90lub270mg/kgco24h 85U/kg3xwtyg.lubco48h Skutecznośćwrandomizowanych

badaniachklinicznych

45–59%zmniejszenieliczbykrwawień wporównaniudopacjentów otrzymującychrFVIIawedług zasady„nażądanie”

62–72,5%zmniejszenieliczbykrwawieńwporównaniu dopacjentówotrzymującychaPCCwedługzasady

„nażądanie”

rFVIIa(recombinantactivatedfactorVII)–rekombinowanyaktywnyczynnikVII;aPCC(activatedprothrombincomplexconcentrate)–koncentrat aktywowanychczynnikówzespołuprotrombiny;PC(proteinC)–białkoC;PS(proteinS)–białkoS;TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)–inhibitor szlakuzaleznegoodczynnikatkankowego;TF(tissuefactor)–czynniktkankowy;U(unit)–jednostka;F(factor)–czynnik.

FVIII/FIX pacjenci HR wytwarzają duże ilości przeciwciał, które uniemożliwiają ponowne zastosowanie koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia. Dlatego w przypadku krwawień o mniejszym nasileniu zaleca się w tej grupie chorych stosowanie koncentratów omijających inhibitor,któreniewywołująodpowiedzianamnestycznej[1].

W hemofilii B powikłanej inhibitorem należy unikać koncentratówFIX,jeślipoichwstrzyknięciuwystępująsilne odczynyuczuleniowe.Wtakiejsytuacjileczeniemzwyboru jest rFVIIa, gdyż aPCC zawiera czynnik IX. Mniejszym reakcjomalergicznymmożnazapobiegać poprzezpremedy- kacjęlekamiantyhistaminowymiikortykosteroidami[70].

Jakjużwcześniejwspomniano,wtrzechprospektywnych badaniachopublikowanychw ostatniejdekadziewykazano, że długoterminowa profilaktyka z zastosowaniem BPA zmniejsza częstość krwawień do stawów oraz wszystkich krwawieńookoło50–70%wporównaniudopodawaniaBPA według zasady „na żądanie” [136–138]. Długoterminową profilaktykę krwawień u pacjentów z hemofilią powikłaną inhibitorem należy rozważyć w następujących sytuacjach klinicznych: a)przed rozpoczęciem ITI; b) w trakcie ITI; c) w przypadku niepowodzenia ITI [162]. Przed rozpoczęciem ITIczęściejsięgasięporFVIIaalbowiemlektenniezawiera FVIII i FIX, dzięki czemu po ekspozycji na rFVIIa nie obserwuje się odpowiedzi anamnestycznej. W pozostałych sytuacjachczęściejsięga się poaPCC, który wstrzykuje się 3razywtygodniu lubco drugidzień, aniecodziennie,tak jakrFVIIa(Tab.III).

Wytyczneleczeniapacjentówzaktywnymkrwawieniem orazdługoterminowejprofilaktykikrwawieńwhemofilii AiBpowikłanejinhibitorem

1. Leczenie pacjentów z aktywnym krwawieniem idługoterminową profilaktykę krwawieńw hemo- filiiAiBpowikłanejinhibitoremnadzorujeośrodek leczenia hemofilii, którego personel ma doświad- czenie w opiece nad chorymi na hemofilię powi- kłanąinhibitorem.

2. Wybórsposobupostępowaniawprzypadkuaktyw- negokrwawieniazależyodstopnianasileniakrwa- wienia, maksymalnego historycznegoi aktualnego miana inhibitora oraz wiedzy o skuteczności róż- nych form terapii hemostatycznej stosowanych u danegopacjenta w przeszłości. Zawsze obowią- zuje zasada, że lek hemostatyczny należy podać jak najszybciej od początku epizodu krwawienia, najlepiejwciągu2h.

3. Pacjencizhemofiliąpowikłanąinhibitorempowinni być objęci leczeniem domowym podobnie docho- rychnahemofilięniepowikłanąinhibitorem[2].

4. Duże dawki koncentratu FVIII lub FIX należy roz- ważyć u pacjentów LR, ale także u pacjentów HR zaktualniemałymmianeminhibitorawprzypadku dużych i zagrażających życiu krwawień. Leczenie powinno być monitorowane oznaczeniami aktyw- ności niedoborowego czynnika krzepnięcia w oso- czu chorego,przynajmniejraz nadobę. Zpowodu

odpowiedzi anamnestycznej, u pacjentów HR mianoinhibitora wzrośniepookoło5dniach tera- pii substytucyjnej; wówczas należy włączyć lek omijającyinhibitor.

5. Koncentratyomijająceinhibitor(aPCCwdawce50– 100U/kg co 6-8-12h; rFVIIa w dawce 90–120mg/kg co2–3halbo–w przypadkukrwawień dostawów – w jednorazowej dawce 270mg/kg) są zalecane w leczeniu krwawień u pacjentów z inhibitorem oaktualniewysokimmianieniezależnieodstopnia nasileniakrwawienia,atakżewprzypadkuaktual- niemałegomiana inhibitoraupacjentówHR, jeśli krwawienie nie jest duże i nie zagraża życiu chorego (aPCCstosujesięw takiej sytuacji utych pacjentów,uktórychnieobserwowanoodpowiedzi anamnestycznejpoekspozycjinazawartyw aPCC czynnikVIII bądź IX;w przeciwnym razie stosuje się rFVIIa, który nie zawiera FVIII i FIX i dlatego nigdyniepowodujeodpowiedzianamnestycznej).

6. Rekombinowany FVIIa jest preferowany u pa- cjentówoczekującychnazmniejszeniemianainhi- bitora do wartości <10BU/ml przed rozpoczęciem ITI. aPCC zawiera FVIII i FIX i dlatego może wywołać odpowiedź anamnestyczną prowadzącą dowzrostumianainhibitoraidalszegoodwlekania rozpoczęcia ITI. Jeśli jednak odpowiedź na rFVIIa jestniewystarczająca,należyzastosowaćaPCC.

7. Rekombinowany FVIIa jest lekiem z wyboru uchorychnahemofilięBobciążonychwwywiadzie poważnymiodczynamiuczuleniowymipowstrzyk- nięciukoncentratuFIX.

8. Antyfibrynolityki (kwas traneksamowy) podawane systemowomożna bezpiecznie stosować w terapii skojarzonejz rFVIIa. Antyfibrynolityki są szczegól- niepomocnewleczeniupacjentówzkrwawieniami śluzówkowymi.

9. Antyfibrynolityki (kwas traneksamowy) podawane systemowomożna bezpiecznie stosować w terapii skojarzonejzaPCCpodwarunkiemnieprzekracza- niadobowejdawkiaPCC200U/kg.Antyfibrynolityki są szczególnie pomocne w leczeniu pacjentów zkrwawieniamiśluzówkowymi.

10. Większe dawki rFVIIa (>120mg/kg) ikrótsze prze- rwy pomiędzy kolejnymi iniekcjami tego leku (<2h)należyrozważyćunajmniejszychdziecioraz w przypadku niepowodzenia po zastosowaniu dawekstandardowych.

11. Przyjmujesię,żemaksymalnadawkadobowaaPCC nie powinna być większa niż 200U/kg. Jednak w przypadku krwawień zagrażających życiu lub nieskutecznościdawekstandardowych,możnaroz- ważyćzwiększeniedawkidobowej>200U/kg.

12. Terapia sekwencyjna, polegająca na naprzemien- nymstosowaniurFVIIaiaPCCwróżnychdawkach i w różnych odstępach czasowych, powinna być rozważana jedynie w przypadku najcięższych krwawień, którychopanowaniez użyciemjednego lekuomijającegojestniemożliwe.

13. W przypadku braku skuteczności leków omijają- cych inhibitor u pacjenta z hemofilią powikłaną