Praca poglądowa/ Review
Szczepienia ochronne u chorych dorosłych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych – zalecenia sekcji do spraw zaka żeń PALG
Vaccination of hematopoietic cell transplantation adult recipients – guidelines of Infectious Diseases Working Group PALG
Agnieszka Piekarska
1,*, Sebastian Giebel
2, Grzegorz Władysław Basak
3, Jaros ław Dybko
4, Kazimierz Ha łaburda
5, Iwona Hus
6,
Ewa Karakulska-Prystupiuk
3, Beata Jakubas
7,
Patrycja Mensah-Glanowska
7, Piotr Rzepecki
8, Agnieszka Wierzbowska
9, Lidia Gil
101KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantologii,GdańskiUniwersytetMedyczny,Polska
2KlinikaTransplantacjiSzpikuiOnkohematologii,CentrumOnkologiiwGliwicach,Polska
3KatedraiKlinikaHematologii,OnkologiiiChoróbWewnętrznych,WarszawskiUniwersytetMedyczny,Polska
4KatedraiKlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpiku,UniwersytetMedycznyweWrocławiu, Polska
5KlinikaTransplantacjiKomórekKrwiotwórczych,InstytutHematologiiiTransfuzjologii,Polska
6SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie,Polska
7KatedraiKlinikaHematologii,UniwersytetJagiellońskiwKrakowie,Polska
8KatedraiKlinikaChoróbWewnętrznychiHematologii,WojskowyInstytutMedyczny,Polska
9KatedraiKlinikaHematologii,UniwersytetuMedycznegowŁodzi,Polska
10KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpiku,UniwersytetuMedycznegowPoznaniu,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:30.10.2016 Zaakceptowano:30.01.2017 Dostępneonline:16.02.2017
Słowakluczowe:
szczepienia
zalecenia
przeszczepieniekomórek krwiotwórczych
abstract
Infectionsarethemostseriouscomplicationsinpatientsundergoinghematopoieticcell transplantation (HCT).Vaccinationsoccur tobeundeniablyone ofthemostimportant prophylactic strategies and are routinely recommended in the post-transplantation period.Theirusereducestheincidenceofinfectionsandinfection-relatedmortality.In thispaper,wepresentthecurrentguidelinesforactiveimmunizationafterHCTforthe PolishpatientpopulationasworkedoutbythePolishAdultLeukemiaGroup(PALG).The guidelines include the recommended vaccines, the optional vaccines and vaccination withlive pathogens. The managementin specificsituations suchas graft versushost diseaseandforHCTrecipientstravellingtoexoticcountriesisclarified.Wealsopresent the proposal for organization of the vaccination program in transplant centers. The
*Adres do korespondencji: Katedra i KlinikaHematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Ul. Dębinki7, 80-952 Gdańsk,Polska.Tel.:+48583492230.
Adresemail:babajaga@gumed.edu.pl(A.Piekarska).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2017.01.003
0001-5814/©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.
zo.o.Allrightsreserved.
Wprowadzenie
Transplantacjakomórekkrwiotwórczych(HCT; hematopoietic celltransplantation),odczasujejwprowadzenieprzedponad 50laty,wpłynęłanapoprawęrokowaniaiwydłużenieprze- życia wielu pacjentów z chorobami nowotworowymi inienowotworowymi,zwłaszczaz chorobamikrwi.Wopar- ciu o dane z międzynarodowego rejestru EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), aktualnie w Europie przeprowadza się ponad 40 000 procedur HCT rocznieiliczbatarośnie[1].
Zakażeniapozostają jednymz najpoważniejszychpowi- kłań u chorych poddawanych przeszczepianiu komórek krwiotwórczych. Są odpowiedzialne za 7–17% zgonów po HCTistanowiądrugą,ponawrotachchorobypodstawowej, przyczynęśmiertelności utak leczonychchorych. Leczenie z zastosowaniem HCT głęboko i długotrwale ingeruje w układimmunologiczny chorego, zaburzającjego funkcje.
Spośródczynnikówwpływającychnaryzykopowikłańinfek- cyjnych potransplantacji największe znaczenie mają neu- tropenia, występująca bezpośrednio po zastosowanym le- czeniuprzygotowującym,czynnościoweiilościowezaburze- nia komórkowe oraz humoralne związane z opóźnioną rekonstytucjąimmunologicznąwprzebieguleczeniaireak- cji przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVHD; graft versus hostdisease)ubiorcówalogenicznychHCT.
Stosowane współcześnie strategie rozpoznawania, profi- laktyki i leczenia zakażeń po HCT, opracowane w ramach konferencjiECIL(EuropeanConference onInfectioninLeukemia) oraz przez amerykańskie IDSA (Infectious Disease Society of America),wpłynęłyznacząconazmniejszeniewystępowania wczesnych powikłań infekcyjnych. Postęp w zakresie sze- roko pojętych technik transplantacyjnych i leczenia wspo- magającego oraz wydłużenie życia chorych po HCT powo- dują,żedonajistotniejszychwspółcześnieproblemównale- ży identyfikacja czynników ryzyka późnych infekcji, za- pobieganieimorazichleczenie.Niewątpliwienajważniejszą strategią profilaktyczną w tym zakresie są szczepienia, rutynowodzisiajzalecanewokresiepotransplantacyjnym.
W pracy przedstawiono rekomendacje dotyczących szczepień uchorychdorosłychpoddawanych transplantacji komórekkrwiotwórczychwPolsce(Tab.IiII)orazpropozy- cję organizacji szczepień w ośrodkach transplantacyjnych opracowanewramachPolskiejGrupyds.LeczeniaBiałaczek uDorosłych(PALG).
Zasady ogólne dotyczące szczepień po HCT
Pacjencipoddawanitransplantacjikomórekkrwiotwórczych, tak alogenicznych, jak i autologicznych, tracą po zabiegu odporność wyindukowaną wcześniejszymi szczepieniami orazprzebytymichorobami[2].Potwierdzono,żeszczepienia Keywords:
Vaccines
Guidelines
Hematopoietic cell transplanta- tion
improvementinrealizationofthevaccinationprotocolisoneofthekeyaspectsofpost- transplantationcareinPoland.
©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.
TabelaII–Kryteriaewaluacjidowodówmedycznychwgjakościdowodówichrekomendacji
TableII–Evidence-basedratingsystemusedtodeterminethequalityofevidencesupportingrecommendation
Kategoria Definicja
I Dowodyzconajmniejjednegodobrzeprzeprowadzonegokontrolowanegorandomizowanegobadaniaklinicznego II Dowodyzconajmniejjednegodobrzeprzeprowadzonegobadaniaklinicznegobezrandomizacji;badaniakohortowego
lubkliniczno-kontrolnego(preferowanebadaniazwięcejniżjednegoośrodka);licznebadaniaseryjne;lubdramatyczne (istotne)wynikizbadańniekontrolowanych
III Dowodyopierającesięnaopiniachautorytetów,opartenadoświadczeniuklinicznym,badaniachopisowychlub raportachkomitetówekspertów
TabelaI–Kryteriaewaluacjidowodówmedycznychwgsiłyichrekomendacji TableI–Evidence-basedratingsystemusedtodeterminethestrengthofrecommendations
Kategoria Definicja Rekomendacje
A Silnedowodynaskutecznośćiistotnąkorzyśćkliniczną Silnierekomendowane B Silnelubumiarkowanedowodynaskuteczność,alejedynienaograniczonąkorzyść
kliniczną
Generalnierekomendowane
C Niewystarczającedowodyskuteczności;lubskutecznośćnieprzewyższapotencjalnych niepożądanychkonsekwencji(np.toksycznośćlekówlubinterakcje)lubkosztów chemioprofilaktykilub(podobnych)działańalternatywnych
Opcjonalnie
D Umiarkowanedowodyprzeciwkoskutecznościlubnadziałanieniepożądane Generalnienierekomendowane E Silnedowodyprzeciwkoskutecznościlubdziałanianiepożądanego Jednoznacznienierekomendowane
poHCTwpływająnazmniejszenieryzykawystąpieniawielu infekcji i śmiertelności z ich powodu i, pomimo że ich skutecznośćocenianouchorychpoddawanychtransplanta- cjioddawców rodzinnychi niespokrewnionychpoprzygo- towaniumieloablacyjnym,powinnybyćstosowaneniezależ- nie od intensywności kondycjonowania i źródła komórek hematopoetycznych[3].
Ze względu na okres konieczny dla choćby minimalnej rekonstytucjiimmunologicznej,niezalecasięrozpoczynania szczepieńprzedupływemtrzechmiesięcypotransplantacji.
Uwzględniającnajbardziejoptymalnyczasprzeprowadzenia rekomendowanych szczepień opisanych poniżej, przeciw- wskazania do ich przeprowadzenia są wąskie i obejmują następującestany,któreopracowanonapodstawiepublika- cji[4–7]orazdanychumieszczonychnastronieCDC(Centers forDiseaseControlandPrevention):
czynna choroba nowotworowa w okresie chemioterapii i/lubradioterapii
czynnainfekcja
intensywnaimmunosupresja
sterydoterapia:prednizon>0,5mg/kg/dobę>14dni
blokeryTNF-alfa
rytuksymabiinneprzeciwciałamonoklonalneanty-CD20
terapiaimmunosupresyjnatrójlekowa.
SzczepieniaprzedHCT
Przed HCT zaleca się przeprowadzenie szczepień zgodnie z zaleceniami dla danej populacji (najczęściej dotyczy to dzieci), choć w praktyce jest to bardzo trudne, ponieważ większośćchorychjestw trakciechemioterapiilub leczenia immunosupresyjnego. Wskazane jest zastosowania szcze- pienia przeciwkowirusowizapalenia wątroby typuB (HBV;
hepatitis B virus) u chorych nieszczepionych wcześniej.
Istnieją badania wskazujące na przedłużone utrzymywanie sięochronnegomianaprzeciwciałpoHCTubiorcówimmu- nizowanych przed transplantacją szczepionkami skoniugo- wanymi przeciwko pneumokokom i Haemophilus influenzae typu b (Hib) oraz przeciwko tężcowi. Wykazano również skutecznośćszczepionkiinaktywowanejprzeciwkowirusowi ospy i półpaśca (VZV; Varicella-Zoster Virus) zastosowanej przedautologicznymHCT[8]. Koniecznejestprzestrzeganie następującychzasad:
szczepionkiinaktywowane2tygodnieprzedHCT
szczepionkiżywe4tygodniprzedHCT(tylkouchorych nieleczonych przedHCT z zastosowaniem chemioterapii, radioterapiilubterapiiimmunosupresyjnej)
niewcześniej niż 3miesiące pozakończeniuchemiotera- piii/lubradioterapii
nie wcześniej niż 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabemlubinnym przeciwciałemmonoklonalnym anty-CD20.
Szczepieniaudawcówkomórekkrwiotwórczych
U dawców komórek krwiotwórczych zaleca się przeprowa- dzenieszczepieńzgodniezzaleceniamidladanejpopulacji.
W odniesieniu do szczepionki przeciw odrze, śwince iróżyczce(MMR;Measles-Mumps-Rubella),VZVorazskojarzo- nej (MMR-V),szczepienianależy przeprowadzić nie później
niż 4 tygodnie przed pobraniem komórek. Dyskusyjne z punktu widzenia logistyki i etyki pozostaje szczepienie dawców w celu uzyskania „korzyści immunologicznej” u biorców przeszczepu.Wykazanojednakże, żezastosowa- nie skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom oraz Hib, szczepionki przeciwko tężcowi, krztuścowi i przeciwko HBV u dawców może korzystnie wpłynąć na odpowiedź immunologiczną na szczepienia wykonane ubiorcypotransplantacji[4,8].
Szczepienia zalecane u pacjentów po HCT (Tab. III)
SzczepienieprzeciwStreptococcuspneumoniaeInwazyjnezakażeniapneumokokowestanowiąrealnezagro- żenie zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie po transplantacji komórekkrwiotwórczych [9, 10]. Ze względu na czynnościowy hiposplenizm, odpowiedź naszczepienia, szczególniepolisacharydowe,jestsłabaupacjentówpoHCT [11–13]. Wprowadzenie szczepionek skoniugowanych (PCV;
pneumococcal coniugated vaccine) poprzez indukowanie odpo- wiedzizależnejodlimfocytówTzwiększaszansenawytwo- rzenie ochronnego miana przeciwciał przeciw podanym serotypom bakterii[3,4,14],aprzeprowadzonewostatnich latach badanieklinicznezeszczepionkąskoniugowanąPre- venar13 udowodniło jej bezpieczeństwo i immunogenność u pacjentów we wczesnym okresie potransplantacyjnym [15]. Z tego względu obecnie zaleca się podanie 3 dawek PCV13wodstępach4-tygodniowychod3.do6.miesiącapo HCT oraz dawki przypominającej po 6 miesiącach. Dawka przypominającamożebyćszczepionkąpolisacharydową23- -walentną (PPSV23) podaną w celu poszerzenia spektrum serotypów pod warunkiem, że pacjent nie cierpi na prze- wlekłą postać GvHD (cGvHD; chronic GvHD) [3]. U chorych leczonych immunosupresyjnie z powodu cGvHD czwarta dawka powinna być również szczepionką skoniugowaną, podanąpo6miesiącach[4,5].
W sytuacji zachorowania na udowodnioną mikrobiolo- gicznieinfekcjępneumokokowąpomimoprzeprowadzonego programu szczepień, zalecane jest oznaczenie serotypu bakterii i jeżeli należy on dospektrum pokrywanegoprzez szczepionkę, program immunizacji czynnej należy powtó- rzyć i oznaczyć miano przeciwciał ochronnych miesiąc po trzeciejdawce[16].
Jeżeli sytuacja finansowa pacjenta uniemożliwia zakup szczepionki PCV13, należy stosować profilaktykę antybioty- kową i podać dwie dawki szczepionki PPSV23 w 12 i 24 miesiącu poHCT. Profilaktykę można zakończyć najwcześ- niejmiesiącpopodaniuostatniejdawkiszczepionki.Warto, aby decyzję o odstawieniu profilaktyki antybiotykowej poprzedzałaocena miana przeciwciał ochronnych, niestety niedostępnapowszechniewPolsce.
Szczepienieprzeciwwirusowigrypy
U pacjentów po HCT zachorowanie na grypę może mieć bardzo ciężki przebieg, ze śmiertelnością sięgającą 10–15%.
Program szczepień przeprowadza się co roku w okresie jesienno-zimowym,zużyciemszczepionekinaktywowanych,
których bezpieczeństwo i skuteczność zostały sprawdzone w badaniach klinicznych. Immunizację przeciwko grypie należy rozpocząć od 6. miesiąca po HCT, podając jedną dawkęszczepionki [17]. Wsytuacji zwiększonegoepidemio- logicznego zagrożenia można podaćszczepionkęod3. mie- siąca po HCT, ale ze względu na ryzyko niewystarczającej odpowiedzi immunologicznej szczepienie należy powtórzyć po4tygodniach.Dużeznaczeniemateższczepieniedomow- nikówpacjentaorazpracownikówsłużbyzdrowia,cozmniej- szaryzykotransmisjizakażenianapacjenta[4,18].
SzczepienieprzeciwHaemophilusinfluenzaetypb(Hib)
CiężkiezakażeniawywołanebakteriąotoczkowąHibnajczę- ściej występują w pierwszym roku po HCT. Wykazano wysoką immunogenność szczepionki skoniugowanej stoso- wanej wewczesnymokresie poHCT,niezależnieodstoso- wanej terapii immunosupresyjnej czy występowania GvHD [19].Zewzględunawysokiezagrożeniepowikłaniamiinfek- cyjnymiszczepienieHibrozpoczynasięod3.do6.miesiąca poHCTizalecasiępodawaniewsumie3dawekwodstępie 4–6 tygodni [4, 18]. Dostępna jest w Polsce złożona szcze- pionkaDTaP-Hib-IPV.
Szczepienieprzeciwtężcowiibłonicy
W wielu badaniach obserwacyjnychudokumentowano obni- żanie się ochronnego miana przeciwciał poszczepiennych przeciwtężcowiibłonicy[20].Zalecasiępodanieprzynajmniej 3 dawek szczepionki zawierającej anatoksynę błoniczą i tężcową (DT lub dT; Diphteria+ Tetanus) od 6. miesiąca po HCT.Dorozważeniapozostajepodaniedawkiprzypominającej 12 miesięcy po pierwszej dawce u pacjentów, u których istnieje ryzyko nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej (np. chorzy leczeni immunosupresyjnie w okresie szczepień podstawowych),lub zewzględu nabrak możliwościpomiaru mianaprzeciwciałochronnych. Podkreśla się, żeszczególnie upacjentówzcGvHDpodawaniezmniejszonejdawkianatok- synybłoniczejmożewiązaćsięzniewystarczającąodpowie- dzią immunologiczną [18]. Z tego względu w tej grupie pacjentówpreferujesięstosowanieszczepionekzawierających
pełną dawkę toksoidu błoniczego (30 j), dostępną m.in.
wszczepioncewieloskładnikowejPentaxim®.
SzczepieniaprzeciwBordetellapertussis(pałeczcekrztuśca)
Wedługdanychepidemiologicznych,wdobiepowszechnych szczepień przeciwkrztuścowi udzieci, głównymrezerwua- rempałeczkikrztuścasąludziedorośliistanowiąonirealne zagrożenie dla pacjentów po HCT [21]. Z drugiej strony, decyzjąrodzicówczęśćdzieciwPolsce niezostałapoddana szczepieniom ochronnym, co doprowadziło do pojawienia się zachorowania na krztusiec także u dzieci w wieku szkolnym i przedszkolnym w ostatnich latach. W związku z tym należy uwzględnić szczepienie przeciw krztuścowi upacjentówpoHCTw Polsce.Dostępneszczepionki wielo- składnikowe (np. dTaP; dTaP-IPV; DTaP-IPV-Hib) zawierają acelularną szczepionkę na krztusiec. Immunizację czynną rozpoczynać należy od6. miesiącapoHCTpodająckolejno 3dawkiwodstępie4tygodni[3–5].Dorozważeniapozostaje podanie dawki przypominającej 12 miesięcy po 1 dawce upacjentów,uktórychistniejeryzykonieadekwatnejodpo- wiedzi immunologicznej (np. pacjenci leczeni immunosu- presyjniewokresieszczepieńpodstawowych)lubzewzglę- du nabrak możliwościpomiarumiana przeciwciałochron- nych.
SzczepienieprzeciwwirusowiHBV
Ze względuna sytuacjęepidemiologiczną w Polsce,zwięk- szającą ryzyko zakażenia podczas procedur inwazyjnych oraz zagrożenie dla chorego związane z zakażeniem w okresie immunosupresji, wskazana jest immunizacja przeciwHBVpoHCT [22]. Stosujesięszczepionkęrekombi- nowaną od 6. miesiąca po przeszczepieniu. Obowiązuje podanie3dawekwodstępie4tygodnioraz,wraziekoniecz- ności (miano anty-HBs<10 IU/ml), dawki przypominającej 20mg lub 40mg 18 miesięcy po HCT (12 miesięcy po pierwszej dawce) z kontrolą miana po podaniu czwartej dawki [4,18]. Wprzypadkubraku odpowiedzi serologicznej naszczepienie istniejemożliwośćpowtórzeniacałegocyklu immunizacji pojedynczą lub podwójną dawką szczepionki TabelaIII–Szczepieniazalecane
TableIII–Recommendedvaccinations
Szczepionkiprzeciw: Typ
szczepionki
Rozpoczęcie szczepień (mies.poHCT)
Ilość dawek szczepionki
Siła rekomendacji
S.pneumoniaePCV13
PPSV23 skoniugowana 3–6mies. 3+1 BI
polisacharydowa 12mies.(bezGvHD) 1+1
Wirusowigrypy inaktywowana (4)–6mies. 1(+1) AII
H.influenzaetypuB(Hib) skoniugowana 3–6mies. 3 BII
Błonica/Tężec(dT/DT) toksoid 6mies. 3(+1*) BII
B.pertussis(aP) acellularna 6mies. 3(+1*) BIII
WirusowizakażeniawątrobytypuB(HBV) rekombinowana 6mies. 3(+1**) BII
Wirusowipolio(IPV) inaktywowana 6mies. 3+1 BII
* dorozważeniadawkaprzypominająca12miesięcypopierwszejdawce(np.pacjentszczepionypodczasimmunosupresji)zewzględunabrak możliwościocenymianaprzeciwciałochronnych
** zocenąposzczepiennegomianaprzeciwciałanty-HBs(wytłumaczeniewtekście)
(40mg) [4]. U chorych leczonych immunosupresyjnie z powodu cGvHD immunizację należy przeprowadzić w okresie obniżenia aktywności cGvHD oraz monitorować mianoprzeciwciałanty-HBs.
Zuwaginadużerozpowszechnienieimmunizacjiczynnej przeciwHBVzarównowśródbiorców,jakidawcówwPolsce oraz zjawisko adoptywnego transferu odporności, należy oznaczyć miano przeciwciał anty-HBs przed rozpoczęciem programu immunizacji czynnej. U części pacjentów ochronne miano przeciwciał anty-HBs utrzymuje się przez wielelatpoHCT.
Szczególnągrupąpacjentówsąchorzyanty-HBc(+)–poza koniecznościąstosowaniaunichprofilaktykiprzeciwwiruso- wej(obecnie zalecany jestentecavir), należy również prze- prowadzić szczepienie przeciwko HBV w przypadku braku przeciwciałanty-HBslubobniżającegosięichmiana,ponie- ważredukujetoryzykoserokonwersji[23].
Szczepienieprzeciwwirusowipolio
Dziękidobrzeprowadzonemuprogramowiszczepieńochron- nychwPolsceiEuropieryzykozachorowanianapoliomyelitis jest skrajnie niskie(ostatnie zachorowaniezwiązanez dziką postacią wirusa polio w Polsce wystąpiło w 1984 roku).
W 2005 roku WHO uznało Europę za wolną od choroby wywołanej dzikim wirusem polio. Rezerwuarem wirusa pozostają jednak nadal niektóre kraje na terytorium Afryki iAzji.Udowodnionoobniżaniesięmianaprzeciwciałposzcze- piennych już we wczesnym okresie po HCT [20]. Dlatego szczególnie u osób, które planują podróżować do obszarów endemicznych, należy przeprowadzić program ochronnych:
stosuje się 3 dawki szczepionki inaktywowanej (IPV) od 6miesiącapoHCT orazdawkęprzypominającą 12miesięcy po pierwszej dawce [24]. Zdaniem autorów, tak długo, jak
szczepienie przeciw polio należy do szczepień obowiązko- wychudzieci,trzebarozważyćrewakcynacjęubiorcówHCT dla ich bezpieczeństwa. Wycofano już z użycia w Polsce szczepionkędoustnązawierającążywegowirusa.
Szczepienia opcjonalne (Tab. IV)
Szczepienieprzeciwwirusowibrodawczakaludzkiego(HPV)
Najbardziejnarażeninapowikłaniazwiązanezzakażeniem wirusem brodawczaka (HPV; human papillomavirus) są pacjenci poddawani przedłużonej terapii immunosupresyj- nej, szczególnie w przebiegu cGvHD [18]. Szczepionki 2-walentne, skierowane przeciwko onkogennym wirusom HPV 16 i 18, chronią przed zachorowaniem na rakaszyjki macicy,pochwyirakaprącia.Szczepionka4-walentna(HPV 6, 11, 16, 18)dodatkowo zapobiega kłykcinom kończystym.
Dostępna od 2015 roku szczepionka 9-walentna- 9vHPV (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) daje lepszą ochronę przedzachorowaniemnarakaszyjkimacicyorazdodatkową przed wirusami odpowiedzialnymi za raka odbytu. 9vHPV jestprzeznaczonadla obupłci.Szczepienietozalecanejest od9.do26. rokużycia[25]. Najwcześniejmożna rozpocząć programimmunizacji6–12miesięcy poHCT.Zewzględuna brak danych dotyczących immunogenności tych szczepio- nek u pacjentów po transplantacji rekomendowane są 3dawkiwodstępach2-miesięcznych[4,5].
SzczepienieprzeciwNeisseriameningitidis
Dostępna jest obecnie szczepionka skoniugowana 4-wa- lentna skierowana przeciw serotypom A, C, W135 i Y dwoinki zapalenia opon mózgowych. Jej immunogenność
TabelaIV–Szczepieniaopcjonalneiniezalecane TableIV–Optionalornon-recommendedvaccinations
Szczepionkiprzeciw: Typ
szczepionki
Rozpoczęcie szczepień (mies.poHCT)
Ilość dawek szczepionki
Siła rekomendacji
Wirusowibrodawczakaludzkiego(HPV)
inaktywowana 6–12mies. 3 CIII
Neisseriameningitidis skoniugowana 6–12mies. 2 CIII
Wściekliźnie inaktywowana Poekspozycji 5 CIII
WirusowizakażeniawątrobytypuA(HAV) inaktywowana 6–12mies. 2 CIII
Wirusowiodkleszczowegozapaleniamózgu inaktywowana 6–12mies. 3 CIII
Przecinkowcowicholery inaktywowana Niezalecana - DIII
Wirusowiospywietrzej/półpaśca(VZV) zniskimmianemwirusa(Varivax®)
żywaatenuowana I24mies.* 2 CIII
EIII(<24mies.) Wirusomodry,świnki,różyczki(MMR) żywaatenuowana I24mies.* 1–2 CII/CIII
EIII(<24mies.)
Wirusowiżółtejfebry żywaatenuowana I24mies.* 1 CII/CIII
EIII(<24mies.)
BCG żywa Przeciwwskazana - EII
Wirusowigrypydonosowa żywa Niezalecana - EIII
Poliodoustna żywa Niezalecana - EIII
VZVzwysokimmianemwirusa(Zostavax®) żywa Niezalecana - EIII
Rotawirusowi żywa Niezalecana - EIII
* tylkopacjenciimmunokompetentni,przybrakucechcGvHDiprzynajmniej3miesiącepoodstawieniuleczeniaimmunosupresyjnego
nie budzi zastrzeżeń u chorych po splenektomii, zatem powinna być również skuteczna u pacjentów z cGvHD.
Szczepienie to wykonuje się głównie u dzieci i młodych dorosłych. U dorosłych szczepienie to należy rozważyć w przypadku anatomicznejlub czynnościowej asplenii(np.
w przebiegucGvHD) oraz zwiększonego zagrożeniazakaże- niem w środowisku życia pacjenta (np. rekruci wojskowi, mieszkańcy akademików, mikrobiolodzy) [5]. Szczepienie możnarozpocząć6–12miesięcypotransplantacji.Zalecasię podanie 2 dawek w odstępie miesiąca [26]. Inwazyjna chorobameningokokowa wPolsce jestw wysokimodsetku wywoływana przez serogrupę B. W związku z tym u pa- cjentów poddawanych szczepieniu przeciwko Neisseria meningitidis zasadnejest rozszerzenieimmunizacji oszcze- pionkęzawierającąserogrupęB,odkilkumiesięcydostępną na rynku polskim. Podobnie zalecane jest zastosowanie 2dawekwodstępiemiesiąca.
Szczepionki z żywych patogenów (Tab. IV)
Szczepienieprzeciwwirusowiospywietrznejipółpaśca(VZV)
Szczepienie przeciw VZV można rozważyć u seronegatyw- nychpacjentów,conajmniej2latapoHCT,bezcechGvHD, którzy nie otrzymują leczenia immunosupresyjnego przez przynajmniej3miesiąceiwcześniejodpowiedzielinainakty- wowaneszczepionki[18].Spośródszczepionekzawierających atenuowanyżywywirusVZV,zjegoróżnązawartością,tylko szczepionka Varivax zawierającaniższemiano wirusa (1350 PFU)możebyćrozważanaupacjentówpoHCT[3].Podajesię dwiedawkiwodstępiedwóchmiesięcy.
Istnieje niewiele danych dotyczących bezpieczeństwa immunizacji czynnej przeciw VZV, dlatego w profilaktyce ospywietrznejipółpaścaobowiązujestosowanieacyklowiru.
Jeżeli ukogoś z otoczenia chorego wystąpi wysypka po podaniu szczepionki VZV, musi on unikać kontaktu do czasu ustąpienia wysypki, a pacjent powinien przyjmować profilaktycznieacyklowir.
Szczepienieprzeciwwirusomodry,świnki,różyczki(MMR)
Szczepionkę zawierająca żywe atenuowane wirusy odry, świnkiiróżyczki możnapodaćnajwcześniej2latapoHCT, chorym bez objawów GvHD i przynajmniej 3 miesiące po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego oraz 8–11 mie- sięcypoostatniejdawcedożylnychimmunoglobulin[4]. Do immunizacji czynnej można zakwalifikować dzieci oraz seronegatywnychdorosłych.Udziecistosujesiędwiedawki szczepionkiwodstępie dwóchmiesięcy.Udorosłychzaleca siępodanie1–2dawek[3–5,18].
Sytuacje szczególne
Przewlekłachorobaprzeszczep-przeciwko-gospodarzowi
Przewlekłachorobaprzeszczep-przeciwko-gospodarzowiroz- wija się u znaczącego odsetka pacjentów po HCT. Może mieć wielonarządowe objawy, najczęściej przypominające
obrazemklinicznymchorobytkankiłącznej[27].Powikłania infekcyjnezwiązanecGvHDijejterapiąimmunosupresyjną pozostają istotną przyczyną zgonów [28]. Ze względu na czynnościowy hiposplenizm pacjenci z cGvHD znacznie gorzej odpowiadają na szczepienia ochronne, szczególnie polisacharydowe, natomiast podawanie szczepionek z ży- wympatogenemjestprzeciwwskazane[12,13,29].
Według najnowszych zaleceń, u chorych z GVHD nie należy odraczać terminu rozpoczęcia immunizacji czynnej, szczególnie przeciwko patogenom stwarzającym największe zagrożenie infekcyjne: wirusowigrypyorazbakteriom otocz- kowymStreptococcuspneumoniaeiHaemophilusinfluenzae,zza- strzeżeniem, aby szczepionki skierowane przeciwko dwóm ostatnimpatogenombyłyformąskoniugowaną[30].Zdrugiej strony badaniadowiodły, żepacjenci z zaostrzeniemcGvHD wymagającym trójlekowej terapii immunosupresyjnej lub dawki prednizonu >0,5mg/kg mają niewielkie szanse na wytworzenie ochrony poszczepiennej. Większą możliwość adekwatnej odpowiedzi immunologicznej, według analizy przeprowadzonej przez Wolff i wsp. [18], mają pacjenci otrzymujący terapię dwulekową oraz dawkę prednizonu
<0,5mg/kg. Z tego względu szczególnie w grupie pacjentów z cGvHDwskazanebyłoby monitorowaniemianaprzeciwciał ochronnych[3].WsytuacjizaostrzeniacGvHDwymagającego eskalacjiimmunosupresjido3lekówlubistotnegozwiększe- nia dawki sterydoterapii, najlepiej przerwać program szcze- pieńochronnychiwznowić poponownejde-eskalacjiterapii immunosupresyjnej.
Duże znaczenie w grupie pacjentówz cGVHD ma prze- prowadzenieszczepieńochronnychprzeciwkogrypieunich samych,ale też wichnajbliższym otoczeniu.Wprzypadku dużego zagrożenia epidemiologicznego wirusem grypy u chorychzzaostrzeniem cGvHDmożnarozważyć podanie drugiejdawkiporedukcjiintensywnościimmunosupresji.
Wyjazdydokrajówegzotycznychzokreślonymnarażeniem nazakażenia
Zalecenia dotyczące szczepionek wymaganych w danym kraju należysprawdzić nastronieCentrumMedycynyMor- skiej i Tropikalnej (http://ucmmit.gdynia.pl/index.php/
ct-menu-item-17/ct-menu-item-23/25-articles/310-punkt- szczepien). Najczęściejwkrajach azjatyckichiafrykańskich wskazanejestszczepienieprzeciwkopolio,tężcowi,błonicy, wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (HAV; hepatitis A virus), dodatkowow niektórychwymagane jestszczepie- nie przeciwko żółtej febrze. W krajach o zwiększonym ryzykuzakażeniezarodźcemmalariiobowiązujeprofilaktyka przeciwpierwotniakowa oraz konieczne jest stosowanie repelentów chroniących przed ukąszeniem przez komary.
Poniżejprzedstawiono zalecenia dotyczące szczepionek nie omówionychwcześniej.
SzczepienieprzeciwwirusowiHAV
Szczepienie przeciwHAV(wirus zapalenia wątrobytypu A) zalecane jest w przypadku podróży do obszarów z dużym ryzykiemzakażenia,najwcześniej6miesięcypoHCT.Szcze- pionki dostępne w Polsce zawierają inaktywowany wirus iuważanesązawysoceimmunogenne.Zalecanesą2dawki
podawanedomięśniowowodstępie6–12miesięcy[3,5,18].
Nie badano odpowiedzi u pacjentów po HCT, ale miano przeciwciał anty-HAV może ulec obniżeniu u pacjentów, uktórychrozwiniesięcGvHD[31].
Szczepienieprzeciwżółtejfebrze
Szczepienietozalecasięwprzypadkupodróżydoobszarów z dużym ryzykiem zakażenia. Szczepionka zawiera żywy atenuowanywirus iz tego względumożna niąimmunizo- waćnajwcześniej2latapoHCT,podwarunkiembrakucech GvHD i przynajmniej 3 miesiące po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego[3].
Wścieklizna
U osób narażonych stosujesięszczepienie poekspozycyjne tzn. w przypadku pokąsania przez zwierzę podejrzane
o chorobę. Należy podać 5 dawek szczepionki według schematu 0 (dzień narażenia), 3, 7, 14 i 28 dzień. Szcze- pionkazawierainaktywowanywiruswścieklizny.Uosóbze zwiększonymzawodowymnarażeniem nakontaktzwście- kliznąmożnarozważyćprofilaktycznąimmunizację,alenie wcześniejniż12–24miesięcypoHCT[3].
Szczepienia dotyczące rodziny i osób
przebywających w najbliższym otoczeniu chorego po HCT
Wodniesieniudoosóbznajbliższegootoczeniapacjentapo HCT, włączając w topersonel medyczny,zaleca się przede wszystkim szczepienia przeciwko grypie, powtarzane co roku. Należy podkreślić znaczenie polityki szpitala, ponie- waż tam,gdziewprowadzonomożliwośćszczepieniafinan- sowane z budżetu szpitalnego, znacząco poprawiono stan
TabelaV–PropozycjaksiążeczkiszczepieńdlapacjentówpoHCT TableV–ProposedvaccinationdocumentationinpatientsafterHCT NazwiskoiImię
Pesel Rozpoznanie RodzajHCT DataHCT Uwagi
SZCZEPIONKA DATA
PODANIA
POTWERDZENIE (PIECZĄTKALEKARZA)
UWAGI
PCV13 I
II III
PCV13(cGvHD)lubPPSV23(bezcGvHD) dawkaprzypominająca6mies.poIdawce
Hib I
II III
GRYPA Od6mies.corokujesienią(jeśliod3mies.2dawki)
Td+IPV+aPlubTD+IPV+HIB+aP I
II III
opcjonalnadawkaprzypominająca (12mies.poIdawce)
HBV 0
I II
opcjonalnadawkaprzypominająca Przykładowenazwyhandloweszczepionek:
PCV13–Prevenar13
PPSV23–Pneumo23;Pneumovax23
Hib–Hiberix;wszczepioncezłożonejPentaxim Grypa–Vaxigrip,Influvac
Td+IPV+aP–BoostrixPolio Td+aP–Boostrix
IPV–ImovaxPolio TD+IPV+Hib+aP–Pentaxim
HBV–EngerixB20mg,EuvaxB20mg,HepavaxGeneTF20mg
immunizacji personelu medycznego, co wpłynęło na oszczędności związane z niższą absencją chorobową pra- cownikóworazochronępacjentów.
Zastosowanieszczepionekżywych(przeciwkoVZVirota- wirusowi) powinno skutkować ograniczeniem kontaktu zchorymprzezokresokoło2–4tygodni.
Organizacja szczepień w ośrodkach transplantacyjnych
W Polsce zalecenia dotyczące szczepień poHCT są wyda- wane pacjentom przez ośrodki transplantacyjne, ale tylko niektóreznichrealizująprogramszczepieńusiebie.Jednym z najistotniejszych problemów dotyczących szczepień po HCT pozostaje ich realizacja zgodnie z rekomendacjami – szacuje się, że 26–62% pacjentów nie otrzymuje szczepień lubsąonepodawanezopóźnieniem[32].Najczęściejjestto spowodowane wznowąchoroby poHCToraz powikłaniami potransplantacyjnymi(GVHD,zakażenia,skazakrwotoczna), ale także decyzją pacjenta. Nie bez znaczenia są również koszty szczepionek. W celu poprawy organizacji szczepień poHCTautorzyrekomendacjiproponują:
1. Informacjao zalecanych szczepieniachpoHCT powinna byćwydawanapacjentomwformiepisemnej,uzupełnio- nej o „książeczkę szczepień” do wypełnienia (wzór wzałączeniu–Tab.V).
2. Powołanie w ośrodku transplantacyjnym koordynatora, któryczuwa narealizacjązaleceńdotyczącychszczepień (np. kontakt telefoniczny od 6. miesiąca po HCT lub w okresie epidemii grypy itp.) lub organizacja punktu szczepień w szpitalu, w którym znajduje się ośrodek transplantacyjny.
3. Współpracawzakresieszczepieńzośrodkamihematolo- gicznymiizlekarzamirodzinnymi.
4. Szeroko pojęta edukacja dotycząca znaczenia szczepień poHCTwśrodowiskumedycznym.
Osobnymzagadnieniem,alerównieważnym, jestzabie- ganieśrodowiska transplantacyjnegoorefundacjęszczepio- nekzalecanychpacjentom poHCT. Wysoki kosztszczepio- nek przekracza możliwości finansowe większości chorych, co często uniemożliwia skuteczną realizację programu szczepieńpoHCT.
Podsumowanie
Po transplantacji komórek krwiotwórczych dochodzi do obniżanie się ochronnego miana przeciwciał, nabytych drogąszczepieńwdzieciństwie. Wwiększymstopniudoty- czy to pacjentów po przeszczepieniach alogenicznych, niż autologicznych, jednak zalecenia przedstawione powyżej dotyczą obu grup pacjentów. Skuteczność szczepień i ich bezpieczeństwo nie powinny budzić zastrzeżeń w świetle dostępnychdanychliteraturowych.Ważnejestprzestrzega- nie zaleceń dotyczących wyboru czasu do rozpoczęcie immunizacjiczynnej,abypacjentmiałszansęnawytworze- nie ochronnego miana przeciwciał. Warunkiem właściwej realizacjiprogramuszczepieńpoHCTjestjednakstworzenie sprawnych strukturorganizacyjnych, edukacjalekarzy oraz
pacjentów, atakżerefundacja szczepionekdlatej szczegól- nejgrupychorych.
Wkład autorów/Authors’ contributions
Wedługkolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] PasswegJR,BaldomeroH,BaderP,etal.Hematopoietic stemcelltransplantationinEurope2014:morethan40000 transplantsannually.BoneMarrowTransplant2016;51 (6):786–792.
[2] SeggewissR,EinseleH.Immunereconstitutionafter allogeneictransplantationandexpandingoptionsfor immunomodulation:anupdate.Blood2010;115(19):3861–
3868.
[3] LjungmanP,CordonnierC,EinseleH,etal.Vaccinationof hematopoieticcelltransplantrecipients.BoneMarrow Transplant2009;44(8):521–526.
[4] RubinLG,LevinMJ,LjungmanP,etal.2013IDSAclinical practiceguidelineforvaccinationofthe
immunocompromisedhost.ClinInfectDis2014;58(3):309–
318.
[5] CarpenterPA,EnglundJA.HowIvaccinatebloodand marrowtransplantrecipients.Blood2016;127(23):2824–
2832.
[6] UllmannAJ,Schmidt-HieberM,BertzH,etal.Infectious diseasesinallogeneichaematopoieticstemcell transplantation:preventionandprophylaxisstrategy guidelines2016.AnnHematol2016;95(9):1435–1455.
[7] EisenbergRA,JawadAF,BoyerJ,etal.Rituximab-treated patientshaveapoorresponsetoinfluenzavaccination.J ClinImmunol2013;33(2):388–396.
[8] HarrisAE,StyczynskiJ,BodgeM,etal.Pretransplant vaccinationsinallogeneicstemcelltransplantationdonors andrecipients:anoften-missedopportunityfor
immunoprotection?BoneMarrowTransplant2015;50 (7):899–903.
[9] EngelhardD,CordonnierC,ShawPJ,etal.Earlyandlate invasivepneumococcalinfectionfollowingstemcell transplantation:aEuropeanBoneMarrowTransplantation survey.BrJHaematol2002;117(2):444–450.
[10] KulkarniS,PowlesR,TreleavenJ,etal.Chronicgraftversus hostdiseaseisassociatedwithlong-termriskfor
pneumococcalinfectionsinrecipientsofbonemarrow transplants.Blood2000;95(12):3683–3686.
[11] GiebinkGS,WarkentinPI,RamsayNKC,etal.Titersof antibodytopneumococciinallogeneicbonemarrow transplantrecipientsbeforeandaftervaccinationwith pneumococcalvaccine.JInfectDis1986;154(4):590–596.
[12] HammarstromV,PauksenK,AzingeJ,etal.Pneumococcal immunityandresponsetoimmunizationwith
pneumococcalvaccineinbonemarrowtransplantpatients:
theinfluenceofgraftversushostreaction.SupportCare Cancer1993;1(4):195–199.
[13] LortanJE,VellodiA,JurgesES,Hugh-JonesK.Class-and subclass-specificpneumococcalantibodylevelsand responsetoimmunizationafterbonemarrow transplantation.ClinExpImmunol1992;88(3):512–519.
[14] LjungmanP.Vaccinationofimmunocompromised patients.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl5):93–99.
[15] CordonnierC,LjungmanP,JuergensC,etal.
Immunogenicity,safety,andtolerabilityof13-valent pneumococcalconjugatevaccinefollowedby23-valent pneumococcalpolysaccharidevaccineinrecipientsof allogeneichematopoieticstemcelltransplantaged>/=2 years:anopen-labelstudy.ClinInfectDis2015;61(3):313–
323.
[16] HansenJ,BlackS,ShinefieldH,etal.Effectivenessof heptavalentpneumococcalconjugatevaccineinchildren youngerthan5yearsofageforpreventionofpneumonia:
updatedanalysisusingWorldHealthOrganization standardizedinterpretationofchestradiographs.Pediatr InfectDisJ2006;25(9):779–781.
[17] LjungmanP,AvetisyanG.Influenzavaccinationin hematopoieticSCTrecipients.BoneMarrowTransplant 2008;42(10):637–641.
[18] HilgendorfI,FreundM,JilgW,etal.Vaccinationof allogeneichaematopoieticstemcelltransplantrecipients:
reportfromtheinternationalconsensusconferenceon clinicalpracticeinchronicGVHD.Vaccine2011;29(16):2825–
2833.
[19] ParkkaliT,KayhtyH,RuutuT,etal.Acomparisonofearly andlatevaccinationwithHaemophilusinfluenzaetypeb conjugateandpneumococcalpolysaccharidevaccinesafter allogeneicBMT.BoneMarrowTransplant1996;18(5):961–
967.
[20] ParkkaliT,RuutuT,StenvikM,etal.Lossofprotective immunitytopolio,diphtheriaandHaemophilusinfluenzae typebafterallogeneicbonemarrowtransplantation.APMIS 1996;104(5):383–388.
[21] HewlettEL,EdwardsKM.Clinicalpractice.Pertussis–not justforkids.NEnglJMed2005;352(12):1215–1222.
[22] FirpiRJ,NelsonDR.Viralhepatitis:manifestationsand managementstrategy.HematologyAmSocHematolEduc Program2006;375–380.
[23] ViganoM,VenerC,LamperticoP,etal.RiskofhepatitisB surfaceantigenseroreversionafterallogeneic
hematopoieticSCT.BoneMarrowTransplant2011;46 (1):125–131.
[24] LjungmanP,AschanJ,GustafssonB,etal.Long-term immunitytopoliovirusaftervaccinationofallogeneicstem celltransplantrecipients.BoneMarrowTransplant2004;34 (12):1067–1069.
[25] PetroskyE,BocchiniJA,HaririS,etal.Useof9-valent humanpapillomavirus(HPV)vaccine:updatedHPV vaccinationrecommendationsoftheadvisorycommittee onimmunizationpractices.MMWRMorbMortalWklyRep 2015;64(11):300–304.
[26] MahlerMB,TaurY,JeanR,etal.Safetyand
immunogenicityofthetetravalentprotein-conjugated meningococcalvaccine(MCV4)inrecipientsofrelatedand unrelatedallogeneichematopoieticstemcell
transplantation.BiolBloodMarrowTransplant2012;18 (1):145–149.
[27] MartinPJ,LeeSJ,PrzepiorkaD,etal.NationalInstitutesof HealthConsensusDevelopmentProjectonCriteriafor ClinicalTrialsinChronicGraft-versus-HostDisease:VI.The 2014ClinicalTrialDesignWorkingGroupReport.BiolBlood MarrowTransplant2015;21(8):1343–1359.
[28] SocieG,RitzJ,MartinPJ.Currentchallengesinchronic graft-versus-hostdisease.BiolBloodMarrowTransplant 2010;16(1Suppl):S146–S151.
[29] CordonnierC,LabopinM,ChesnelV,etal.Randomized studyofearlyversuslateimmunizationwith
pneumococcalconjugatevaccineafterallogeneicstemcell transplantation.ClinInfectDis2009;48(10):1392–1401.
[30] TomblynM,ChillerT,EinseleH,etal.Guidelinesfor preventinginfectiouscomplicationsamonghematopoietic celltransplantationrecipients:aglobalperspective.Biol BloodMarrowTransplant2009;15(10):1143–1238.
[31] WHO.positionpaperonhepatitisAvaccines:June2012- recommendations.Vaccine2013;31(2):285–286.
[32] LerchenfeldtSM,CroninSM,ChandrasekarPH.Vaccination adherenceinhematopoieticstemcelltransplantpatients:a pilotstudyontheimpactofvaccinationcardsand remindertelephonecalls.TransplInfectDis2013;15(6):
634–638.
