Indications for hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents – recommendations of the Polish Pediatric Group for Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the year 2014

(1)

Praca poglądowa/Review

Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych u dzieci i m łodzieży

– rekomendacje Polskiej Pediatrycznej Grupy ds.

Transplantacji Komórek Krwiotwórczych – 2014

Indications for hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents – recommendations of the Polish Pediatric Group for Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the year 2014

Jacek Wachowiak

^1,

*, Walentyna Balwierz

²

, Alicja Chybicka

³

,

Katarzyna Drabko

⁴

, Ewa Gorczy ńska

³

, Jolanta Go ździk

⁵

, Krzysztof Ka łwak

³

, Bernarda Kazanowska

³

, Jerzy R. Kowalczyk

⁴

, Micha ł Matysiak

⁶

,

Jan Styczyński

⁷

, Marek Ussowicz

³

, Grażyna Wróbel

³

, Mariusz Wysocki

⁷

1KlinikaOnkologii, Hematologii i TransplantologiiPediatrycznej UM w Poznaniu,Kierownik: prof.dr hab.Jacek Wachowiak,Poznań,Polska

2KlinikaOnkologiiiHematologiiDziecięcejPAIPCMUJ,Kierownik:prof.drhab.WalentynaBalwierz,Kraków,Polska

3KlinikaTransplantacjiSzpiku,OnkologiiiHematologiiDziecięcejUMweWrocławiu,Kierownik:prof.drhab.Alicja Chybicka,Wrocław,Polska

4Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej UM w Lublinie, Kierownik: prof. dr hab. Jerzy R.

Kowalczyk,Lublin,Polska

5OddziałPrzeszczepianiaKomórekKrwiotwórczychOśrodkaTransplantacjiPAIPCMUJ,Kierownik:drhab.Jolanta Goździk,Kraków,Polska

6KlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiUMwWarszawie,Kierownik:prof.drhab.MichałMatysiak,Warszawa,Polska

7Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii CMUMK w Bydgoszczy, Kierownik:prof.dr hab. Mariusz Wysocki, Bydgoszcz,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:23.07.2014 Zaakceptowano:01.09.2014 Dostępneonline:16.09.2014

Słowakluczowe:

transplantacjakomórek krwiotwórczych

abstract

Thisarticle presentsthe currentrecommendations fromthePolish PediatricGroupfor Hematopoietic StemCell Transplantationconcerning theindications for hematopoietic stemcelltransplantation(HSCT)inchildrenandadolescentssufferingfromhematologi- cal malignancies, solid tumours, and congenital or acquired non-malignant disorders.

Indications for HSCT are established in context of the recent results of conventional treatment,i.e.obtainedwithnon-HSCTstrategies;itmeanstransplantationisjustiﬁable exclusively,whenitsigniﬁcantlyincreasesindividualpatient'schancestobecured,des- piteoftheriskofHSCT-relatedmortality.Hence,duetotheadvancesofnon-transplant

*Adresdokorespondencji:KlinikaOnkologii,HematologiiiTransplantologiiPediatrycznejUniwersytetMedycznyim.Karola Marcinkowskiego,ul.Szpitalna27/33,60-572Poznań,Polska.Tel.:+48618491447;fax:+48618474356.

Adresemail:jacek.wachowiak@plusnet.pl(J.Wachowiak).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.09.001

(2)

Wstęp

Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych (hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) w chorobach nowotworowychorazwewrodzonychinabytychchorobach nierozrostowych u dzieci i młodzieży ustalane są wkontekściewynikówleczeniakonwencjonalnego,azabieg jest uzasadniony tylko wtedy, gdy znamiennie zwiększa szansęchorego nawyleczenie.Stąd,zewzględunapostępy leczenia konwencjonalnego oraz postępy HSCT, wskazania dotransplantacjiwymagająsystematycznejaktualizacji.

Przedstawione szczegółowe wskazania do allogenicznej i autologicznej HSCT udzieci i młodzieży zostałyustalone podczas posiedzeń Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Trans- plantacji Komórek Krwiotwórczych (PPGdsTKK) Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej (PTOiHD), któreodbyłysięwdniu6czerwca2013r.oraz28maja2014 r.iuwzględniająaktualnezaleceniaEuropeanGroupforBlood andBone MarrowTransplantation(EBMT)zawarte w6.wyda- niu EBMT Handbook z 2012 r. [1], w tym zalecenia EBMT Pediatric Diseases Working Party oraz EBMT Inborn Errors Working Party, a także zalecenia zawarte w protokołach terapeutycznychaktualnieobowiązującychwośrodkachPol- skiej Pediatrycznej Grupy ds.Leczenia Białaczek iChłonia- ków (PPGdsLBiCh) oraz Polskiej Pediatrycznej Grupy ds.

GuzówLitych(PPGdsGL)PTOiHD.

Wskazania do HSCT w chorobach rozrostowych u dzieci

W zależności od wyników leczenia chorób rozrostowych układukrwiotwórczegoprzy użyciu chemioterapii konwen- cjonalnej,HSCTmożepełnićrolę:

– metodyleczeniazwyboruwchorobach,w którychcałko- wiciezawodząkonwencjonalnemetodyterapii(wyłącznie allogenicznaHSCT,allo-HSCT);

– konsolidacji pierwszej pełnej remisji(ﬁrst complete remission; CR1) w przypadku choroby rozrostowejz wykładni- kami wysokiego ryzyka nawrotu (allo-HSCT lub autolo- gicznaHSCT,auto-HSCT);

– konsolidacjiCR2,gdykonwencjonalnaterapianiezapo- biegła wystąpieniu pierwszego lub kolejnego nawrotu choroby i niedostatecznie zabezpiecza przed następnym (allo-HSCTlubauto-HSCT);

Chorobyrozrostoweukładukrwiotwórczego

Ostrabiałaczkalimfoblastyczna(acutelymphoblastic leukemia;ALL)

Allo-HSCT wykonuje się wyłącznie u tych dzieci z ALL, u których chemioterapia nadal zbyt często zawodzi, tj.

u dzieci w CR1 z grupy wysokiego ryzyka (high risk;

HR),uktórychspostrzegasięwykładnikinajwyższegoryzyka, orazudzieci,uktórychpomimozastosowanejchemioterapii doszło do wznowy białaczki. Czynnikiem, od którego w największymstopniuzależytrwałośćremisji ALLpoallo- -HSCT, jest poziom choroby resztkowej (minimal residual disease; MRD) spostrzeganyprzed zabiegiem. Auto-HSCT nie jestobecnierekomendowanaudziecizALL.

HR-ALL w CR1. W Polsce od 2012 r. dzieci z ALL są kwaliﬁkowane do grup rokowniczych i leczone zgodnie z wytycznymi programuterapeutycznego ALL-ICBFM 2009, a aktualne wskazania do allo-HSCT u dzieci z HR-ALL w pierwszej pełnej remisji (ﬁrst complete remission; CR1) ustalonozuwzględnieniemrekomendacjizawartychprogra- mach ALLIC-BFM 2009[2] iAIEOP-BFM ALL2009 (w wersji nieuwzględniającej wyników ocenypoziomu MRDoznacza- nego w oparciu o detekcję rearanżacji genów Ig/TCR ilo- ściową metodą PCR w czasie rzeczywistym [RQ-PCR]) [3]

orazwprogramieEsPhALLv.01/12/2009[4](Tab.I).

Wzależnościodkonstelacjispostrzeganychwykładników wysokiego ryzyka wznowy dawcą allogenicznych komórek krwiotwórczych dladziecka z HR-ALL w CR1 możebyć nie tylkorodzeństwozgodnew zakresieantygenówukładu HLA (matched sibling donor; MSD), ale także dawca rodzinny lub dawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA,B,Cw, DRB1iDQB1lubz jednąniezgodnościąallelicznąwjednym z ww.lociza wyjątkiem niezgodnościw locus DRB1(matched donor;MD)orazdawcarodzinnylubdawcaniespokrewniony częściowoniezgodnywHLA(mismatcheddonor;MMD).

Należy jednak podkreślić, że obecnie u dzieci z ALL najbardziej obiektywnym, a tym samym najważniejszym

wskazania

dzieci

młodzież Keywords:

Hematopoieticstemcell transplantation

Indications

Children

Adolescents

treatment strategiesas wellasprogress inthe ﬁeldofHSCT theindications for HSCT require to be regularly up-dated. The recommendations presented in this article are basedonthe currentguidelines fromtheEuropean Groupfor BloodandBone Marrow Transplantation(EBMT),includingthosefromtheEBMTPediatricDiseasesWorkingParty andtheEBMTInbornErrorsWorkingParty,andfromtheinternationaltreatmentproto- colscurrentlyappliedinthecentersofthePolishPediatricLeukemia/Lymphoma Study GroupandPolishPediatricSolidTumoursStudy Group.Therecommendationsareadd- ressed not onlyto thePolish pediatric transplantcenters, but ﬁrstofall tothe Polish pediatric centers involved in diagnosticsand treatment ofthe malignancies and non- malignantdisordersinchildrenandadolescentswithnon-transplantstrategies,because itis theirresponsibility toidentify as soon aspossibleindications for HSCT andrefer patientattheappropriatetimetopediatrictransplantcenter.

(3)

czynnikiem rokowniczym jest poziom MRD oznaczany na podstawie detekcji rearanżacji genów Ig/TCR ilościową metodąPCRwczasierzeczywistym(RQ-PCR)w33.dniui12.

tygodniu terapii, tj. na zakończenie leczenia indukującego remisjęibezpośrednioprzedrozpoczęciemleczeniakonsoli- dującego. Stąd, jeśli dostępne są wyniki oznaczeń MRD metodą RQ-PCR, to nawet w przypadku występowania

innych ważnych czynników niekorzystnego rokowania, w tym braku pełnejremisji w 33. dobie leczeniaindukują- cego, translokacji (4; 11), hipodiploidii <44 chromosomów i/lub złejodpowiedzinaprednizonw8.dobieleczeniawraz zT-komórkowymimmunofenotypemlimfoblastów,wskazania do transplantacji i dopuszczalny typ dawcy macierzy- stych komórekkrwiotwórczych (hematopoieticstem cell;HSC)

TabelaII–Wskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychirekomendowanytypdawcywedług programuAIEOP-BFMALL2009udzieciimłodzieżywIremisjiostrejbiałaczkilimfoblastycznejwzależnościodpoziomu chorobyresztkowejoznaczanegometodąRQ-PCR

TableII–IndicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationanddonortyperecommendedbytheprogramAIEOP-BFMALL 2009forchildrenandadolescentsintheremissionofacutelymphoblasticleukemiaaccordingtothelevelofresidualdiseasedenoted byRQ-PCR

GrupyryzykawzależnościodpoziomuMRDocenianegometodąRQ-PCR MRD-SR

(MRDuj.w TP1iwTP2)

MRD-MR^a (MRDdod.,ale

<10^-3wTP2)

MRD–HR

MRDTP2

10^-3–<10^-2 MRD TP210^-2 brakremisjiwdniu

33.leczenia indukującego

b.w.^b MMD MMD MMD

t(4;11)^c b.w. MD MD MMD

hipodiploidia<44 chromosomów

b.w. MD MD MMD

PPR+T-ALL b.w. b.w. MD MMD

żadnezw/wkryteriów b.w. b.w. MD MMD

MRD–minimalnachorobaresztkowa;SR–standardoweryzykowznowy;MR–pośrednieryzykowznowy;HR–wysokieryzykowznowy;b.w.– brakwskazańdoallo-HSCT;MSD–rodzeństwozgodnewHLA;MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA, B,Cw,DRB1iDQB1lubzniezgodnościąallelicznąwjednymzw/wlocizawyjątkiemniezgodnościwlocusDRB1;MMD–dawcarodzinnylub dawcaniespokrewnionyczęściowoniezgodnywHLA;PPR–złaodpowiedźnaprednizon;TP1–pierwszypunktczasowy,tj.33.dobaleczenia indukującegoremisję;TP2–drugipunktczasowy,tj.12.tydzieńleczenia;

a zuwzględnieniemtzw.slowearlyresponders(SER),tj.MRDwTP110^-3iMRDwTP210^-4/-5

bbrak remisji wyłącznie w odniesieniu do pozaszpikowej lokalizacji choroby, wskazania do allo-HSCT należy ustalać indywidualnie wporozumieniuzkoordynatoremkrajowym.

c niezależnieododpowiedzinaprednizonw8.dobieleczenia.

TabelaI–WskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychitypdawcyudzieciimłodzieżywIremisji ostrejbiałaczkilimfoblastycznejzgrupywysokiegoryzykawedługprogramuALL-ICBFM2009,AIEOP-BFMALL2009oraz EsPhALLv.01/12/2009

TableI–Indicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationanddonortypeinchildrenandadolescentsintheremissionof acutelymphoblasticleukemiaathighriskaccordingtotheprogramALL-ICBFM2009,AIEOP-BFMALL2009andtheEsPhALLv.

01/12/2009

Wskazania MSD MD MMD

brakremisjiwdniu33.leczenia indukującego

+ + +

niezależnieododpowiedzina wstępnąkortykosteroidoterapię

t(4;11)lubMLL-AF4 + + –

hipodiploidia<44chromosomów + + –

PPR t(9;22)lubBCR-ABL + + +

T-ALL + + –

proB-ALL+WBC>100000/ml + – –

PGR t(9;22)lubBCR-ABL + – –

HR szpikM3w15.dniuindukcji + – –

MSD–rodzeństwozgodnewHLA;MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1lub zniezgodnościąallelicznąwjednymzww.locizawyjątkiemniezgodnościwlocusDRB1;MMD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewniony częściowoniezgodnywHLA;PGR–dobraodpowiedźnaprednizon;PPR–złaodpowiedźnaprednizon;WBC–liczbakrwinekbiałychwkrwi obwodowejwchwilirozpoznania.

(4)

ustalanesąwkontekściepoziomu MRD(Tab.II).Natomiast ze względu na brak pełnej korelacji pomiędzy wynikami oznaczeń MRDmetodą RQ-PCRi metodą8-kolorowej cyto- fluorymetrii przepływowej, te ostatnie jak dotąd nie znaj- dują zastosowania w kwalifikacji do allo-HSCT, a jedynie wkwalifikacjidogruprokowniczych.

Niemowlęca ALL w CR1. Niemowlęta z ALL leczone są wedługprogramuINTERFANT-06(wersjanr14z23.05.2012r.) [5]. Zgodnie z tym programem, allo-HSCT w CR1 należy przeprowadzić u wszystkich niemowląt – niezależnie od poziomu MRD – z grupy wysokiego ryzyka (HR) (wiek przy rozpoznaniu <6 miesięcy [<183 dni], rearanżacja MLL, wstępna leukocytoza blastyczna >30010⁹/l i/lub niekorzystna odpowiedź na wstępną kortykosteroidoterapię, jeśli spełnionesąwymienionetrzykryteria),atakżeupacjentów z grupy ryzyka pośredniego (MR) z poziomem MRD 10^-4 przed rozpoczęciemblokuOCTADA(D); punkt czasowy TP5).

Poziom MRD powinien być oznaczany metodą RQ-PCR w jednym z referencyjnych laboratoriów współpracujących w ramach ESG-MRD-ALL Consortium. U dzieci z grupy HR transplantacjęnależyprzeprowadzićpoblokuMARMAlubpo bloku OCTADA(D), a u pacjentów z grupy MR po bloku

OCTADA(D). Zabieg powinien być przeprowadzony w ciągu 4 tygodni odzakończenia jednego z wymienionych bloków leczenia, jednak nie później jak 8miesięcy odrozpoznania białaczki.DawcąkomórekkrwiotwórczychmożebyćMSDlub MD. W tym miejscu należy wspomnieć, że ze względu na wysokiodsetekniepowodzeńspowodowanychtoksycznością narządową kondycjonowaniazłożonego z busulfanu, cyklo- fosfamidu i melfalanu, to ostanie decyzją koordynatorów programuterapeutycznegoINTERFANT-06zostałozastąpione w maju2012r.kondycjonowaniemopartymnatreosulfanie, ﬂudarabinieitiotepie.

ALL w CR2. Obecniedzieci ze wznowąALL leczone są wedługprogramuIntReALL2010[6,7],którywzależnościod czasu wystąpienia wznowy, immunofenotypu limfoblastów oraz lokalizacji wznowy wyróżnia dwie grupy ryzyka, tj.

grupęryzykastandardowego(SR) igrupęryzykawysokiego (HR)(Tab.III).

Wskazania doallo-HSCT u dzieci z ALL w CR2 (rozsze- rzonew porównaniuzpoprzedniostosowanymprotokołem ALL-Rez BFM 2002) i rekomendowany typ dawcy komórek krwiotwórczych zostały ustalone z uwzględnieniem grupy ryzykaiodpowiedzinaterapięocenianejnapoziomieMRD TabelaIII–Kwalifikacjadogruprokowniczychdzieciimłodzieżyzewznowąostrejbiałaczkilimfoblastycznejleczoną wedługprogramuIntReALL2010

TableIII–Qualificationforprognosticgroupsofchildrenandadolescentswithrecurrentacutelymphoblasticleukemiatreated accordingtotheprogramIntReALL2010

CZAS ODROZPOZNANIA ODZAKOŃCZENIALECZENIA

PÓŹNA >6miesięcy

WCZESNA >18miesięcy <6miesięcy

BARDZOWCZESNA <18miesięcy <6miesięcy

IMMUNOFENOTYP:nie–T IMMUNOFENOTYP:(pre-)T

LOKALIZACJA Pozaszpikowa Szpikowa Pozaszpikowa Szpikowa

CZAS izolowana mieszana izolowana izolowana mieszana izolowana

BARDZOWCZESNA HR HR HR HR HR HR

WCZESNA SR SR HR SR HR HR

PÓŹNA SR SR SR SR HR HR

SR–standardoweryzykowznowy;HR–wysokieryzykowznowy.

TabelaIV–WskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychudzieciimłodzieżyzALLwICR2według programuIntReALL2010

TableIV–IndicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationinchildrenandadolescentswithALLinICR2accordingto theprogramIntReALL2010

HSCT SR HR

Późnaizolowanalubmieszana wznowaszpikowa

Wczesnamieszanawznowa szpikowa

Izolowanawznowa pozaszpikowa

MRDGR MRDPR MRDND MRDGR MRDPR MRDND Późna Wczesna

MD Nie Tak Tak Tak Tak Tak Nie Tak Tak

MMD Nie Tak Nie Nie Tak Tak Nie Nie Tak

MSD–rodzeństwozgodnewHLA;MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1lub zniezgodnościąallelicznąwjednymzww.locizawyjątkiemniezgodnościwlocusDRB1;MMD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewniony częściowoniezgodnywHLA.

MRDGR–dobraodpowiedźnaleczenieindukująceremisjęnapoziomieMRD(wramieniuA–MRD10^-3;wramieniuB–10^-4);MRDPR–zła odpowiedźnaleczenieindukująceremisjęnapoziomieMRD(wramieniuA–MRD10^-3;wramieniuB–10^-4);MRDND–brakwynikuMRD.

(5)

(jeśliwykonywanesąoznaczeniaMRD) (Tab. IV).Zalecasię monitorowanie MRD metodą RQ-PCR, jednak jeśli nie jest możliwe zastosowanie metody RQ-PCR, to dopuszcza się oznaczenie poziomu MRD metodą wieloparametrycznej cytometriiprzepływowej.

W grupie SR stosowana jest terapia wg ramienia SR-A (w oparciu o stosowany wcześniej protokół ALL-Rez BFM 2002) lub SR-B (w oparciu o protokół ALLR3). W grupie SR upacjentówz późnąmieszanąwznowąiniskimpoziomem MRD (w 28. dniu <0,1% dla ramienia SRA lub w 35. dniu

<0,01% dla ramienia SRB) oraz u pacjentów z izolowaną późną wznową pozaszpikową stosuje sięleczenie podtrzy- mujące remisję,natomiast uwszystkichpozostałych dzieci należy w okresie 14.–17. tygodnia leczenia przeprowadzić allo-HSCT.

Jeżeli u pacjenta z grupy SR z późną izolowaną lub kombinowanąwznową szpikową nie mamożliwości oceny poziomu MRD po leczeniu indukującym remisję, to dawcą komórekkrwiotwórczychmożebyć–wodpowiedniejkolej- ności – wyłącznie MSD lub tzw. dawca zgodny (matched donor; MD),tj. dawcarodzinny lub dawcaniespokrewniony zgodny w 10/10 alelli w loci A, B, Cw, DRB1 i DQB1 lub zniezgodnościąallelicznąwjednymzww.locizawyjątkiem niezgodnościwlocusDRB1.

W grupie HR wszyscy pacjenci, którzy osiągną remisję hematologiczną,najlepiejzpoziomemMRD<0,1%,powinni byćpoddaniallo-HSCTw14.tygodniuleczeniapo4cyklach chemioterapii(cykl indukcji remisjiplus3cykle konsolidu- jące), a dawcą HSC może być, w odpowiedniej kolejności, nietylkoMSDlubMD,aletakżeMMD.Natomiastjeśliw11.

tygodniu leczenia poziom MRD wynosi 0,1%, to należy podjąć leczenie w ramach badań klinicznych II fazy lub indywidualnąterapięzarekomendowanąprzezkoordynatora krajowegods.leczeniawznowyALLudzieci.

Ostrabiałaczkaszpikowa(acutemyeloblasticleukemia;AML) HSCTwskazanajestutychdziecizAML,uktórychchemio- terapia pierwszej linii zawiodła (pierwotnie oporna AML, wznowaAML), atakżeu tych,uktórychnadal zbytczęsto

zawodzi,tj.udziecizAMLwCR1zgrupywysokiegoryzyka wznowy(HR).

HR-AML wCR1.Od 2005 r.dzieci zpierwszym objawem AML leczone sąw Polsce wedługprogramu AML-BFM 2004 INTERIM[8],natomiastkwaliﬁkacjatychdziecidoallo-HSCT dokonywana jest na podstawie odpowiedzi na leczenie ocenianej w 42. dobie terapii oraz w miarę możliwości w oparciuowynikibadańcytogenetycznychlub molekular- nych zgodnie z rekomendacjami programu Registry AML- -BFM 2012 [9] (Tab. V). Jeśli spełnione zostaną kryteria kwaliﬁkacyjne określone przez program Registry AML-BFM 2012,todawcąkomórekkrwiotwórczychmożebyćMSDlub MD.

Jeśli w chwili rozpoznania AML nie przeprowadzono badańcytogenetycznychimolekularnychwzakresieumoż- liwiającym uwzględnienie rekomendacji programu Registry AML-BFM 2012, todziecko z AML nadal kwaliﬁkowane jest do grupyrokowniczejoraz doallo-HSCT w CR1 zgodnieze wskazaniami określonymi w programie AML-BFM 2004 INTERIM (Tab. VI), adawcąkomórek krwiotwórczych może byćwyłącznieMSD.

Badania antygenów układu HLA u dziecka z AML oraz jego rodziców i rodzeństwa należy wykonać już w chwili rozpoznania białaczki, a w przypadku braku zgodnego wHLAdawcywśród rodzeństwaistwierdzeniawskazańdo transplantacji odzgodnego dawcyniespokrewnionego(MD) należy niezwłocznie podjąć poszukiwanie takiego dawcy.

U dzieci z HR-AML w CR1 i wskazaniami do allo-HSCT zabieg przeprowadza się 4–6 tygodni po zakończeniu trze- ciego bloku leczenia konsolidującego (haM). W przypadku opóźnienia proceduryprzeszczepienia, należy podjąć leczenie podtrzymujące remisję stosowane w programie AML- -BFM2004INTERIM.

Obecnieu dziecizHR-AML w CR1nie przeprowadzasię auto-HSCT.

AML z niekorzytną odpowiedzią w 42. dobie leczenia indukującego remisję i AML w CR2. Dzieci z AML, które w 42. dobie leczenia indukującego nie osiągnęły CR1 (>5%blastów w 14dobie odrozpoczęciabloku HAM)(poor

TabelaV–WskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychudzieciimłodzieżyzHR-AMLwCR1 irekomendowanytypdawcyallogenicznychkomórekkrwiotwórczychwedługprogramuAML-BFM2012

TableV–IndicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationinchildrenandadolescentswithHR-AMLinCR1and recommendedtypeofdonorallogeneichematopoieticcellaccordingtotheAML-BFM2012program

WSKAZANIEDOALLOGENICZNEJHSCT MSD^* MD^**

Aberracjegenetyczne FLT3-ITD+WT1mut + +

12p/t(2;12) + +

Monosomia7bezrokowniczokorzystnychaberracji + +

t(4;11)(q21;q23) + +

t(5;11)(q35;p15.5) + +

t(6;11)(q27;q23) + +

t(10;11)(q22;q23) + +

t(6;9)((p23;q24) + +

t(7;12)(q36;p13) + +

t(9;22)(q34;q11) + +

Złożonykariotyp(>3aberracje;jednazmianastrukturalna,bez prognostyczniekorzystnychaberracji;bezrearanżacjiMLL)

+ +

* MSD–rodzeństwogenotypowozgodnewHLA.

** MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1lubzniezgodnościąallelicznąwjednym zww.locizawyjątkiemniezgodnościwlocusDRB1.

(6)

responding AML; pr-AML) oraz dzieci z pierwszą wznową AML są obecnie leczone w ośrodkach PPGdsLBiCh według programu terapeutycznego(wersja z 5.11.2011r.) [10]opra- cowanegonapodstawieprotokołu Relapsed-AMLBFM2001/

02, akwaliﬁkacjidoallo-HSCT lub auto-HSCTdokonujesię zuwzględnieniemprzynależności dogrupyryzykastandar- dowego (wznowa 1. roku od rozpoznania) lub wysokiego (niekorzystna odpowiedźw 42.dobieleczeniaindukującego CR1 lub wznowa <1. roku od rozpoznania lub kolejna wznowa) oraz dostępności dawcy allogenicznych HSC na podstawie wytycznych zawartych w programie AML-SCT BFM-2007[11]iPediatricRelapsedAML2010/01[12](Tab.VII).

PodstawowymwarunkiemkwaliﬁkacjidoHSCTjestuzyska- nie pełnej remisji. Wyjątkiem od tej reguły są dzieci ze szpikiem aplastycznym bez cech regeneracji przez co najmniej 4 tygodnie po drugim bloku leczenia indukującego remisję(HAM),które nieosiągnęły CR1przedrozpoczęciem tegobloku.

Upacjentów,którzyuzyskalipełną remisję,transplanta- cję należy przeprowadzić nie później niż po upływie 4–6 tygodniodrozpoczęciadrugiegobloku leczeniareindukują- cego.

U dzieci z AML, u których wznowa wystąpiła 12 miesięcy odrozpoznania(gruparyzykastandardowego,SR), programzalecaallo-HSCTodMSDlubMDidopuszczaauto- -HSCT (jeśli brakjest MSD i MD), natomiastu dzieci z pr- AMLorazutych,uktórychwznowęAMLrozpoznanoprzed upływem 12 miesięcy od rozpoznania lub stwierdzono kolejnąwznowęAML,dawcąkomórekkrwiotwórczychmoże być, w odpowiedniej kolejności, nie tylko MSDlub MD, ale także MMD i dopuszcza się auto-HSCT, jeśli brak jest jakiegokolwiek dawcy allogenicznych HSC. Po auto-HSCT stosujesięleczeniepodtrzymujące.

Ostrabiałaczkapromielocytarna(acutepromyelocyticleukemia;APL).WedługEuropeanLeukemiaNet(2009r.)[13],allo- -HSCT może być rekomendowana u tych pacjentów ze wznowąAPL,uktórychpomimozastosowaniakwasutrans- retinowego(all-transretinoicacid;ATRA)z lubbeztrójtlenku arsenu(As2O3,Trisenox)nieuzyskanodrugiejremisjimole- kularnej, oraz u tychchorych, u którychczas trwania CR1 byłkrótki.

Ostra białaczka szpikowa u dzieci z zespołem Downa (DS-AML). U dzieci z DS-AML w CR1 allo-HSCT nie jest rekomendowana,ponieważwynikileczeniazzastosowaniem

TabelaVII–WskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychudzieciimłodzieżyzAMLzniekorzystną odpowiedziąw42.dobieleczeniaindukującegoCR1lubzpierwsząalbokolejnąwznowąAMLwedługprogramów terapeutycznychAML-SCTBFM-2007iPediatricRelapsedAML2010/01

TableVII–IndicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationinchildrenandadolescentswithAMLwithunfavorable responsein42nddayofinductiontherapyCR1orthefirstorsubsequentrelapseofAMLaccordingtotherapeuticprogramsAML- SCTBFM-2007andPediatricRelapsedAML2010/01

*MSD ^**MD ^***MMD AUTO

GRUPARYZYKASTANDARDOWEGO (późnawznowa,tj.wznowa1.

rokuodrozpoznania)

+ + – +(jeślibrakMSDiMD)

GRUPARYZYKAWYSOKIEGO (niekorzystnaodpowiedźw42.

dobieleczeniaindukującegoCR1;

wczesnawznowa,tj.wznowa<1.

rokuodrozpoznania,kolejnawznowa)

+ + + +(jeślibrakMSD,MDiMMD)

* MSD–rodzeństwogenotypowozgodnewHLA.

** MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10lub9/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1.

*** MMD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyczęściowoniezgodny,tj.zgodnywmniejniż9/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1.

TabelaVI–WskazaniadoallogenicznejtransplantacjikomórekkrwiotwórczychudzieciimłodzieżyzHR-AMLwCR1 irekomendowanytypdawcyallogenicznychkomórekkrwiotwórczychwedługprogramuAML-BFM2004INTERIM TableVI–IndicationsforallogeneichematopoieticcelltransplantationinchildrenandadolescentswithHR-AMLinCR1and recommendedtypeofdonorallogeneichematopoieticcellsbyAML-BFM2004INTERIMprogram

WSKAZANIEDOALLOGENICZNEJHSCT MSD^* MD^**

CytomorfologiablastówwgklasyﬁkacjiFAB M0 + –

M1/M2bezpałekAuera + –

M4bezeozynoﬁlii + –

M5 + –

M6 + –

M7 + –

NiekorzystnaodpowiedźnaleczenieindukująceIlinii >5%w15.dobie + –

Aberracjegenetyczne FLT3-ITD + –

* MSD–rodzeństwogenotypowozgodnewHLA;

** MD–dawcarodzinnylubdawcaniespokrewnionyzgodnyw10/10alelliwlociA,B,Cw,DRB1iDQB1lubzniezgodnościąallelicznąwjednym zw/wlocizawyjątkiemniezgodnościwlocusDRB1

(7)

chemioterapii o zredukowanej intensywności są bardzo dobre,aryzyko wystąpieniazagrażającejżyciu toksyczności narządowejkondycjonowaniajestszczególniewysokie[14].

AML jako drugi nowotwór. Rokowanie u dzieci z AML będącądrugimnowotworemjestnaogółniekorzystne.Stąd program Registry AML-BFM 2012 [9] zaleca po przeprowa- dzeniuwtejgrupiedziecidwóchblokówleczeniaindukują- cego (AIE+HAM) i uzyskaniu pełnej remisji lub remisji z częściową odbudową szpiku, wykonanie allo-HSCT od najlepszego dostępnego dawcy allogenicznych HSC (MSD, MDlubMMD).

Ostrabiałaczkawywodzącasięznieokreślonejlinii komórkowej

Zgodnie z ostatniąwersjąklasyﬁkacjichorób rozrostowych układukrwiotwórczegoorazukładulimfocytarnegowprowa- dzoną przez WHO w 2008 r. [15] do ostrych białaczek wywodzącychsięznieokreślonejliniikomórkowejzaliczana jest ostra białaczka niezróżnicowana (acute undifferentiated leukaemia;AUL)orazostrabiałaczkaomieszanymimmuno- fenotypie(mixedphenotypeacuteleukemia;MPAL).

Ostra białaczka niezróżnicowana (acute undifferentiated leukaemia; AUL).Według rekomendacji programu Registry AML-BFM 2012 [9] dzieci z AUL powinny być leczone jak dziecizAMLzuwzględnieniemwskazańdoHSCTaktualnie obowiązującychwtejgrupiepacjentów.

Ostra białaczka o mieszanym immunofenotypie (mixed phenotype acuteleukemia; MPAL).Na podstawie doświadczeń własnych PPGdsLBiCh [16], danych literaturowych [17]oraz zgodniezprogramem RegistryAML-BFM2012 [9]allo-HSCT rekomendowana jest u tych dzieci z MPAL, u których rokowanie jestszczególnie niekorzystne,tj.u dzieciz BCR/

ABL(+),udziecizrearanżacjąMLL(+),uniemowląt,udzieci zniekorzystną odpowiedziąnaleczenieindukująceremisję (wgkryteriówstosowanychudziecizALLlubAML),udzieci z białaczką dwuliniową oraz u dzieci, u których w trakcie leczeniastwierdzonozmianęfenotypubiałaczki(tzw.lineage switch).

Przewlekłabiałaczkaszpikowa(chronicmyeloidleukemia;CML) Od 2008 r. dzieci z CML leczone są w Polsce zgodnie z programem CML PEAD II [18]. Niezależnie od fazy CML, w której doszło do rozpoznania białaczki, leczenie zawsze rozpoczynasięodzastosowaniaimatynibu w dawce zależ- nej od fazy choroby [18–20]. Wyjątek stanowią chorzy z mutacją T315I w obrębie domeny BCR-ABL, u których stwierdza się pierwotną oporność na działanie imatynibu, a także na inhibitory kinazy tyrozynowej nowej generacji, takiejakdazatynibinilotynib.Jeśliodpowiedźmolekularna jest dobra (redukcja ilości transkryptu do poziomu <10 kopii), to leczenie imatynibem należy kontynuować bez limitu czasowego. U dzieci z CML rozpoznaną w pierwszej fazieprzewlekłej(chronic phase;CP)ileczonychimatynibem allo-HSCT należy przeprowadzić tylko w przypadku, gdy1) stwierdzasięniekorzystnąodpowiedź naleczenieocenianą za pomocą RQ-PCR dla genu BCR-ABL w punktach czaso- wych określonych programem terapeutycznym, 2) dojdzie doutratykorzystnejodpowiedzimolekularnej(wzrostliczby kopii transkryptu do poziomu > 10), 3) wystąpią istotne objawy uboczne związane z leczeniem imatynibem lub 4)

współpracazpacjentemijegorodzinąw zakresiesystema- tycznego przyjmowania leku jest niedostateczna. U dzieci z denovo fazązaostrzenia (acceleratedphase;AP) lubde novo kryzą blastyczną(blastic crisis; BC)bez mutacjiT315Ipodej- mowana jestpróbaleczeniawysokimi dawkami imatynibu.

W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie imatynibem należy jak najszybciej przeprowadzić allo-HSCT (szczegó- łowe kryteria oceny odpowiedzi na leczenie imatynibem określa program CML PEAD II). Natomiast jeśli odpowiedź jestniekorzystna, tonajpierwstosujesię–w zależnościod immunofenotypublastów–leczenieindukującejakdlaALL lub AML i w możliwie jak najkrótszym czasie po jego zakończeniuwykonywanajestallo-HSCT.

U chorych z CML i mutacją T315I, u których białaczkę rozpoznano wpierwszejCP,transplantacjęnależywykonać wkrótce po ustaleniu rozpoznania, zanim wystąpi faza zaostrzenia (AP) lub kryza blastyczna (BC). Natomiast u chorych z ww. mutacją, u których rozpoznanie posta- wionowfaziezaostrzenialubwkryzieblastycznej,postępo- waniejesttakiesamojakuchorychzdenovoAPlubBCbez ww. mutacji,którzynie odpowiedzielina leczenieimatyni- bem, tj. stosuje się – w zależności od immunofenotypu blastów – leczenie indukujące jak dla ALL lub AML imożliwiewnajkrótszymczasiepojegozakończeniunależy przeprowadzićallo-HSCT.

U dzieci z CML dawcą allogenicznych HSC może być – w wymienionej kolejności – nie tylko rodzeństwo zgodne w zakresieantygenówukładuHLA(MSD),aletakżezgodny (MD)(10/10lub9/10)lubczęściowoniezgodny(MMD)dawca niespokrewnionylubdawcarodzinny.

Od 2009r. SCTI-BFMStudy Group rekomendujeudzieci z CML nowy protokół CML-SCT-I-BFM (v. 4) [21], zgodnie z którym allo-HSCT poprzedzona jest kondycjonowaniem o zredukowanejintensywności(reduced intensity conditioning;

RIC). Poszukiwanie dawcy należy wdrożyć u wszystkich pacjentówpouzyskaniuremisjihematologicznej zapomocą imatynibu.DawcyHSCrekomendowaniprzetenprotokół,to MSD i MD (10/10 lub 9/10) oraz niespokrewniona krew pępowinowa(CB)zgodnawlociA,BiDRB1(6/6)napoziomie allelicznym. Kiedy odpowiedni dawca zostanie zidentyﬁko- wany,totransplantacjęnależywykonać,jeżelistwierdzasię:

>10kopiipo18miesiącachleczeniaimatynibem

>2kopiipo36miesiącachleczeniaimatynibem.

Jeżeli utracono uprzednio uzyskaną odpowiedź moleku- larną, wskazane jest podjęcie próby leczenia dazatynibem (jakochemioterapianiestandardową).

Zespółmielodysplastyczny(myelodysplasticsyndrome;MDS) Zgodnie z przyjętą w 2003 r. klasyﬁkacją, obecnie u dzieci wyróżnia się trzy formy MDS, tj. 1) dziecięca cytopenię oporną na leczenie (RCC), 2) niedokrwistość oporną na leczenieznadmiaremblastów(RAEB)oraz3)niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów w fazie trans- formacji(RAEB-t)[22].

Aktualnie European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS) w rekomendacjach z dnia 28 sierpnia 2013 r.

[23]zalecawykonanie allo-HSCTudzieciz niżejwymienio- nymiformamiMDSwysokiegoryzyka:

1) RCz monosomią/delecją długiegoramienia chromosomu 7 lub ze złożonym kariotypem (2 aberracje) i/lub

(8)

z neutropenią <1000/ml i/lub z zależnością od transfuzji koncentratuerytrocytarnegoi/lubpłytekkrwi;

2) RAEB;

3) RAEB-t;

4) MDR-AML(AMLevolvingfromMDS).

Ponadto zaleca się zastosowanie allo-HSCT u dzieci, uktórychstwierdzonoMDSjakodruginowotwórpowcześ- niej stosowanym leczeniu onkologicznym (therapy-related MDS; t-MDS) oraz u dzieci z MDS, który rozwinął się po leczeniu immunoablacyjnym ciężkiej nabytej niedokrwi- stościaplastycznej(SAA).

We wszystkich wyżej wymienionych wskazaniach allo- -HSCT należy wykonać jak najszybciejpo ustaleniu rozpoznania, bez jakiejkolwiek uprzedniej chemioterapii, za wyjątkiem MDR-AML, w której dopuszcza się na zasadzie indywidualnej zastosowanie chemioterapii cytoredukcyjnej.

Dawcą allogenicznych HSC dla dzieci z MDS może być –w odpowiedniejkolejności–zarównorodzeństwo zgodne wzakresieantygenówukładuHLA(MSD),jakizgodny(MD) (10/10lub9/10)lubczęściowoniezgodnydawcaniespokrew- nionylubrodzinny(MMD).

Młodzieńczabiałaczkamielomonocytarna(juvenilemyelo- monocytickeukemia;JMML)

JMMLwrazzprzewlekłąbiałaczkąmielomonocytową(CMML) iprzewlekłąbiałaczkąszpikowąbezt(9;22)(Ph-ujemnaCML) zaliczanajestobecniedozespołówomieszanymmieloproli- feracyjno-mielodysplastycznymcharakterze[24].

Przed kwaliﬁkacjądo allo-HSCTu wszystkichpacjentów zobjawamiJMMLnależywykonaćwwymazachześluzówki policzka badaniagenetycznew kierunkumutacjigerminal- nych PTPN11 lub CBL, ponieważ na ich podłożu mogą rozwinąć się przejściowe zespoły mieloproliferacyjne przy- pominające JMML, nie wymagające pilnej allo-HSCT, które mogą dobrzeodpowiedziećnaleczeniecytoredukującepro- wadzonezapomocą6-merkaptopuryny(6-MP)[23].

Natomiast u chorych z JMML ze stwierdzonymi soma- tycznymi mutacjami K-RAS,N-RAS iPTPN-11 lub z chorobą Recklinghausena typu1konieczna jestjaknajszybszaallo- -HSCT. U pacjentów z wysoką leukocytozą i zaburzeniami funkcjipłuci/lub znacznąhepatomegaliąi/lubsplenomega- lią przedallo-HSCT wskazane może być leczeniecytoredu- kującezużyciem6-MPiarabinozyducytozyny[23].

DawcąallogenicznychHSCdladzieckazJMMLmożebyć –wodpowiedniejkolejności–MSD,MDlubMMD.

Chłoniakinieziarnicze(non-Hodgkin'slymphoma;NHL) NHL wywodzące się z linii limfocytów B (B-NHL). Pacjenci z B-NHL są obecnie leczeni według przyjętychod kwietnia 2013r. protokołówInter-B-NHL-Ritux[25]iInter-B-NHL-low risk[26],awprzypadkuniepowodzenialeczeniasąkażdora- zowokonsultowaniprzezkrajowegokoordynatoraiindywi- dualnie podejmowana jest decyzja o zastosowaniu mega- chemioterapiiiauto-luballo-HSCT.UpacjentówzPMLBCL (primarymediastinallargeB-cell lymphoma) zabiegauto-HSCT rozważa się w przypadku obecności żywych komórek wusuniętymguzieresztkowym.Uzależnionejesttojednak odrodzajuresekcji.

NHL wywodzące się z prekursorów limfocytów T lub B (pre-T NHL i pre-B NHL). W aktualnie stosowanym

programie leczenia dla chłoniaków wywodzących się z prekursorów limfocytów T lub B (EURO-LB, oparty na BFM-90) [27]nieokreślonokryteriów kwaliﬁkacjichorych do przeprowadzania transplantacji allogenicznych lub autologicznych HSCT. Wyniki badań, w większości o charakterze retrospektywnym,świadcząowysokiejlekoopornościucho- rych z progresją w trakcie chemioterapii I linii oraz w przypadku wczesnych nawrotówdo12 miesięcy oddiag- nozy. Ta grupa chorych może odnieść korzyściz megache- mioterapii z następczym allo-HSCT. Stosowanie autotrans- plantacji może być uzasadnione w nawrotach izolowanych (za wyjątkiem OUN) występujących ponad 12 miesięcy od rozpoznania. W przypadku wystąpienia nawrotu chłoniaka limfoblastycznegozliniiTlubBkwaliﬁkacjidoallo-HSCTlub auto-HSCT dokonuje się w zależności od stopnia ryzyka niepowodzenia, typu dostępnego dawcyallogenicznych HSC ipokonsultacjizkrajowymkoordynatoremleczeniatejgrupy chłoniakówudzieci.

Anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy (anaplastic large cell llymphoma; ALCL). Z uwagi na niezadowalające wyniki leczenia, udzieci z nawrotami ALCL odstąpiono od metody autologicznej transplantacji komórek krwiotwór- czych.Poniższezestawienie prezentuje aktualnewskazania (protokół ALCL-Relapse 2012) [28] do allo-HSCT u dzieci zALCL:

1. progresja ALCL CD3(+) lub CD3(-)w trakcie terapii Ilinii wgprotokołuALCL99 (! terapiaIIliniiwgALCL-Relapse 2012+allo-HSCTodMSD,MDlubMMD);

2. wznowa ALCL CD3(+) po zakończeniu terapii I linii wg ALCL99 (! terapia II linii wg ALCL-Relapse 2012 + allo- -HSCTodMSDlubMD);

NHLudzieciimłodzieżyzzespołemNijmegen(Nijmegen breakage syndrome; NBS) i innymi zespołami zaburzeń naprawy DNA.UdziecizNBSiinnymizespołamizaburzeń naprawy DNA, u których doszło do rozwoju NHL lub ALL i uzyskanoCR1,wskazanejest wykonanie allo-HSCT,która powinna byćprzeprowadzonanajprawdopodobniejnajlepiej wkrótcepouzyskaniuremisji[29].

ChłoniakHodgkina(Hodgkin'slymphoma;HL)

ZgodniezobecnieobowiązującymprotokołemEuroNet-PHL- -C1 Europejskiej Sieci Grup Pediatrycznych ds. Chłoniaka Hodgkina [30], auto-HSCT jest rekomendowana wyłącznie u pacjentów z progresją HL oraz u pacjentów z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka, ze wznową, w leczeniu której stwierdzono nieadekwatną odpowiedź ocenianą po dwóch cyklach chemioterapii (IEP i ABVD). Rola allo-HSCT w leczeniu HL nie została ostatecznie ustalona i obecnie dopuszcza sięją tylko u pacjentówze wznową, u których nie udało się pozyskać komórek do autoprzeszczepu, u chorych ze wznową po auto-HSCT oraz u pacjentów zkolejnąwznowąHL.

Zespołyhistiocytarneudzieci

HistiocytozakomórekLangerhansa(Langerhanscellhistiocyto- sis;LCH).WedługwytycznychLCHHistiocyteSocietyEvaluation and Treatment Guidelines z 2009 r. [31], allo-HSCT poprzed- zoną kondycjonowaniem o zredukowanej intensywności (RIC) należy przeprowadzić u pacjentów z wielonarządową LCH,którzynieodpowiedzielina6-tygodniowestandardowe

(9)

leczenieindukująceIlinii(prednizon+vinblastyna)orazna dwa bloki leczenia II linii (kladrybina + cytarabina). Jak wynika z dotychczasowych danych z piśmiennictwa, allo- -HSCT może poprawić rokowanie także u tych chorych zLCH,uktórychdoszłodowczesnejwznowychoroby.

Limfohistiocytozahemofagocytarna(hemophagocyticlymp- hohistiocytosis;HLH).Leczeniezarównopierwotnej(rodzinnej, genetycznie uwarunkowanej), jak i wtórnej (nabytej) HLH prowadzonejestobecniezgodniezprogramemterapeutycz- nym HLH-2004 rekomendowanym przez Histiocyte Society [32]. Allo-HSCT jest metodą leczenia z wyboru pierwotnej HLH, a transplantację poprzedzoną RIC należy przeprowa- dzić natychmiast po zidentyﬁkowaniu odpowiedniego dawcy,najlepiejodzgodnegowHLAdawcyrodzinnegolub niespokrewnionego (MD), jednak w razie potrzeby można przeprowadzić transplantację od częściowo niezgodnego dawcyniespokrewnionegolubrodzinnego(MMD),wtymod dawcy haploidentycznego. Ze względu na ryzyko nosiciel- stwaHLHtransplantacjaodrodzeństwaniejestrekomendo- wana. Po ustaleniu rozpoznania należy natychmiast nie tylkowszcząćposzukiwaniedawcyallogenicznych HSC,ale także leczenie według wyżej wymienionego programu zużyciemdeksametazonu,etopozydu,cyklosporynyAoraz dokanałowych podań metotreksatu i prednizolonu, tak aby jeśli to możliwe przed allo-HSCT osiągnąć – na ogół po 8tygodniachterapii –statuschoroby nieaktywnej(non-active disease): bez gorączki, bez splenomegalii, bez cytopenii (Hb

>9g/dL,płytki10010⁹/L,ANC0,510⁹/L),bezhipertrój- glicerydemii(<265mg/dL),bezhiperferrytynemii(500mg/L), bezzmianwpłyniemózgowo-rdzeniowymorazzmniejszenie stężeniarozpuszczalnego receptora IL-2(sCD25) wsurowicy krwi–jeślibadaniejestdostępne.

Podobne zasady postepowania obowiązują u chorych zHLHwtórnąlubniezweryﬁkowanąwbadaniachgenetycz- nych,uktórychstwierdzasięopornośćnaleczeniewedług ww. programu lub wznowę HLH po tego zakończeniu leczenia.

WskazaniadoHSCTwnowotworowychguzachlitychudzieci

Zwojakzarodkowy(neuroblastoma;NBL)

Auto-HSCT u dzieci z HR-NBL (dzieci 1. rż.: stopnie zaawansowania 2., 3., 4. i 4s z amplifikacją onkogenu N-MYC; dzieci >1. rż.: stopień zaawansowania 4. oraz stopnie: 2. i 3. z amplifikacją onkogenu N-MYC), które obecnieleczonesąwedługprogramuHR-NBL-1/SIOPEN2002 [33], przeprowadza się nie później niż w 210. dniu od rozpoczęcialeczeniaindukcyjnego(pozakończeniuchemio- terapii indukcyjnej 2–4 cykli TVD, po zabezpieczeniu odpowiedniej dawki autologicznych HSC i próbie całkowi- tego chirurgicznego usunięcia guza pierwotnego) oraz u dzieci, u których wystąpiła wznowa NBL z przerzutami i/lub amplifikacją N-MYC, a wcześniej nie przeprowadzono auto-HSCT. Ponadto u dzieci z progresją lub ze wznową NBL, która wystąpiła pomimo wcześniej przeprowadzonej auto-HSCT, opcją kliniczną stosowanąw niektórychośrod- kach, ale nie będącą standardem, jest haploidentyczna HSCT z następczą immunoterapią, pod warunkiemże przy użyciuchemioterapii II linii uzyskanodobrąodpowiedź na leczenie.

MięsakEwinga(Ewing'ssarcoma;ES)

Dzieci z ES leczone są obecnie według programu EWING- -2008[34]ikwaliﬁkowanedoauto-HSCTpoprzedzonej:

– megachemioterapią konsolidującą z użyciem busulfanu i melfalanu(BuMel),jeśli:1) upacjenta zezlokalizowaną chorobąpozakończeniuchemioterapiiindukcyjnejstwier- dza sięwykładniki niekorzystnej odpowiedzi naleczenie (10% żywych komórek w utkaniu resekowanego guza i/lubobjętośćresekowanegoguza200ml)i/lub2)wchwili rozpoznaniastwierdzasięprzerzutydopłuc(grupaR2);

– megachemioterapiąkonsolidującąztreosulfanemimelfa- lanem (TreoMel), jeśli stwierdza się pierwotnie rozsiany nowotwór(grupaR3).

Pacjenci ze wznową mięsaka Ewinga, którzy byli wgrupieR1(bezmegachemioterapii)poosiągnięciuCR2,są kandydatami doauto-HSCT poprzedzonejmegachemiotera- pią BuMel lub TreoMel. Natomiast pacjencize wznowąpo auto-HSCT lub wznową oporną na leczenie ze względu na niekorzystnerokowaniesąkandydatamidoterapiiekspery- mentalnych,wtymdoallo-HSCT.

Wskazania do HSCT w nierozrostowych chorobach u dzieci i młodzieży

We wrodzonych i nabytych nierozrostowych chorobach układu krwiotwórczego wykonuje się wyłącznie allo-HSCT, której celem jest odtworzenie w pełni sprawnego układu krwiotwórczego u chorych niewydolnością krwiotworzenia i/lub wymiana układu krwiotwórczego biorcy obciążonego defektemgenetycznymistądfunkcjonalnieniesprawnego.

Niewydolnośćukładukrwiotwórczego

Nabytaniewydolnośćukładukrwiotwórczego

Ciężka nabyta niedokrwistość aplastyczna (severe acquired aplastic anemia; SAA). Leczeniedzieci z SAA, z uwzględnie- niem allo-HSCT,prowadzonejestobecniezgodniez zamie- szczonymi poniżej wytycznymi zawartymi w programie EWOG-SAA2010(wersjazdn.24.04.2012r.)[35]:

1) jeżeli wśród rodzeństwazidentyﬁkowano dawcę w pełni zgodnegowHLA(MSD),tometodąleczeniazwyborujest MSD-HSCT,którąnależyprzeprowadzićjaknajszybciejod rozpoznania,

2) jeżeli MSD jest niedostępny, należy niezwłoczniepodjąć leczenieimmunoablacyjne z użyciem końskiej globuliny antytymocytarnej(ATGAM^® Pﬁzer) lub króliczej (Thymo- globulin^® Genzyme),w przypadkuniedostępnościpierw- szegozwymienionychpreparatóworazwszcząćposzuki- waniedawcyniespokrewnionego,

3) jeżeli do 120. dnia po leczeniu immunoablacyjnym nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi na to leczenie, azidentyﬁkowanyzostałzgodnydawcaniespokrewniony (MD),należywykonaćMD-HSCT.

Jednakwobecistotniegorszychwynikówleczeniaimmu- noablacyjnego z zastosowaniem króliczej globuliny antyty- mocytarnejwporównaniuzwynikamitegoleczeniaprowa- dzonegozapomocąglobulinypochodzeniakońskiego,której dostępność jest od kilku lat znacznie ograniczona [36], atakżewzwiązkuzeznacznąpoprawąwynikówMD-HSCT,

(10)

któreobecnienieróżniąsięistotnieodwynikówMSD-HSCT [37–40], PPGdsTKK stoi na stanowisku, że w przypadku brakuMSDiniedostępnościkońskiejglobulinyantytymocy- tarnej, przy jednoczesnej szybkiej dostępności dawcy nie- spokrewnionegozgodnegow HLAnapoziomiealleli(10/10) (MD)jakoleczenieIliniinależyprzeprowadzićMD-HSCT.

Nocna napadowa hemoglobinuria (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria;PNH)

BadanienaobecnośćklonuPNHmetodącytoﬂuorymetrii przepływowej (brak w erytrocytach ekspresji CD55 [DAF]

i CD59 [MIRL]) należy wykonać u każdego dziecka z rozpoznaniem aplazji szpiku, mielodysplazji, zakrzepicy i niedokrwistości hemolitycznej z ujemnymi odczynami Coombsa.WpopulacjipediatrycznejPNHwystępujerzadko imoże mieć inny przebieg niż uosób starszych,ponieważ mniejsza jest częstość hemoglobinurii, natomiast częściej występują pancytopenia lub dysplazja. Ocenia się, że klon PNH może występować u 20% chorych z niedokrwistością aplastycznąlubMDS.

UpacjentówzPNHzobjawamikryzhemolitycznychjako leczeniepierwszejliniirekomendowanyjestobecnieinhibi- tor komplementu (eculizumab), który jak dotąd nie jest dostępny w Polsce. Ponadto allo-HSCT jest nadal jedyną metodą terapeutyczną umożliwiającą wyleczenie PNH poprzezeliminacjępatologicznegoklonu.

Stądallo-HSCTnależyprzeprowadzićnietylkoukażdego chorego z wykładnikami niewydolności szpiku i/lub mielo- dysplazjii/lubnawracającymizagrażającemużyciupowikła- niami zakrzepowymi, ale także u pacjentówz powtarzają- cymisiękryzamihemolitycznymi[41]. Optymalnymdawcą allogenicznych HSC dla dziecka z PNH jest rodzeństwo zgodne w zakresie antygenów układu HLA (MSD), a przy braku zgodnego dawcywśród rodzeństwa należy rozważyć wykonanie allo-HSCT od zgodnego dawcy niespokrewnio- negolubrodzinnego(MD).

Zespoływrodzonejniewydolnościszpikukostnego

Poniżej zostały zestawione wskazania iprzeciwskazania do allo-HSCT u dzieci z zespołami wrodzonej niewydolności szpikuprzyjęteprzez PPGdsTKKnapodstawie rekomendacji EBMT[42]oraznajnowszychdostępnychpublikacjipodsumo- wującychdotychczasowe postępyallo-HSCTudzieciz tymi zespołami[43,44].Wprzygotowaniuznajdująsięrekomenda- cjegrupyekspertówEBMTPediatricDiseasesWorkingParty.

Uwszystkichdziecizktórymkolwiekzzespołówwrodzo- nej niewydolności szpiku allo-HSCT należy przeprowadzić bezpośrednio po stwierdzeniu choćby jednego z uznanych wskazań do zabiegu i dokonaniu doboru odpowiedniego dawcyallogenicznychkomórekkrwiotwórczych!

Wrodzona niedokrwistość aplastyczna typu Fanconiego (Fanconianemia;FA)

1. Wskazaniadoallo-HSCT:

– obecnośćaberracjigenetycznejszczególniepredysponu- jącejdowystąpieniaewolucjiklonalnejwkierunkuMDS lubAML(-7lub-3qlubbiallelicznamutacjagenuBRCA);

– cytopenia (Hb <8g/dL, ANC <0,510⁹/L i/lub liczba płytekkrwi<2010⁹/L)izwiązanaztymzależnośćod przetoczeńkoncentratu krwinekczerwonych ikoncen- tratupłytekkrwi

– ewolucjaklonalnawkierunkuMDSlubAML;

2. Dodatkowezaleceniacodoczasuwykonaniaallo-HSCT:

– zanim liczba ogółem przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych przekroczy 20 i/lub zanim po pierwszym przetoczeniu koncentratu płytek krwi zajdzie potrzeba kolejnychprzetoczeńpłytekkrwi;

– zanimwystąpiewolucja klonalnaw kierunkuMDSlub AML;

– przedukończeniem10.rż.

3. Przeciwskazaniadoallo-HSCT:

– mozaicyzmbezklonalnejewolucji.

Wrodzona niedokrwistość hipoplastyczna Blackfana- Diamonda(Blackfan-Diamondanemia;B-DA)

1. Wskazaniadoallo-HSCT:

a. ustalone:

– oporność na kortykosteroidoterapię (dwukrotnie stwierdzony brak wzrostu liczby retikulocytów po zastosowaniukortykosteroidów)

– ewolucjaklonalnawkierunkuMDSlubAML, b. rozważane:

– zależnośćodkortykosteroidoterapii,tj.odpowiedźna leczenie dopiero przy dawce prednizonu powyżej 0,3mg/kg/dzień

– zależnośćodtransfuzjierytrocytów.

2. Przeciwskazania:

– zewzględunabrakdostatecznejliczbydanychdotyczą- cychwynikówallo-HSCToddawcówalternatywnych,tj.

od dawców innych niż rodzeństwo zgodne w HLA, jak dotądtychzabiegówudziecizB-DAnierekomendujesię.

Ciężka wrodzona neutropenia(severe congenital neutropenia;SCN)

Wskazaniadoallo-HSCT:

a. ustalone:

–oporność na ludzki rekombinowany czynnik wzrostu kolonii granulocytarnych (G-CSF) (>20mg/kg/dzień wciągu6miesięcy);

–ewolucjaklonalnawkierunkuMDSlubAML;

–mutacjaGATA2;

b. rozważane:

–zależnośćodprzewlekle stosowanychwysokichdawek G-CSF (co najmniej 10 mg/kg/dzień przez co najmniej 3 miesiące w roku), zwłaszcza jeśli spostrzegane są nawracające zakażenia bakteryjne iwśród rodzeństwa jestdawcazgodywHLA.

Wrodzona amegakariocytoza (congenital amegakariocytic thrombocytopienia;CAMT)

– pancytopenia (płytki krwi <2010⁹/L, ANC <0,510⁹/L, Hb<8g/dL);

– ewolucjaklonalnawkierunkuMDSlubAML.

Zespół Shwachman i Diamonda (Shwachman-Diamond syndrome;SDS)

– cytopenia (ANC <0,510⁹/L, Hb <9g/dL i płytki krwi

<10010⁹/L)stwierdzonaprzed3.miesiącemżycia;

Wrodzonadyskeratoza(dyskeratosiscongenita;DC) 1. Wskazaniadoallo-HSCT:

– cytopenia (ANC <0,510⁹/L, płytki krwi <2010⁹/L, Hb<8g/dL);

(11)

2. Przeciwskazania:

– marskość płuc i/lub wątroby i/lub zaburzenia funkcji tychnarządów.

Wrodzoneniedoboryodporności

Wskazaniacodoallo-HSCT,dobóroptymalnegodawcyHSC oraz rekomendacje dotyczące procedury transplantacyjnej u dzieci z wrodzonymi niedoborami odporności zostały zebrane oraz szczegółowo opisane w EBMT/ESID Guidelines forHaematopoietic StemCellTransplantationfor PrimaryImmu- nodeﬁciences z 2011 r. Dokument jest dostępny na stronie internetowejEBMT(www.ebmt.org)[45].

Chorobymetaboliczne

Spośród chorób metabolicznych, w których zalecana jest allo-HSCT,należyprzedewszystkimwymienićadrenoleuko- dystroﬁęsprzężonązchromosomemXwfazieasymptoma- tycznej (wskaźnik Loesa <8), mukopolisacharydozę typu I przed ukończeniem 2. rż. (zespół Hurlera za wyjątkiem odmian Scheiei Hurler/Scheie), a także alfa-mannozydozę, leukodystroﬁęmetachromatyczną(postaćmłodzieńcza)oraz osteopetrozę (za wyjątkiem postaci neurodegeneracyjnej) [46].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] GratwohlA,BaldomeroH,SuredaA.Indicationsforand currentpracticeofallogeneicandautologousHSCT. W:

ApperleyJ,CarrerasE,GluckmanE,MassziT,reds.

Haematopoieticstemcelltransplantation.EBMT-ESH, Paryż:TheEBMTHandbook;2012.p.303–315.

[2] ALLIC-BFM2009–ﬁnalversionofthetherapyprotocolfrom August14,2009.

[3] AIEOP-BFMALL2009–internationalcollaborative

treatmentprotocolforchildrenandadolescentswithacute lymphoblasticleukemia–lastversionAugust2013.

[4] EsPhALL–anopen-labelstudytoevaluatethesupplyand efﬁcacyofIMATINIBwithchemotherapyinpediatric patientswithPh+/BCR-ABLacutelymphoblasticleukemia (Ph+ALL)–version01.12.2009.

[5] INTERFANT-06–internationalcollaborativetreatment protocolforinfantsunderoneyearwithacute lymphoblasticorbiphenotypicleukemia–version14.

Amendment4.0:May23,2012.

[6] IntReALL2010–highriskgroup-internationalstudyfor treatmentofchildhoodrelapsedALL2010.Protocolversion 1.2,Date:23.02.2011.

[7] IntReALLSR2010–internationalstudyfortreatmentof standardriskchildhoodrelapsedALL2010.Protocolversion 1.7,Date:01.07.2012.

[8] Protokółleczeniaostrejbiałaczkimieloblastycznejudziecii młodzieży.OpracowanynapodstawieprogramuAML-BFM 2004INTERIM.DostosowaniawośrodkachPPGdsLBiCh, Kraków2005.

[9] RegistryAML-BFM2012.Englishversion–no.1from 01.07.2012.

[10] Protokółleczeniaostrejbiałaczkiszpikowejopornejna leczeniaorazwznowybiałaczkiszpikowejudziecii młodzieży.OpracowanynapodstawieprotokołuRELAPSED AML2001/01InternationalBerlin-Frankfurt-MünsterStudy Group.DostosowaniawośrodkachPPGdsLBiCh.

Wersjazdnia5listopada2011r.

[11] AMLSCT-BFM2007–allogeneicstemcelltransplantation forchildren,adolescentsandyoungadultswithrelapsedor refractoryAML.Version5.0from05.03.2010.

[12] PediatricRelapsedAML2010/01–clinicalstudyprotocolon thetreatmentofchildrenandadolescentswithrefractory orrelapsedacutemyeloblasticleukemia.Version5.0from 16.04.2013.

[13] SanzMA,GrimwadeMS,LowenbergB,etal.Managementof acutepromyelocyticleukemia:recommendationsfroman expertpanelonbehalfoftheEuropeanLeukemiaNet.Blood 2009;1113:1875–1891.

[14] HiztlerJK,WenshengH,CairoM,etal.Outcomeof transplantationforacutemyelogenousleukemiain childrenwithDownsyndrome.BiolBloodMarrow Transplant2013;19:893–897.

[15] BorowitzMJ,BénéM-C,HarrisNL,PorwitA,MatutesE.

Acuteleukemiasofambiguouslineage. W:SwerdlowSH, CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ, VardimanJW,reds.WHOClassiﬁcationofTumoursof HaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:International AgencyforResearchonCancer;2008.p.149–156.

[16] KonatkowskaB,WachowiakJ,DerwichK,etal.

Retrospektywnaocenawynikówleczeniadziecizostra białaczkąbifenotypowąiostrąbiałaczkązkoekspresją determinantzliniilimfoidalnejimieloidalnejwlatach 1995–2005wmaterialePPGdsLBiCh.ActaHaematolPol 2005;36(supl.2):161–162.

[17] GerrH,ZimmermannM,SchrappeM,etal.Acute leukemiasofambiguouslineageinchildren:

characterization,prognosisandtherapyrecommendations.

BrJHaematol2010;149(1):84–92.

[18] CML-paed-II–protocolforstandarizeddiagnostic procedures,registration,andtreatmentrecommendations inchildrenandadolescentswithPhiladelphia

chromosome-positivechronićmyeloidleukemia(CML).

Version:November2006.

[19] SuttorpM,MillotF.Treatmentofpediatricchronićmyeloid leukemiaintheyear2010:useoftyrosinekinaseinhibitors andstemcelltransplantation.HematologyAmSoc HematolEducProgram2010;368–376.

[20] SuttorpM,EckardtL,TauerJT,MillotF.Managemetof chronicleukemiainchildhood.CurrHematolMaligRep 2012;7:116–124.

(12)

[21] CML-SCT-IBFM–protocolonallogeneicstemcell transplantationinpaediatricCML.Version4.0from 12.12.2008.

[22] NiemeyerCM,BaumannI.Classiﬁcationofchildhood aplasticleukemiaandmyelodysplasticsyndrome.

HematologyAMSocHematolEducProgram2011;84–89.

[23] EWOGMDSguidelinesforhematopoieticstemcell transplantation(HSCT)inchildhoodMDSandJMML.

Version1.2from01.09.2013.

[24] BaumannI,BennettJM,NiemeyerCM,ThieleJ,ShannonK.

Juvenilemyelomonocyticleukemia. W:SwerdlowSH, CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ, VardimanJW,reds.WHOClassiﬁcationofTumoursof HaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:International AgencyforResearchonCancer;2008.p.82–84.

[25] EICNHL-COGInter-B-NHLritux2010–Intergrouptrialfor childrenoradolescentswithB-cellNHLorB-ALL.Version 1.0from16thDecember2010.

[26] InterB-NHL2010low/intermediate–LMBbasedtherapeutic recommendationsforlow/intermediateriskB-cellNHLin childrenandadolescents.Version1.0fromApril2011.

[27] Euro-LB02TreatmentProtocolforT-cellandB-precursor celllymphoblasticlymphomaoftheEuropeanIntergroup Co-operativeonChildhoodNon-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL)from08.2004.

[28] ALCL-Relapse2012–EICNHLtreatmentprotocolfor relapsedanaplasticlargecelllymphomaofchildhoodand adolescence.Version2.0Lastmodiﬁcation17.09.2012.

[29] AlbertMH,GenneryAR,GreilJ,etal.SuccessfulSCTfor Nijmegenbreakagesyndrome.BoneMarrowTransplant 2010;45:622–626.

[30] EuroNet-PHL-C1–ﬁrstinternationalstudyofPediatric Hodgkin'sLymphomaGroupforclassicalHodgkin's lymphomainchildrenandadolescents.Finalversionof 07.08.2006,lastamendmentno.6dated12.11.2012.

[31] LangerhansCellHistiocytosis–HistiocyteSociety EvaluationandTreatmentGuidelines.April2009.

[32] HLH-2004–treatmentprotocoloftheSecondInternational HLHStudy.January2004.

[33] HR-NBL-1/SIOPEN–highriskneuroblastomastudy1of SIOP-Europe.Amendedversionvalidper01.07.2009.

[34] EWING2008–jointprotocolofEuropeanandNorth AmericaEwingsarcomastudygroups.Version1.5of 20.04.2009.

[35] EWOG-SAA2010–amendedversionof24.04.2012.

[36] MarshJC,BacigalupoA,SchrezenmeierH,etal.Prospective studyofrabbitantithymocyteglobulinandcyclosporinefor aplasticanemiafromtheEBMTSevereAplasticAnaemia WorkingParty.Blood2011;119(2):5391–5396.

[37] Kennedy-NasserAA,LeungKS,MahajanA,etal.

Comparableoutcomesofmatched-relatedandalternative donorstemcellcelltransplantationforpediatricsevere aplasticanemia.BiolBloodMarrowTransplant 2006;12:1277–1284.

[38] SamarasingheS,StewardC,HiwarkarP,etal.Excellent outcomeofmatchedunrelateddonortransplantationin paediatricaplasticanaemiafollowingfailurewith immunosupressivetherapy:aUnitedKingdommulticentre retrospectiveexperience.BritJHaematol2012;157:339–346.

[39] SzpechtD,GorczyńskaE,KałwakK,etal.Matchedsibling versusmatchedunrelateddonorallogeneichematopoietic stemcelltransplantationinchildrenwithsevereacquired aplasticanemia:anexperienceofthePolishPediatricGroup forHematopieticStemCellTransplantation.ArchImmunol TherExp(Warsz)2012;60:225–233.

[40] MauryS,Balére-AppertM-L,PollichieniS,etal.Outcomeof patientsactivatinganunrelateddonorsearchforsevere aplasticanemia.AmJHematol2013;88:868–873.

[41] CurranKJ,KernanNA,ProckopSE,etal.Paroxysmal nocturnalhemoglobinuriainpediatricpatients.Pediatr BloodCancer2012;59:525–529.

[42] GluckmanE.Hereditarybonemarrowfailuresyndromes.

W:ApperleyJ,CarrerasE,GluckmanE,MassziT,reds.

HaematopoieticStemCellTransplantation–theEBMT Handbook.Paris:Wyd.6.ESH-EBMT;2012.p.572–583.

[43] MyersKC,DaviesSM.Hematopoieticstemcell transplantationforbonemarrowfailuresyndromesin children.BiolBloodMarrowTransplant2009;15:279–292.

[44] MehtaP,LocatelliF,StaryJ,SmithFO.Bonemarrow transplantationforinheritedbonemarrowfailure syndromes.PediatrClinNorthAm2010;57:147–170.

[45] EBMT/ESIDGuidelinesforHaematopoieticStemCell TransplantationforPrimaryImmunodeﬁciencesz2011r.

DokumentjestdostępnynastronieinternetowejEBMT (www.ebmt.org).

[46] BoelensJJ,BieringsM,WynnR.HSCTininbornerrorsof metabolismandosteopetrosis. W:ApperleyJ,CarrerasE, GluckmanE,MassziT,reds.Haematopoieticstemcel transplantation–theEBMTHandbook.Paris:Wyd.6.ESH- EBMT;2012.p.558–571.