Wybrane aspekty wzajemnego wpływu alkoholu etylowego i dymu tytoniowego

Maksymilian KULZA1

EwaFLOREK1

Wojciech PIEKOSZEWSKI23

Wybrane aspekty wzajemnego wpływu alkoholu etylowego i dymu tytoniowego

'Laboratorium Badań Środowiskowych, Katedra i Zakład Toksykologii, Uniwersytet Medyczny

im. KarolaMarcinkowskiego, Poznań Kierownik Laboratorium:

Pprof. dr hab. EwaFlorek

2Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Mas,Wydział Chemii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Kierownik Pracowni:

Prof, dr hab. WojciechPiekoszewski

3Zakład Chemii Analitycznej, WydziałChemii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Kierownik: Prof, dr hab.Paweł Kościelniak

Dodatkowe słowa kluczowe:

dym tytoniowy alkohol etylowy

interakcje farmakodynamiczne

Additional key words:

tobacco smoke ethylalcohol

pharmacodynamic interactions

Adresdokorespondencji:

Dr n.farm. Maksymilian Kulza LaboratoriumBadańŚrodowiskowych Katedra i Zakład Toksykologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego 60-631 Poznań,ul.Dojazd 30

Tel.: 61 847 20 81;Faks: 61 8472081 w. 157 e-mail: mkulza@ump.edu. pl

Osoby nadużywające alkoholu ety­

lowego w około 80-95% palą tytoń. Jest to znacznie wyższy odsetek niż w po­

pulacji nieuzależnionej od alkoholu, w której palący stanowią 25-30%. Znacz­

na liczba osób uzależnionych od alko­

holu jest określana jako „heavy smo­

kers” czyli palący ponad 25 papiero­

sów dziennie. Dodatkowo liczba wypa­

lanych papierosów rośnie wraz z ilo­

ścią spożywanych napojów alkoholo­

wych. U osób pijących znacznie wzra­

sta tolerancja na nikotynę przez co są od niej bardziej uzależnione niż osoby niepijące, co znajduje odzwierciedle­

nie w wynikach testów mierzących sto­

pień uzależnienia od nikotyny. W przy­

padku palących istnieje także zwięk­

szone ryzyko nadużywania alkoholu.

Procesy zachodzące podczas jedno­

czesnego przyjmowania alkoholu ety­

lowego i dymu tytoniowego są bardzo skomplikowane i istnieje duża trud­

ność w wyjaśnieniu mechanizmu za­

chodzących zjawisk, szczególnie z uwagi na bardzo bogaty skład dymu ty­

toniowego. W pracy przedstawiono przegląd piśmiennictwa obrazujący istniejący stan wiedzy na temat inte­

rakcji farmakodynamicznych między dymem tytoniowym a alkoholem ety­

lowym.

Złożonośćprocesów, jakie zachodzą po jednoczesnym przyjmowaniu alkoholu ety­ lowego i nikotyny powoduje wiele trudności w wyjaśnieniu zachodzących w organi­ zmachzjawisk. Interakcjetych ksenobioty- ków prawdopodobnie nie są na poziomie farmakokinetyki, ponieważ istnieje niewiel­ ki wzajemny wpływ na szybkośćeliminacji etanolu czy nikotyny. Zwiększenie liczby receptorów nikotynowych w mózgu i wpływ na wydzielanieneuroprzekaźników na sku­ tek aktywacjipodtypów receptora nikotyno­ wego wskazuje na interakcje farmakodyna­ miczne [74].

Osoby nadużywające alkoholuetylowe­ go w przeważającej większości palą tytoń.

Około 80-95% osóbnadużywających alko­ hol etylowy pali,co w porównaniu z 25-30%

palaczy wśród nieuzależnionych od alkoholu stanowi bardzo dużą różnicę. Aż 70%osób palących wśród alkoholików to tzw. heavy smokers [8, 22]. Zauważono również, że ilośćwypalanychpapierosówrośnie wrazze

About 80-95% of ethyl alcohol abus­

ing people smoke tobacco. This per­

centage is significantly higher than in population of alcohol non-addicted people, which amonuts to 25-30% of smokers. A vast number of alcohol addicted people are defined as "heavy smokers" which means smoking more than 25 cigarettes per day. Aditionally the number of smoked cigarettes in­

creases with the amount of consumed alcoholic drinks. Among alcohol drink­

ing people tolerance to nicotine rises, thus deepening their dependence in comparizon to non-drinking people.

This fact is reflected by results of test measuring nicotine addiction level.

Moreover in case of smokers there is a much higher risk of alcohol addic­

tion. Processes occuring during simul­

taneous use of ethyl alcohol and to­

bacco are very complicated and there mechanisms are extremely difficult to explain, especially due to abundant composition of tobacco smoke. This article presents a review of the litera­

ture showing the current state of knowledge of pharmacodynamic inter­

actions between tobacco smoke and ethanol.

zwiększeniemilości wypijanegoalkoholu [8].

Oprócztegoosoby uzależnione od etanolu mająrozwiniętąznacznątolerancję na ni­ kotynę i wykazująwyższą punktację w te­

stach mierzących stopień uzależnienia od nikotyny. Przypróbie zaprzestania palenia występująu uzależnionych odalkoholu sil­

niejsze objawy odstawienia papierosów niż u palących osób, którzy nie sąuzależnieni od alkoholu [44]. Ponadtoosoby używające alkoholu etylowego wypalają proporcjonal­ nie więcej papierosów niż osoby niepijące.

Ilość wypalanych wyrobów tytoniowych ro­ śnie wraz z ilościąspożywanego przez piją­

cychalkoholu[49].

Osoby palącesą dziesięciokrotnie bar­ dziej narażonena uzależnienie od alkoholu niż osoby niepalące [8]. U osób, którejed­ nocześniepalątytoń i pijąalkohol występu­

je zwiększone ryzyko wystąpienia wielu no­

wotworów, zwłaszcza nowotworówjamy ustneji gardła [33,91]. Alkohol i wyroby ty­

toniowesąprzyczyną około80% przypad-

ków nowotworów jamy ustnej i gardła u mężczyzn oraz65%u kobiet [5, 12, 40].Ry­

zyko wystąpienia tychnowotworów wzrasta w bardzo znacznym stopniu u osób, które jednocześnie spożywająalkohol etylowyi palą papierosyi jest ono znacznie wyższe niż u tych osób, któreprzyjmują tesubstan­ cje pojedynczo[61]. Jednoczesne przyjmo­

waniealkoholu etylowego i palenie zwięk­

sza również znacznie ryzyko wystąpienia rzadkiego nowotworu jakim jest rak przeły­ ku [42].

Zły stanuzębienia orazniezadowalają­

ca higiena jamy ustnej są przypuszczalny­

mi czynnikami ryzyka wystąpienia raka jamy ustnej. Częstotliwość szczotkowania zębów, posiadanie protezyzębowej, zakażenia lub owrzodzenia jamy ustnej lub używanie pły­

nów do płukania ust są czynnikami, które wpływająznacząco na stan zdrowia jamy ustnej. U osób niedbających o higienę w obrębiejamy ustnej, a także wystąpienie owrzodzeń i powtarzające się zakażenia zwiększają ryzyko występowania rakajamy ustnej. W przypadkuużywania płynu do płu­ kania nie ma powodów, na podstawie ba­

dań epidemiologicznych, aby przypuszczać, że powoduje on zwiększenie prawdopodo­

bieństwa wystąpienianowotworuw obrębie jamy ustnej. Badania wskazują, żeosoby o niskim poziomie higieny jamy ustnej są bar­ dziej narażone na wystąpienie raka jamy ustnej, a jeśli dodatkowospożywająalko­

hol etylowy i palątytoń,wówczas ryzykoto wzrasta wielokrotnie, co związane jestz synergicznymdziałaniemtych czynników. W pracy przedstawionej przez Homann i współpracownikówwykazano, że zły stan higieny jamy ustnej wpływa na wzrost po­

ziomualdehydu octowego w ślinie u osób pijących. Aldehyd octowy jest związkiem bardzo toksycznym, ma działanie mutagen­

ne i rakotwórcze na skutek tworzenia trwa­

łych adduktów z DNA. Aldehyd ten może być wytwarzany w jamie ustnej na skutek działania flory bakteryjnej. Poziom acetal- dehydu w jamieustnejjestznacząco zwięk­

szonyu alkoholików i osóbpalących jedno­ cześnie. Poziom aldehyduoctowegow ja­ mie ustnej alkoholikówniedbających o hi­ gienę jestdwukrotnie wyższy niż u alkoholi­

ków, którzy utrzymująjamę ustnąw czysto­

ści. Badania wykazały, że kilka szczepów bakteriijest odpowiedzialnych zaprodukcję acetaldehydu w jamieustnej. Są to między innymi Streptococcus spp. oraz Corynebac- teriumspp.Ponadto obserwowano zwięk­

szoną kolonizację grzybami Candida uosób z niskimpoziomem higienyjamyustnej iu tych osóbtakże obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienianowotworówjamy ust­

nej. Związek między występującymi drob­

noustrojami w jamie ustneja poziomem al­ dehydu octowego wymaga jednak dalszych badań enzymów bakteryjnych biorących udziałw tym procesie[41].

W pracy Marcus i wsp.zpółnocnej Ka­ roliny wUSA przeprowadzonoanalizę 864 przypadków kobiet, u których wystąpiłrak gruczołu sutkowego w porównaniu do 790 kobietzgrupy kontrolnej. Analizowano jak wpływaekspozycjana dymtytoniowyoraz alkoholetylowy, w wiekudo osiemnastulat, na późniejsze wystąpienie raka gruczołu sutkowego.Wykazanoniewielkiezwiększe­

nie ryzyka raka gruczołu sutkowego uko­ biet, które zaczynały palić w wieku 10-14 lat. Zależnościtakiej niewykazano dla ko­

biet narażonych na środowiskowy dymty­

toniowy przed osiemnastym rokiem życia, jak i spożywającymi napojealkoholowemię­ dzy 10a 15rokiemżycia.WynikiMarcus i współpracowników sugerują, że ekspozycja na dymtytoniowyw młodym wieku przyczy­ nia się do zwiększenia ryzyka wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego w życiu dorosłym [56].

Alkohol etylowy zwiększa ryzyko wystą­ pienia różnychnowotworów, w tym również ryzyko raka gruczołu sutkowego. Jakoprzy­ czynę takiego stanu rzeczy uważa się inhi- bicyjnezahamowanie klirensu wątrobowe­ gonitrozoamin,co maszczególne znacze­

nie w przypadku łącznego użycia alkoholu etylowego i wyrobów tytoniowych, ze wzglę­ du nazawartość w nich toksycznych nitro­ zoamin [19]. Alkohol etylowy podawany szczurom wdawce 1, 6 g/kg m.c.na 10 mi­

nut przedpodaniem N-nitrozodimetyloami- ny (NDMA) oraz 4-(methylnitrozoamino)-1 - (3-pirydylo)-1-butanonu(NNK), w dawkach odpowiednio 5 i 50 mg/kg m.c. zwiększał dziesięciokrotnie ilość adduktówO6-mety- loguaninowych z DNA w przypadku N-ni- trozodimetyloaminywkomórkach wątroby, krwi oraz gruczołów piersiowychu matek szczurów i w przypadku wątroby, płuc, ne­

rek i krwi osesków. Podobny wpływ wywie­

rało podanie 4-(methylnitrozoamino)-1-(3- pirydylo)-1-butanonu (NNK), choć efekty byłymniejzaznaczone.Jednoczesnepoda­ nie alkoholu etylowegooraz N-nitrozodime- tyloaminy (NDMA) i 4-(methylnitrozoamino)- 1-(3-pirydylo)-1-butanonu (NDMA) ma duży wpływna formowanie się adduktów tych związków z DNA,powodując łatwiejsze ich powstawanie niż w przypadku podania po­

jedynczego tychzwiązków[19].

Wanalizie danych przeprowadzonych przez Pelucchi i współpracownikówstwier­ dzono, że spożycie25, 50 oraz 100gczy­

stego alkoholu etylowego dziennie zwięk­

sza ryzykowystąpienia raka jamy ustnej i gardłaodpowiednio 1, 75; 2, 85 i6, 01 razy.

Badania przeprowadzone w Szwajcarii u osóbpalących ponad 25papierosów dzien­

nie i niepijących,pokazały, że ryzyko wystą­ pienia nowotworu jamy ustnejikrtanijest sie­

dem razywyższe niż u osób niepalących [67].

Nowotwory jamyustnejsąw dużej mie­ rzezwiązanez czynnikami środowiskowy­ mi isą zależne od indywidualnego zacho­

wania poszczególnych osób. Większość nowotworówjamy ustnej jestspowodowa­ naspożywaniemalkoholuetylowegooraz paleniem tytoniu. Narażenie na te substan­

cje jesttakim samym czynnikiem ryzyka, jak higienajamyustnej czy zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego. Również u osób palącychtytoń bezdymny występuje zwięk­

szone ryzyko wystąpienia tych nowotworów, jednakwymaga tojeszcze dokładniejszych

badań. Przypuszcza się,że duża część no­

wotworów przypisywanych tytoniowi bez­ dymnemumoże być wywołana przez wirus brodawczaka. Młodszy wiekzachorowania na nowotwór jamy ustnej w porównaniu z grupą kontrolną (nigdy niepalących i nigdy niepijących) wykazano u osób palących i pijących [38].

Inne daneopublikowane przez Interna- tional Agency for Research On Cancer mó­ wią, że ryzyko wystąpienia nowotworu jamy ustnej i krtani jestwyższe uosób palących niż u byłych palaczy. Ponadto ryzykoto jest wyższe u osób, które zaczęłypalićw mło­

dym wieku. Osoby, które zaczynały palić przed 30 rokiem życia były bardziejnarażo­

ne nanowotworyjamyustnej niżte, które zaczynały po 40 roku życia [45,67].

Pelucchi i wsp. analizują danepocho­ dzącez Włoch, którepotwierdzają, że oso­

by palącemniej niż15 papierosówdziennie są5, 3 razy bardziej zagrożone nowotworem jamy ustnej, natomiastosobypalące ponad 25papierosówdziennie14, 3 razybardziej niż osoby, które nigdy nie paliły[33, 67].

O wielewiększym ryzykiem wystąpienia tegotypu nowotworów sązagrożone oso­

by, które jednocześnie palą i spożywają al­ kohol etylowy. Boyle i wsp.opublikowali w 2004 rokudane pokazujące,iż osoby,które spożywają dużo alkoholu etylowego i jed­ nocześnie palą są300-krotnie bardziej za­

grożonewystąpieniem nowotworu jamy ust­

nej niż osoby,które niepaliły [13].

W badaniach prowadzonych przez Ga- lindo-Moreno i wsp. analizowano 185 pa­

cjentów, którym wszczepiono implantyzę­ bowe.Wśródpacjentów, 12% stanowiły oso­ by pijące ponad 10 g alkoholu etylowego dziennie przez 3 lata po wszczepieniu im­ plantów. Zarejestrowano u tych osób mar­ ginalny ubytek tkanki kostnej o wielkości 1,66mm w porównaniu do 1, 25 mm u osób niepijących.Różnica była istotnastatystycz­ nie, jednak nie jest to wynik dający w stu procentach pewność, że jego przyczynąbyło spożycie alkoholu.Sugeruje się, że również inneczynniki mogą wpływaćnegatywnie na utratę masykostnejwokół implantunp.brak wystarczającejhigieny jamy ustnej, co spo­

tyka się często u osób pijących. Spośród badanych pacjentów34% zostałozakwali­

fikowanych jakopalące. Zarejestrowano u tych osób marginalny ubytek tkanki kostnej o wielkości 1,36 mmw porównaniu do1, 25 mm u osób niepalących. Tytońjest po­

wszechnie znanym czynnikiem powodują­ cym schorzeniajamy ustnej, jak i choroby przyzębia, co potwierdzają wyniki uzyska­ ne przez Galindo-Moreno i wsp. Ponadto nawet u osób, które utrzymywałyhigienę jamyustnej nazadowalającympoziomie, za­ rejestrowano większą resorpcję tkanki kost­ nej wokół implantów niżu osóbniepalących.

Dane te wskazują, że używaniewyrobów ty­

toniowych powoduje zwiększoną resorpcję kości wokół implantu i wpływa na tobezpo­ średniopozaznanymi czynnikami wywołu­ jącymi zapalenie tkanki kostnej wokół im­ plantu,np. obecność bakterii czy ilość płyt­ kinazębnej [36].

Spożywanie jednocześnie alkoholuety­ lowego oraz palenietytoniu powodujeznacz­

ne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka krtani [5,45].

Również osoby, które nie palą, atylko spożywają alkohol etylowy są w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na raka krtani, przy czym ryzyko to jest większew przypadkuosób spożywających więcej al­

koholuetylowego [5].

Osoby palące również mają większe prawdopodobieństwo zachorowaniana no-

988 Przegląd Lekarski 2011 /68/10 M. Kulza i wsp.

rvyuild I

Schemat budowy receptora acetylocholinowego zależnego odnikotyny NChR [Ward et al.,2008].

Schematic diagramof the nicotine-dependent acetylcholinereceptorNCHR[Ward et al., 2008].

wotwórkrtani i jest onowyższe uosób, któ­

re palą aktywnie niż u tych,którzyzaprze­

stali palenia.Zaprzestaniepalenia powodu­

je,że po10 do15 lat od zaprzestania, ryzy­ ko wystąpienia raka krtani jest o 60%niż­

sze [14]. Łączne działanie alkoholu etylo­

wego i dymu tytoniowego uwidacznia się także wpływając na większą ilość nowotwo­

rów krtani uosób przyjmujących jednocze­ śnie tedwiesubstancje[5].Dane epidemio­

logiczne opublikowane przez International Agency forResearchOn Cancer wskazują wpływ alkoholuetylowego i dymu tytonio­

wego na wystąpienie nowotworów w róż­ nych rejonach krtani,gdzie ryzyko było wy­ ższe wrejonachzlokalizowanych powyżej strun głosowych, wrejonach zamykających gardło, gdzie kontaktz alkoholem i dymem tytoniowym jest ciągływ chwili przyjmowa­

nia używek [5, 45].

Zjawisko wzajemnego wzmocnienia ry­

zyka wystąpienia nowotworu dróg oddecho­

wych podczas jednoczesnego spożywania alkoholu etylowegoiinhalowaniadymu ty­

toniowego jestpowszechnie znane, jednak zespół badawczy Izotti przeprowadził bada­

nia polegające nanarażeniu szczurów na 5% roztwór alkoholu etylowego w postaci roztworu do picia przez 8 miesięcy, a także na dym tytoniowyprzez 1 godzinę dzien­

nie, pięć dni wtygodniu przez okres ośmiu miesięcy.Badano usieciowanie DNAz biał­

kami oraz adduktykancerogenówz DNAw komórkach różnych narządów. W przypad­

ku wątroby,płuc iserca niestwierdzono zna­ czącego wzrostu usieciowanych produktów DNA z białkami. Stwierdzono ponadto, że podawaniealkoholuetylowegonie powodo­

wałozwiększenia ilościadduktów kancero­ genów z DNA w żadnym z badanych na­

rządów, czyli w przełyku, wątrobie płucach i sercu.Działanie dymu tytoniowego, nato­

miast wywoływało powstawanie adduktów z DNA wpłucach i sercu,natomiastw prze­

łyku i wątrobie już nie obserwowano takich

zmian. Łączne podanie obuksenobiotyków, powodowało duży wzrost powstających ilo­ ści adduktów DNA w przełyku i w sercu, gdzie zmiany były bardzo mocno zaznaczo­ ne. Autorzy tłumaczą to zwiększeniem bio- dostępnościDNA dla tworzeniapołączeń z komponentami dymu tytoniowego w górnej części przewodu pokarmowego oraz uła­

twioną dystrybucjąw organizmie. Mechani­ zmy zachodzące na poziomie DNA komó­ rek narządów są prawdopodobnie odpowie­

dzialne za schorzenia związane zdysfunk­

cją układu oddechowego oraz uszkodzenia mięśnia sercowego [46].

W populacjach spożywających większe ilościalkoholu etylowego,np. Francuzi czy Włosi, zanotowanowiększąilość nowotwo­

rówprzełyku i ryzyko to było większeuosób, które zaczynały pić wmłodszym wieku[67].

Również palenie tytoniu,zewzględuna za­

wartośćtoksycznych N - nitrozoamin powo­

dujezwiększenie ilościnowotworów przeły­ ku [67].

Pelucchil wsp. opisują badania przepro­

wadzone w trzech regionach USA, gdzie badano osoby intensywnie pijące i palące.

Wykazano 35, 4 razy większe ryzyko raka przełyku i 149,2 razywiększe ryzykoraka przełyku odpowiednio dla mężczyzn białych i ciemnoskórych, w porównaniu do takich samych populacji mężczyzn niepalących i niepijących lubpalącychniewielkie ilości ty­

toniu [67].

Spożywanie alkoholu etylowego oraz inhalowanie dymu tytoniowego jestodpowie­ dzialne za 80% przypadkówraka przełyku wEuropie i na Kontynencie Amerykańskim, gdzie ryzyko jest o 90% wyższeumężczyzn i od 30 - 50 % wyższe ukobiet, atakże wy­ ższe u czarnoskórychmężczyznniż u bia­

łych [67].

Rak wątroby jestszóstymnowotworem, jeślichodzi o przyczynę zgonówz powodu nowotworu. Przyczynami wystąpienia raka wątroby mogą byćzakażenia wirusem za­

palenia wątroby typu B lub C. Również zwiększona jest ilość nowotworów wątroby u osób spożywających alkohol etylowy. W analizie 2294 przypadków rakawątroby za­

notowano1, 17 razy większe ryzyko u osób pijących25g czystegoalkoholu dziennie i 1, 36 razywiększe ryzyko u spożywających 50 g czystego alkoholu dziennie oraz 1,86 razy większe ryzyko dla osób spożywających 100 g czystego alkoholu dziennie [35; 87].

Badania prowadzone przez Internatio­ nalAgency forResearch On Cancer udo­ wodniły, żeistnieje również dużepowiąza­ niemiędzypaleniemtytoniu a nowotwora­

mi wątroby [IARC, 2004]. Uosób palących ryzyko wystąpienia tego typu nowotworujest od 1,2 do 2, 0 razywyższe niż u osób, które nigdy nie paliły i jest ono wyższe u osób palących bardzo dużo. Dodatkowo osoby zakażone wirusami zapalenia wątrobytypu B lub C i jednocześnie palące mająwyższe ryzyko wystąpienianowotworu wątroby [35, 45, 67, 87].

Ponadtouludzi jednocześnie spożywa­

jących alkohol etylowyi palących tytońry­

zyko wystąpienia rakawątrobyjest jeszcze wyższe. Wykazali to wswojej pracy Marre- ro i wsp.[57].

W badaniach przeprowadzonych u lu­

dziprzez Kouri i wsp. oceniano subiektyw­ neodczucia po spożyciu alkoholu etylowe­ gopodając wcześniej ochotnikom transder- malne plastry nikotynowe 21 mglub place­

bo. Etanol przyjmowali oniw dawkach 0,4 i 0, 7g/kg m.c. Badanorównież niektóre pa­

rametry fizjologiczne np. liczbę uderzeń ser­

ca na minutę, ciśnienie krwi, temperaturę skóryczy poziomalkoholu etylowego w oso­ czu. Intensywność uczucia nietrzeźwości, działania alkoholu etylowego, euforii była większa u ochotników, którzy otrzymali wcześniej nikotynęw formie plastrów. Po­ nadto wykazywalioni większą chęć zapale­

nia papierosa w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Szybkość uderzeń serca uległa zwiększeniu u ochotników przyjmujących nikotynę.Zwiększenie inten­

sywności przyjemnych (czyteż pożądanych zpewnychwzględów)odczuć po spożyciu alkoholu etylowego, przez nikotynę, może być powodem ich częstego łącznego sto­ sowania [49].

Osoby paląceokazjonalnie wykazują o 16, 2% wyższe ryzykospożywania alkoholu wsposób szkodliwyw porównaniu dopo­

pulacji ogólnej. Ryzyko to wzrasta do 58%

dla pacjentów palących ponad 30papiero­

sówdziennie. Wykazano także liniowąza­

leżność między występowaniem picia ryzy­ kownego i powikłańzwiązanych zpiciem a ilością wypalanych dziennie papierosów.

Ponadto osoby palącew wieku45-54 lat również znajdują się w grupie bardziej za­ grożonejwystąpieniem niekorzystnych skut­ ków picia alkoholu niż populacja ogólna [47].

Barret i współpracownicy prowadzili ba­

dania dotyczące wzajemnych zależności międzyspożywaniem alkoholu i paleniem tytoniuw grupie piętnastumężczyzn, wwie­ ku od 18do30 lat, nieuzależnionychod ni­ kotyny, a jedynie palących okazjonalnie.

Mężczyźni byli zdrowi psychiczniei nie mieli w przeszłości problemów również z uzależ­

nieniami. Wszyscy w teście Fagerstróma zdobyli liczbę punktów0. Uczestnicy palą-

cy wczasie badaniapapierosy zawierające nikotynę wykazywali większeskłonności do spożywania alkoholu etylowegoniż ochot­ nicy palącypapierosy denikotyzowane (za­ wierające nie więcejniż0, 05mg nikotyny/

papieros).

Uzyskane wyniki wykazały zwiększenie ilości spożywanego alkoholu przez osoby palące, co potwierdziło wcześniejsze bada­ niaprowadzone przezBatel i wsp. Badania tenie wyjaśniły biochemicznych mechani­

zmów takiegozjawiska, jednak uzyskane wyniki pozwalają przypuszczać, że powo­

dem takiego zjawiska mogąbyć zmianyna poziomie neurochemicznym [5, 8].

Alkohol etylowy oraz wyrobytytoniowe są najczęściejużywanymisubstancjamiwy­ wołującymi wiele efektów szkodliwych,za­ równo zdrowotnych, jak i poważnych kon­ sekwencji społecznych. Występowanie uza­

leżnienia od obu tychsubstancji jest bardzo częste. Pojawiają się równieżsugestie o ge­

netycznych podstawachwystępowania tego uzależnienia [52].Większość osóbuzależ­ nionych od alkoholu etylowego pali (80- 90%), co stanowi liczbę trzy razy wyższą niż w populacji ogólnej. Natomiast osoby palące pijądwukrotnie więcej alkoholu niż osoby niepalące. Alkohol etylowy wpływa na aktywność neuronów dopaminergicznych działając na kanałyjonowe w receptorach.

Oprócz wpływunareceptory, również inne czynniki biorą udziałwwywoływaniu zmian na skutek działania alkoholu idymutytonio­ wego na organizm ludzki. Znajważniejszych wymienia się: dopaminę, noradrenalinę, opioidy, acetylocholinę, serotoninę, kwas?- aminomasłowy. Łączenie alkoholu etylowe­

go i dymu tytoniowego uwidacznia się tak­ żewwiększej trudności zaprzestania pale­ nia przezosobypijące lub pijące w prze­

szłości.Także zaprzestaniepicia powoduje zmniejszenie liczbywypalanych papierosów, azaprzestaniepalenia powodujezmniejsze­

nie ilości wypijanego alkoholuetylowego.

Rozpoczynanie palenia w młodym wie­ ku stwarza większe prawdopodobieństwo wystąpienia uzależnienia od alkoholu lub innych substancji w wieku późniejszym.

Może to wskazywać na udział czynników genetycznych w powstaniutego typu uza­ leżnień, jak i wspólnego mechanizmu neu- rochemicznego, którego podstawowąhipo- teząjest wzajemny wpływ alkoholu etylowe­

go inikotyny na receptory acetylocholino- we.Pierwsze doniesieniao działaniu alko­ holu nareceptor acetylocholinowy pojawiły się w latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku [52].

Wzajemny wpływ alkoholu i nikotyny prawdopodobnie wykazuje działanie na śródmózgowe wydzielaniedopaminy na dro­ dze podobnych mechanizmów. W bada­

niach eksperymentalnych nikotyna,jaki al­ koholetylowy zwiększają wydzielanie śród- mózgowej dopaminy na skutek stymulacji nikotynowegoreceptora acetylocholinowe- go (NAChR). Zablokowanie nikotynowego receptora acetylocholinowego (NAChR) powodujezmniejszenie ilości spożywanego alkoholu u zwierząt, jakiu ludzi. Uważa się także,żenikotynaoraz alkoholetylowypo­

wodują obniżenieprogu pobudzenia neuro­ nów zależnych od nikotynowego receptora acetylocholinowego. Oprócz tego, alkohol

etylowy, jak i nikotyna wpływają na poziom noradrenaliny u osób używających tych związków [6].

Nikotyna podawana zwierzętom przez pewien okres czasu zmienia ich preferen­ cje, jeśli chodzi o dobrowolne spożywanie alkoholu etylowego mając jako alternatywę wodę. Ericson z zespołem wykonali bada­

nie dotyczące udziału nikotynowych recep­

torów acetylocholinowych,zarównocentral­ nych, jak iobwodowych u zwierząt, którym podawano nikotynę na efektydziałania eta­

noluzwiązanez funkcjami neuroprzekaźni- ka, jakimjest dopamina. W badaniach bra­ no pod uwagę zwierzęta, które spożywały poniżej 60% alkoholu etylowego w ogólnej ilości przyjmowanych płynów. Odnotowano zwiększenie aktywnościszczurów przyjmu­ jących jednocześnie nikotynęorazalkohol, a także zwiększenie ilości spożywanego eta­ nolu [31].

Aktywność psychomotoryczna myszy, którym podawano alkohol etylowy nie wy­ kazywała statystycznie istotnych zmian u osobników, które otrzymywały jednocześnie nikotynęw dawce 66 pg/kg m.c. dwa razy dziennie. Jednak podanie mekamylaminy - antagonisty receptorów nikotynowych w dawce 2 mg/kg m.c.obniżało efekt stymu- lacyjny wywoływany przezalkohol etylowy wdawce 3 g/kg m.c. Wykazano również, że myszy, które otrzymywały nikotynę spoży­

wały więcej alkoholu etylowego niż myszy otrzymująceroztwórsolifizjologicznej. Wy­ niki takie sugerują, że receptory nikotyno­

we mają swój udział w wywołaniu efektów behawioralnych spowodowanych alkoholem etylowym [34].

Nikotyna zwiększa wydzielanie dopami­

ny poprzezdziałanie na receptor acetylo­ cholinowy zależny od nikotyny. Nikotynowe receptory acetylocholinowezawierają kanały jonowe zależne od nikotyny (ligandu) i są one rozmieszczone w rejonach synaps w ośrodkowymukładzienerwowym.W mózgu ssakówmożna wyróżnić dwiepodjednostki w budowie tego receptora.Są to podjednost­ ki a orazU, każdaz nich natomiast zawiera kolejne podjednostki. W przypadku struktu­ ry awyróżnić można sześćkolejnych pod- jednosteka2-a7, natomiast struktura U za­

wiera trzy kolejne podjednostki 82 - 84.

Wszystkiereceptory występujące w ośrod­

kowym układzienerwowym zbudowane są z pięciu takich podjednostek, coschema­

tycznie przedstawiono na rycinie 1.

Dane literaturowe wskazują, żenikoty­

nowe receptory acetylocholinowe biorą udział w procesach związanych z pamięcią wsteczną, procesami uczenia czy procesa­ mi degeneracyjnymi wośrodkowym układzie nerwowym [70,89].

Dokładna budowa nikotynowego recep­

tora acetylocholinowego z poszczególnych podjednostek nie została precyzyjnie wyja­ śniona.Dotychczasowe próby ustalenia jego budowy opierały się na pomiarach ekspre­

sji mRNAodpowiedzialnego za kodowanie syntezyposzczególnych podjednostek. Pod­ jednostką 8 nie uczestniczy wwiązaniuace­ tylocholiny, alewpływa ona na wzajemne relacje ligandu z podjednostkąa. Wśród rodzajów nikotynowego receptora acetylo­ cholinowego, któresązwiązane zwydzie­

laniem dopaminynależy wymienić: a682,

a6a482, a482 oraz a4a582 [77, 92]. W przy­

padku podjednostki a7 nikotynowego recep­

tora acetylocholinowego wpływ na wydzie­

lanie dopaminynastępujeza pośrednictwem glutaminianu oraz kwasu y-aminomasłowe- go (GABA) [89,90]. Receptory nAChR za­

wierające podjednostkia7zlokalizowane w śródmózgowiu są umieszczone na neuro­ nachglutaminergicznych,włóknach aferent- nych i zakończeniach nerwowych.

Nikotyna może wpływać na wydzielanie kwasu y-aminomasłowegow żywym orga­

nizmie poprzezaktywację nAChR umiesz­

czonych na neuronach GABA-ergicznych.

Efekt ten następuje przy udzialepodjedno­ stek a 7 oraza482 [89].

Podjednostki 82 obecne w receptorze acetylocholinowym biorą istotny udział w uwalnianiu dopaminy przy udzialetegore­ ceptora. Podjednostką a7, jeśli zostanie pobudzona, wpływana zmianę w wydziela­

niu dopaminy. Podczas przebiegu uzależ­ nieniaod nikotyny zawartej w dymie tyto­

niowym następuje aktywacja nikotynowych receptorów acetylocholinowych-podjedno­ stek a7oraz a482, umieszczonychw do­

paminergicznych zakończeniach nerwo­

wych ciała prążkowanego [9, 89]. Ważnym aspektemdziałania nikotyny na te podjed­ nostki receptora jest fakt, że jestona bar­ dziej selektywna dla tych podjednostek niż acetylocholina. Nikotyna działa pobudzają­ co na podjednostki a482 [17, 39, 89] i a7 [89,93]umieszczone w polu brzusznym na­

krywkiśródmózgowia. Innepodjednostkire­ ceptora acetylocholinowego np. a382 nie wykazujążadnej reakcjipod wpływemdzia­ łania nikotyny [64; 89]. Nikotyna aktywując receptory wywołuje zmiany układu prze­ strzennego wbudowie receptora z nastę­ pującym w wyniku tego otwarciem kanałów jonowych czego skutkiemjest swobodny przepływ jonów. Po wywołaniuzmian w re­ ceptorach przez nikotynę,stają sięoneod­

porne na aktywację, ale nadal mogąwiązać agonistówreceptorai to z większym powi­

nowactwem niż przed wystąpieniemzmian [89]. Wmózgach osób palących wykazano zwiększoną liczbę miejsc wiążących niko­

tynęw podjednostkach a482 receptoraace­ tylocholinowego. Badania te prowadzone były po zgonie osób palących [89].

Ehringer iwsp. badali dwa geny CHR- NA4 oraz CHRNB2, które kodują odpowied­ nio podjednostki a. 4, a także 82 nikotyno­ wego receptora acetylocholinowegowystę­

pującego w neuronach. Przebadano 1068 ochotników zróżnych grupetnicznych. Au­ torzy podają, że istnieją słabe dowody na powiązania międzygenami kodującymi pod­

jednostkąa4a spożywaniem alkoholu ety­ lowego wciąguostatnich 6 miesięcy, jedy­

nie w grupie kaukaskiej powiązanie to było nieznacznie wyższe. WynikiAutorzy komen­

tują z dużąostrożnością. Bardziej obiecują­ cewyniki otrzymane były wprzypadkugenu odpowiedzialnego za kodowanie podjed­ nostki 82 nikotynowego receptoraacetylo­ cholinowego. Zwystępowaniempodjednost­ ki 82wiążą Autorzy występowanienegatyw­ nych odczućw wyniku działania tytoniu, głównie u rasy białej i Hiszpanów. Podob­ nie w przypadku alkoholu etylowego pod­ jednostką82 rozmieszczona w neuronach może brać udział wnegatywnych efektach

990 Przegląd Lekarski 2011 /68/ 10 M. Kulza i wsp.

jego działania. Na podstawie tych badań można stwierdzić, żepodjednostką B2 bie- rze najprawdopodobniej udział wskompli­ kowanych wzajemnie sięnakładającychpro­ cesach neuronalnych wprzebieguzależno­ ści alkoholowo-tytoniowej[29].

Martin-Garciaoraz Pallares prowadzili badania dotyczące wpływu nikotyny oraz dwóchneurosteroidów - pregnenolonuoraz allopregnanolonupodawanychzwierzętom bezpośredniodo hipokampuna poziom lęku występującegou szczurów spożywających alkohol etylowy.Zwierzęta otrzymywały 10%

roztwór etanolu do picia przez okres100 dni.

Autorzy dowiedli, że istnieje zależność mię­

dzypoziomem lęku u zwierząt apodaniem nikotyny i steroidów u przewlekle narażo­

nychna alkohol. Stąd można wnioskować, żeznaczący jest udział we wpływie na za­ chowanie zwierząt hipokampu, a przede wszystkim leżących wjego regionierecepto­ rówkwasuy-aminomasłowego - GABAA[58].

Potwierdzenieudziału neuronalnychni­ kotynowych receptorów N-cholinergicznych, jak i receptorów dopaminergicznychw me­

chanizmach wzajemnych zależności od al­ koholuetylowego i nikotynywykazali Auto­ rzyw wielu publikacjach [27, 50, 54, 71, 79; 80].

Alkohol etylowyoraz nikotynawykazują w pewnych zakresach działania przeciw­ stawne. Nikotynawpływającna specyficz­

ne receptory działapobudzająco,zwiększa ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego.

Alkohol etylowy natomiast działa tłumiąco na ośrodkowy układ nerwowy i przeciwdr- gawkowo. Obydwie substancje wywołują jednak stan tolerancji i uzależnienia. Jed­

nakmimo tych różnic istnieje pewna, wza­

jemna korelacja, jeśli chodzi o zachowanie osób nadużywających. Wśród alkoholików jest bardzo wysoki stopień uzależnienia od wyrobówtytoniowych. Ilość wypalanych wy­ robów tytoniowychjestskorelowana z ilo­

ścią spożywanego alkoholu etylowegooraz stopniem uzależnienia. Używanie alkoholu etylowego w przeszłości wpływa na wzmoc­ nienie efektów działania nikotyny w porów­ naniuzosobami,które nigdy niebyły uza­ leżnione [26].

Nikotyna i alkohol etylowydziałają rów­

nieżuśmierzająco na ból, działając naka­

nały potasowe GIRK.Oprócztegote dwie substancje wykazują tolerancję krzyżową.

Wpływają także na aktywność ruchową i temperaturę ciałazwierząt w badaniach eks­

perymentalnych. Badania przy użyciu obra­

zowania ludzkiego mózgu wskazują że ada­

ptacja mózgu i neurotoksyczność spowodo­

wane przez przewlekłenadużywanie alko­

holuetylowego, może równieżpowstawać na skutek nadużywania wyrobów tytonio­ wych [26].

U osób uzależnionych od alkoholu ety­

lowego,które przestają pić wykazano zwięk­

szoną ilość receptorów GABAA, wwyniku czego objawyabstynencyjneutych osób są bardziej nasilone. Palenie wyrobów tytonio­

wychzmniejsza ilość zależnych od recep­

torów GABAA neuronów, stąd objawy od­

stawieniamogąbyć mniej nasilone u jedno­ cześniepalących i pijących alkohol[26].

Wzajemne powiązanie międzypaleniem tytoniua spożywaniem alkoholuetylowego szczególnie ważne jest u młodzieży, gdzie wczesne rozpoczęcie palenia powoduje,iż

bardziejprawdopodobne staje się wystąpie­

nie uzależnienia od alkoholu czy innych sub­ stancji psychoaktywnych wpóźniejszym wie­ ku [26; 47].

Badania fińskie przeprowadzone wgru­ pie 14-latkówi 32-latkówwykazały,że regu­

larne palenie przez 14-latków jest znaczą­ cym czynnikiem zwiększającym ilość prze­

stępstwu32-latków, szczególnie, jeśli cho­

dzi o przestępstwaprowadzenia pojazdupo użyciu alkoholu[75].

Istnieje niewiele doniesień natematłącz­

nego działania alkoholu etylowego oraz ni­ kotyny, czy tym bardziej dymu tytoniowego.

Nikotynazawarta w dymie tytoniowym po­

woduje uczucie pobudzenia i zwiększenia aktywności psychomotorycznej. Alkohol ety­ lowy, natomiast odwrotnie niżnikotyna,po­

woduje spowolnienie i zaburzenie czynno­

ścipsychoruchowych.Takie wzajemne prze­

ciwstawne działanie może być prawdopo­ dobnie przyczynązwiększonego użyciawy­ robów tytoniowych podczas picia alkoholu.

Alkohol etylowy powodując obniżenie spraw­

nościpsychomotorycznej, comożebyć od­

bierane przez konsumenta tej substancji, jako uczucie zmęczenia, zwiększachęć za­

palenia papierosa, a cozatym ¡dzie chęć zniesieniatego pozornego uczucia zmęcze­

nia [69].

Wzmocnieniechęci sięgnięciapo wyro­ by tytoniowe niezależy od poziomualkoho­

lu we krwi, alejest najsilniejsze podczas wzrostulub obniżaniapoziomualkoholu ety­

lowego we krwi. Nikotyna i alkohol etylowy wywierają jednak sumujący się szkodliwy wpływ na inne układy np. układ krążenia.

Łącznie te dwa ksenobiotyki wykazują dzia­

łanieaddytywne i silniej niż wpodaniu poje­

dynczymzmniejszają wrażliwość na ból. W badaniach eksperymentalnych dowiedziono, że łączne ich podanie powoduje działanie przeciwlękowe [69].

Le i współpracownicy prowadzili bada­

niaeksperymentalne na szczurachszczepu Wistar omasie ciała ok. 150 ghodowanych w kontrolowanych warunkach temperatury, otoczenia,oświetlenia, wilgotności.Zwierzę­ ta miały swobodny dostęp do pokarmu i wody, acodzienniebyłyprzenoszone do kla­

tek, gdzie spożywały alkohol etylowy. Alko­

hol otrzymywaływ butelkach o pojemności 25 ml jako roztwór 3%,6% oraz 12% wko­

lejnych 8,10 i 12 dniach. Szczury, którespo­ żywały więcej niż 0,4 g/kgm.c. alkoholuety­ lowego zostały użyte do eksperymentu i otrzymywały przezcały czas alkohol w po­

staci 12% roztworu [53]. W badaniu zwie­ rzęta umieszczono w klatkach, które posia­

dały dwie dźwignie. Jedna aktywowała pom­ pę podającą zwierzętomalkohol po jej naci­

śnięciu. Kolejnenaciśnięcia były zliczane, ale nie powodowały podania większej ilości al­ koholu. Dodatkowo, zwierzęta otrzymywały podskórnie nikotynę, w dawce 0,8 mg/kg m.c.Zwierzęta otrzymujące nikotynę w daw­

ce 0, 8 mg/kg m.c.wykazywały statystycznie istotną większą skłonność do spożywania alkoholu etylowego niż zwierzęta, które ni­ kotynynie otrzymywały lub zwierzęta, które otrzymywały niższe dawki tego alkaloidu.W drugim etapie badań potwierdzono,żeniko­

tyna w dawce 0,8 mg/kg m.c. powoduje wzrost ilości spożywanego alkoholu etylowe­

go i jest on zależny od czasu trwania poda­

wania nikotyny. Efekt zwiększenia sięilo­ ści spożywanegoalkoholuprzezzwierzęta widoczny był dopierow 4-5dniupodawa­

nia alkaloidu [53].

Przewlekłe narażeniena nikotynę po­

wodujewzrost ekspresjireceptorów acety- locholinowych zależnych od nikotyny. W celu potwierdzenia tego zjawiskaDohrman iReiterprzeprowadzilibadaniapolegające na narażeniu linii komórkowych na różne stężenianikotyny. Stężeniate zawierały się w przedziale od 0,1 do10 mmol/l nikotyny, a czas narażenia wynosił 4 dni. Oprócz tego, w związku z tym,że alkohol etylowy powoduje zwiększenie ilości przyjmowa­

nych wyrobów tytoniowych ci sami Autorzy przeprowadzili badanie czy etanol może zwiększać ekspresję receptorów acetylo- cholinowych zależnych od nikotyny pojedyn­

czo lubłącznie z nikotyną. Uzyskane wyni­ ki potwierdziły, że komórki, które poddane były działaniu roztworu nikotynywykazały aktywację receptorów nikotynowych. Alko­

hol etylowy wykazywałdziałanie dwufazo­ we nalinie komórkowe. W pierwszymeta­

pie, w ciągu 48 godzin następował spadek ekspresji receptorów acetylocholinowych zależnychod nikotyny, aby wkolejnych 96 godzinach nastąpił wzrostekspresji tego receptoraw porównaniu z kontrolnymi linia­

mikomórek. Ponadtołączne podanieniko­ tyny i alkoholuetylowego wpływało znacz­ niebardziej na receptory acetylocholinowe zależne od nikotyny niż podanie samej ni­ kotyny [28].

Podanie zwierzętom antagonisty recep­

tora nikotynowego, mekamylaminy, powo­

dowało spadek ilości spożywanegoalkoho­ luoraz zmniejszenieaktywności psychoru­

chowej po spożyciu przez nie alkoholu.Po­ danie innego antagonistyreceptora nikoty­

nowego, dihydro-B-erytroidyny,niespowo­ dowałospadku ilości spożywanego alkoho­

lu. Różne reakcje zwierząt na tedwa związki skłaniajądo przeanalizowania przyczyn tego zjawiska. Mekamylamina jestniekom- petencyjnym inhibitorem nikotynowego re­ ceptora acetylocholinowego (NAChR), który działa na zasadzie blokowania kanałów wapniowych w NAChR. Dihydro-ii-erytro- idynaz kolei działa na zasadzie konkuren­

cji znikotyną.Wynika stąd prosty wniosek, że spożycie alkoholu etylowego musi być powiązane z podjednostkami receptora NA­

ChR innymi niża4R>2,doktórych dużepo­

winowactwo ma DhilE. Obydwa związki,ni­ kotyna i alkohol etylowy,poprzezdziałanie na receptor nikotynowy powodujązwiększe- nie wydzielaniadopaminy.Wydzielenie do­

paminyspowodowanealkoholemmoże zo­

stać zablokowane mekamylaminą [53].

Dostępne dane literaturowe sugerują, żezwiększenieekspresji nikotynowegore­ ceptoraacetylocholinowego jest odpowie­ dzialne za problemy pacjentów próbujących zaprzestaćpalenia [25, 24].

Chcąc wyjaśnićto zjawisko Dohrman i Reiter przeprowadzili badania polegające nanarażeniu linii komórkowych na roztwo­ ry nikotyny oraz alkoholuetylowegoo róż­

nych stężeniach. Autorzy przyjęli w swoich badaniach, że skoroproblem taki występu­

je, ekspresja receptora NAChR musi być na zwiększonym poziomie również po usta­

niudziałania czynnika chemicznego. Eks­

peryment polega) na narażeniuhodowli ko­

mórkowych nanikotynę i alkohol etylowy, a następnie po 96godzinach czynnikitezo­ stały usunięte z medium odżywczego ho­

dowli. Po4 dniach narażenia komórek wy­ kazywały one aktywacjęreceptora NAChR.

Aby obserwować czy i kiedyekspresja re­ ceptora będziewykazywaćwartośćwyjścio­ wą, badano poziom ekspresjireceptora. Po usunięciu nikotyny i alkoholu etylowego eks­

presja receptora ciągle malała,jednakcały czas byłaona na wyższympoziomieniżw grupie kontrolnej. W komórkach narażonych na oba ksenobiotyki podwyższona ekspre­ sja receptora występowała nawet7 dni po usunięciu alkoholu i nikotyny. Wzrost ten utrzymywał się na poziomie ok. 25% wy­ ższym niż w grupie kontrolnej, jednak wy­ stępował w bardzo długim czasie. Wynik uzyskanyprzez Dohrman i Reiter sugeruje, żełączne przyjmowanie alkoholuetylowe­

go idymu tytoniowego może prowadzićdo trwałych zmian w ekspresji receptora ace­

tylocholinowegozależnego od nikotyny [28].

Również wróżnych rejonach mózgów szczurów stwierdzono zmiany w ilościmiejsc wiążących nikotynę. Zauważono zmniejsze­

nieilości miejsc wiążących nikotynę w hi- pokampie, natomiast we wzgórzu i pod­

wzgórzu zaobserwowano zwiększenie.Po­ dobnie u myszy, również zaobserwowano wzrostilościmiejsc wiążącychnikotynę we wzgórzu mózgutychzwierząt[52].

Kolejnym zjawiskiemmówiącymo dzia­ łaniu nikotyny na receptory acetylocholino- we jest brak efektów leczeniaosób chorych na chorobę Parkinsona i jednocześniepa­

lących z uzależnieniaod wyrobów tytonio­

wych za pomocą preparatówtransdermal- nych [Ward et al., 2008].Przyczyną takiego zjawiska jest inaktywacja receptorów ace- tylocholinowych, które mają znaczenie w tego typu leczeniu, przez proces chorobo­

wy [89].

Alkohol etylowy również działa stymu- lująco na wydzielanie dopaminy poprzez działanie na receptory acetylocholinowe.

Największe działanie wykazuje wobec re­ ceptorówznajdujących się w polu brzusz­ nym nakrywki śródmózgowia. Poza tym al­ kohol etylowy powodujerównież zwiększe­ niepowinowactwaacetylocholiny do recep­

tora acetylocholinowego [93]. To działanie jest jednakuzależnione odtego jakie pod­

jednostki wchodząw skład receptora [89].

Niskie stężenia alkoholu etylowego hamują aktywację podjednostki a7, natomiast alko­ hol etylowy zwiększa aktywność podjednost­

ki a4R2receptora acetylocholinowego [93].

W badaniach namyszach, które miały wy­ biórczo zwiększonąaktywnośćpodjednost­ ki «7 stwierdzono zwiększoną neurotoksycz­ nośćalkoholu etylowego [89].

Po zaprzestaniu picia alkoholu przez osoby uzależnione występuje zwiększona drażliwość, cotłumaczy się zwiększeniem stężeniazewnątrzkomórkowego glutaminia­ nu. Mając nauwadze ten faktmożnapró­ bowaćwyjaśnićzwiększenie ilości wypala­ nych papierosów po zaprzestaniupicia al­ koholu etylowego, jednak ten mechanizm nie został potwierdzony doświadczalnie[89].

W badaniach eksperymentalnych na szczurach wykazano,że równoczesne po­

danie nikotyny i alkoholu etylowego zmniej­

sza stężenie glutaminianucharakterystycz­

ne podczas odstawieniaalkoholu [51].Wza­ jemne zależności w działaniuna receptory może byćkolejnym mechanizmem interak­ cjialkoholu etylowego idymu tytoniowego, szczególnie tych dotyczących tolerancji krzyżowej czy zwiększenia ilościwypalanych papierosów przezosoby pijące [89].

W przypadku młodzieżyjednocześnie palącejI spożywającej alkoholetylowy jest niewieledanych na temat łącznego wpływu tych ksenobiotyków na procesy neurologicz­ ne. W badaniach eksperymentalnych na myszach C57BL,które prowadziłRibeiro- Carvalhowraz z zespołem, próbowano wy­ kazać jakwpływana centralnyukładcholi- nergiczny łączna konsumpcja alkoholu i palenia tytoniu w okresie dojrzewania. Do eksperymentuzostały wybranemyszy,któ­

re tolerują gorzki smakpodawanej nikoty­

ny. Myszy tego szczepu wykazująrównież większą chęć do dobrowolnego spożywa­ nia alkoholuetylowego.W badaniu zwierzę­ ta eksponowane bytynaoba związki poje­

dynczo oraz łącznie. Wykazano,że istnieje interakcja w centralnym systemie choliner- gicznym między alkoholem etylowym I ni­ kotyną. Autorzy sugerują,że modyfikacje w tym układzie powodują zmiany wzachowa­ niu,funkcji zapamiętywania, uczeniasięu młodzieży na skutek ichwzajemnegowpły­ wu na układ cholinergiczny. Wyjaśnienie mechanizmów wzajemnego wpływu tych ksenobiotyków może mieć korzystne na­

stępstwa wpostaci planowania farmakote­ rapii uzależnień. Wykazano też obniżenie aktywnościcholinoacetylotransferazy. Naj­

większy wzrost aktywności receptorów ace- tylocholinowych odnotowano w grupiemy­

szy narażonychłącznie na oba ksenobioty­ ki. Stymulacja receptorów acetylocholino- wych u ludzi może powodować, że są oni bardziejpodatni na uzależnienia. Nikotyna wywołuje również stymulację receptorów acetylocholinowych w korze mózgowej szczurówdorosłych, alejużw śródmózgo- wiuwzrost miejscwiążących[3H] cytyzynę jest niewielki [76].

Alkoholetylowydziała bezpośrednio na funkcjonowanie kanałów jonowych w tym równieżw receptorach acetylocholinowych zależnych od nikotyny [76]. Etanol zwięk­

szawydzielanie dopaminyi zwiększa aktyw­ ność psychomotoryczną na skutekpobudze­

nia receptorówacetylocholinowych. Poda­ nie mekamyloaminy,która jestantagonistą receptora acetylocholinowegozależnego od nikotyny, zmniejszailość wypijanego dobro­ wolniealkoholu etylowego przez zwierzęta, natomiast podanie nikotyny powoduje, że ilość wypijanego alkoholu jest większa[11, 76]. Badania prowadzonena oocytach, po­

legające na obserwacji indukcji różnychpod- typów receptora acetylocholinowegozależ­

negood nikotyny wykazały, że etanol indu­ kujekilkapodtypów receptora acetylocholi­

nowego. Najważniejszy z nich, na który wpływ był największy to podtyp a4S2, nato­ miast napozostałe wpływ był jużniewielki.

Oprócztego wykazano, że alkohol etylowy hamuje podtyp a7 nikotynowego receptora acetylocholinowego [18,76]. Autorzywyka­ zali, że alkohol etylowymoże w różny spo­

sób wpływać na receptor acetylocholinowy w zależności od regionu mózgu lub linii ko­

mórkowej.Krótkotrwałe narażenie naniskie dawki alkoholu nie aktywująw znaczący sposób receptora acetylocholinowego, co wykazano w badaniach in vivona myszach [76]. Łączne podanie alkoholu etylowego i nikotynywywołuje bardzo mocną stymula­

cjętego receptora w korze mózgowej, co wskazuje na sumowanie efektów działania pojedynczych związków. Sugeruje się, że etanol stabilizuje otwarciekanałówjonowych w receptorze i zwiększa powinowactwo ago- nistów do tego receptora[76].

Rekombinowaneludzkiereceptoryace­ tylocholinowe zależne od nikotynywykazy­ wały niewrażliwość na alkohol etylowy w obrębiepodjednosteka3, Í12 lub¿4. Pod­ jednostką a7 receptora acetylocholinowego jest zaangażowana w ochronne działanie przeduszkadzającymwpływem glutaminia­

nu na komórki nerwowe. Podjednostki te występująw dużym zagęszczeniu w hipo- kampie, gdzie stwierdza się największe uszkodzenia spowodowane alkoholem ety­ lowym. Etanol, ponadto blokuje podjednostki o? wneuronach je zawierających.Agoniści podjednostki?7 hamują neurotoksyczność alkoholu [68].

Polimorfizm długości fragmentów re­ strykcyjnych (RFLP) związanych z główny­ mi podjednostkami receptora nikotynowego, między innymi w podjednostcea4, zidenty­ fikowano wdwóch liniachmyszy różniących się między sobą wrażliwością na alkohol etylowy. Liniemyszy nazywająsię Long-Sle- eporazShort-Sleep iróżnią sięone rów­ nież wrażliwością na odmienneefekty dzia­ łanianikotyny [85].

Autorzy badań invivosugerują, żeal­

kohol etylowy może nasilać elektrofizjolo- gicznąodpowiedźorganizmu na podanie nikotyny, w niektórych, ale nie wszystkich, obszarach mózgu. Spowodowane jest to najprawdopodobniej zmianamiwrozkładzie podtypów receptora acetylocholinowego zależnego odnikotyny[15, 76]. Na podsta­ wietych danych można wnioskować,że al­

kohol etylowy jest współagonistą receptora acetylocholinowego w niektórych obszarach mózgu i jegowspólnyz nikotyną, kontaktz tym receptorempowoduje znaczniewiększą podatnośćna stymulację przez te związki w działaniu łącznym. Jeśli działanie takie występuje w śródmózgowiu wówczas, ma­ jącna uwadze fakt udziału tej struktury w mechanizmach powstawania uzależnienia [55,63], istniejedużo większe prawdopodo­

bieństwo powstania uzależnienia od obu tych substancji na skutek stymulacji recep­

tora acetylocholinowego[16,25, 70].

Jeśli efekt taki występuje u młodzieży, podobnie jak miało to miejsce w mózgach młodych myszy w badaniach prowadzonych przezRibeiro-Carvalhoiwsp., wówczas na skutek takiegosynergistycznegodziałania może wystąpić znacznie szybszy rozwój uzależnienia odtychsubstancji u młodych osóbeksperymentującychz używkami[76].

Efekty synergistyczne w działaniu niko­ tyny i alkoholu etylowego niewystępują w korze mózgowej, co może byćzaskakują­ ce, biorąc pod uwagę faktdziałania na te same receptory. Zastanawiając się nadprzy­ czynamitakiego zjawiskanależyzauważyć, żenikotynabierzerównież udział w regula­ cji wydzielania takichneuroprzekaźnikówjak

992 Przegląd Lekarski 2011 /68/10 M. Kulza i wsp.

dopamina, noradrenalina, serotonina czy glutaminian lub kwas y-aminomasłowy (GABA). Alkohol etylowy, natomiast działa również w sposób wzmacniający funkcje receptorówkwasuy-aminomastowego oraz glicyny. Ponadto,jakowspółagonistąrecep­

torów serotoninowych,a także,jako agoni­ stafunkcjonalny dla receptorów glutaminia- nowych [52, 76].

Powyższe argumentywskazują że rów­ nież inne mechanizmywpływające na sys­ tem neuroprzekaźnikówbiorąudział w inte­

rakcjachalkoholu etylowego inikotyny. Rów­

nież te pozostałe subtelne zmiany wsyste­ mie neuroprzekaźników,zdająsię tłumaczyć dlaczego istnieją różnice we wzajemnym działaniu etanolu i nikotyny naposzczegól­

ne struktury występującew mózgu czy linie komórkowe. Wszystkietezmiany w mole­ kularnych mechanizmach działania po­

szczególnych neuroprzekaźników i ich roli w kształtowaniu się uzależnień wymagają jednak dalszych badań [76].

Również wpływnikotynyi alkoholu ety­

lowego na aktywność acetylotransferazy cholinowej ChAT jest różny wzależności od regionu mózgu.Acetylotransferaza cholino- wa jest biomarkerem związanym z synap­ sami cholinergicznymi.Spadek jej aktywno­ ści oznaczautratę unerwienia cholinergicz- negolub spadek liczby neuronów. Niższa aktywność acetylotransferazy cholinoweju kobiet powoduje wyższąpodatność nane­

gatywne skutki działania nikotyny niżwprzy­ padku mężczyzn. Nastoletnie dziewczęta palące wykazują szybciejobjawyuzależnie­ nia niż palący nastoletni chłopcy. W bada­ niachna zwierzętach wykazano,że samice były bardziej podatne na uszkodzenia ko­ mórek nerwowych spowodowanych przez nikotynę, co objawiało się spadkiemaktyw­ ności acetylotransferazy cholinowej [2, 76, 81-84].

W inny sposób nikotyna wpływa na ak­ tywność acetylotransferazy cholinowej u mężczyzn. Powoduje onawzrost aktywno­ ści co możesugerować, że nikotyna wywo­

łuje wzrost gęstości unerwienia cholinergicz- nego na skutek mechanizmówwyrównaw­

czychna wywołane uszkodzenia [1, 3, 76] lub jako skutek aktywacji nikotynowego recep­

tora acetylocholinowego[23, 72, 76]. Nikoty­ na niewywołuje zmian aktywności acetylo­

transferazy cholinowej w śródmózgowiu [76]. Etanol natomiast powoduje znaczny wzrost gęstości unerwienia cholinergiczne- go w śródmózgowiu, anie wywołuje zmian aktywności acetylotransferazy cholinowej w korzemózgowej.Długotrwałe narażenie na alkohol etylowy dawało natomiastefekt od­

mienny czyli znaczne zmniejszenie aktyw­ ności ChAT [76]. Jednoczesne podanie obu ksenobiotyków nie wywołuje żadnych zmian w aktywności ChATwe wszystkich regio­

nach mózgu. Brak zmian w aktywności ChATsugerujeochronne działaniealkoho­

lu etylowego w tym zakresie.Zarówno u samic, jak i samców jednoczesne podanie alkoholu etylowego inikotyny niewywołuje zmian w aktywności ChAT, co może być zaskakujące biorąc poduwagę fakt bardzo dużejaktywacji receptoraacetylocholinowe­ gozależnegood nikotyny przezłączne po­

danietychksenobiotyków. Znaczne pobu­ dzenie nAChR zakłóca natomiast rozwój

prawidłowej struktury komórek nerwowych w procesie neurogenezy [76].

W okresiedojrzewania młodzież często sięga po napoje alkoholowe jednocześnie paląc tytoń. Mimo znaczącej liczby danych epidemiologicznych nie wiadomo dużo na temat wzajemnychpowiązań tych substan­ cji wniezmiernieważnym dla rozwojuokre­

sieżycia, jakim jest dojrzewanie. Badania na myszach przeprowadzone przez Abreu- Villaca i wsp. (zwierzętabędące w okresie dojrzewania, czyli 30-45 dzień po urodze­

niu)polegały na podaniu alkoholu etylowe­

go i nikotyny łącznie lub oddzielnie. Myszy, które otrzymywały nikotynę wykazywały polepszenie zdolności uczeniasię wjeden miesiącpo ekspozycji na tenksenobiotyk, natomiast u zwierząt przyjmujących oba ksenobiotyki nie wykazano zwiększonych zdolności uczenia się. Wyniki prezentowa­

ne przez Abreu-Villacawskazują naszko­

dliwyi utrzymującysię efekt na zdolności poznawczeu młodzieży [4].

Również Watsoni Little przeprowadzili badania na myszach poddając je długotrwa­ le dieciepłynnejzawierającej alkoholetylo­

wy. Obserwowano wpływ przewlekłego po­

dawania etanolu na aktywność ruchową myszy po podaniu nikotyny. Alkaloid nie wywołał istotnych zmian w początkowym okresie, dopiero po 28 dniu podawania ni­ kotyny stwierdzono znaczące pobudzenie aktywności ruchowejzwierząt otrzymujących alkohol w porównaniudo myszy kontrolnych.

Wyniki takie wskazują na wpływ alkoholuety­

lowego nadziałanie nikotyny[88].

W badaniach przeprowadzonychprzez Ramsayi wsp. u 26 noworodków, 15 dziew­ czynek i 11chłopców oceniano poziom kor­

tyzolu w zależności odtego czy dzieci były prenatalnie narażone na alkohol etylowylub dym tytoniowy.Poziom kortyzolu oznacza­

no w odpowiedzi na sytuację stresową, jaką było szczepienie wykonane w drugim i szó­ stym miesiącu życia. W drugim miesiącu życia dziecinarażoneprenatalnienaalko­

hol etylowy i dym tytoniowy wykazały niż­

szy poziom kortyzolu o 31%niżdzieci nie- narażone, w odpowiedzi na szczepienie, które wykazały 74%wzrost poziomukorty­

zolu wporównaniu dowartości przed wy­ stąpieniem sytuacji stresowej. W szóstym miesiącużycia wyższy poziomkortyzolu, po wykonaniu szczepienia zaobserwowano u dzieci narażonychprenatalnie na alkohol i dym niż u dzieci nienarażonych na oba kse­

nobiotyki. Wyniki wskazują, że prenatalne narażenie na wymienione ksenobiotyki wy­ wołujehiporeaktywnośćkorynadnerczy w dwa miesiące po urodzeniu, natomiast efekt ten zanikajuż w szóstym miesiącu życia. W związku z tym, że w badaniach Ramsay i wsp., grupabadanabyła niewielka, nie było możliwe wysunięcie jednoznacznych wnio­ skównatematwpływu prenatalnej ekspo­ zycji na dym tytoniowyi alkohol etylowy na funkcjonowaniekory nadnerczy w2 i 6 mie­ siącużycia [73].

Zjawisko wzajemnego wpływu na pro­ cesy nauki i zapamiętywania można tłuma­ czyć wpływem na receptory nikotynowe i aktywnośćcholinoesterazyw odpowiednich strukturach mózgu. Dowodem na to jest zniesienie deficytów zapamiętywania i pro­ cesu przyswajania wiedzy przez podanie

agonistówreceptora nikotynowego lub inhi­

bitorówcholinesterazy [74]. Niektóre z neu­

roprzekaźników, takich jak dopamina,sero­

tonina czy kwas glutaminowy, biorą udział w procesach poznawczych, co wyjaśnia dla­

czegofunkcjete ulegajązaburzeniu wprzy­ padkuwzajemnych oddziaływań etanolu i nikotyny. Dodatkowo dopamina bierze tak­ żeudział w termoregulacji organizmu, dla­ tego oba związki wywołują hipotermię u szczurów, w największym stopniu uzwie­ rzątpoddanych działaniu obu ksenobioty­

ków [74].

Wyniki z badań epidemiologicznych wykazały, że ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona oraz choroby Alzheimera jest mniejsze uosób palącychtytoń [62, 68].Ta­

kie dane epidemiologiczne mogąsugero­

wać, że nikotyna może mieć właściwości neuroprotekcyjne w chorobach neurodege- neracyjnych. Badania in vitro wskazały na protekcyjne działanie nikotynyprzed neuro- toksycznym działaniemglutaminianu ikwa­ su N-metylo-D-asparaginowego oraz kwa­

suarachidonowego w hodowlanych kultu­

rachkomórek neuronów [37, 48, 68].

Wiele kobietw ciąży pali tytoń i jedno­ cześnie pije alkohol. Mało natomiast jest badań traktującychna temat łącznego wpły­ wu tych ksenobiotyków na przebieg ciąży bądźna zachowanie matek po porodzie.W badaniach przeprowadzonychprzez McMur­

ray i wsp. oceniano wpływ ciągłego naraże­

nia na alkohol i nikotynęuciężarnych szczu­

rów na zachowania matek i poziom oksyto­

cyny w określonych rejonach mózgu. Wy­

kazano niewielki spadek zainteresowania potomstwem u matek prawdopodobnie spo­ wodowany niższym poziomem oksytocyny w mózgu u zwierząt narażonych na nikoty­

nę i alkohol etylowy [60].

Rozwijające siękomórki płodu ulegają działaniu glikokortykoidu, a dostęp tego związku do komórek umożliwia dehydroge­

naza 11B-hydroksysteroidutypu drugiego.

Jest tomechanizm odpowiadający za roz­

wój wewnątrzmaciczny płodu. Benediktsson i wsp. oceniali wpływ alkoholuetylowego i nikotyny na aktywność dehydrogenazy 11B- hydroksysteroidu typu drugiego powodując tym samym defekty rozwojowe. Badania prowadzono na zwierzęcych i ludzkich li­ niach komórkowych uzyskanychz łożysk.

Nie zanotowano żadnych znaczących zmian w aktywności dehydrogenazy 11B-hydrok- systeroidu typu drugiego[10].

Długotrwałenadużywanie alkoholuety­ lowego jestznaną przyczyną uszkodzenia neuronów, w tym opuszki węchowej, co zo­

stałowykazane w badaniach eksperymen­ talnych Penlanda i wsp. Również u alkoho­

lików występuje zmniejszenie powonienia i zmniejszeniecałkowitej masy mózgu, szcze­

gólnie w obszarach korowych. W tych sa­ mychbadaniach stwierdzono, że sama ni­ kotyna nie spowodowała znaczących zmian w mózgu, jednak wpływa na działanie neu- rotoksycznealkoholu etylowegozmniejsza­

jąc nieznacznie jego ilość konieczną do wywołania uszkodzenianiektórych struktur układu nerwowego[68].

W badaniach prowadzonych przezTrit- toi wsp., sprawdzano wpływ alkoholu ety­ lowegoinikotyny na aktywnośćmyszyLong- Sleep i Short-Sleep podczas pomiarów pro­

wadzonych w labiryncie. Zwierzętom poda­ wano roztwórnikotyny w dawce1 mg/kg m. c.

dootrzewnowo, natomiast alkohol etylowy byt podawany wdawce1,5 g/kgm.c. W przy­ padku myszy szczepuLong-Sleep podanie nikotyny powodowało obniżenie aktywności w labiryncie o 83%, natomiast u myszy Short-Sleep spadek ten wynosił 44%. Róż­ nice te były istotne statystycznie. Ponadto u myszyszczepu skrzyżowanego linie Long- Sleep i Short-Sleep stwierdzono większy spadekaktywności umyszy,które wykazy­

wały polimorfizm długości fragmentów re­ strykcyjnychtaki,jak u myszy Long-Sleep (54%)w porównaniuz myszamiposiadają­ cymi polimorfizm długości fragmentów re­ strykcyjnych podobny jak szczep Short-S/e- ep (41 %).Alkoholetylowy natomiast powo­

dował wzrost aktywności obu szczepów myszy w labiryncie. Ponadtou myszy szcze­

pu skrzyżowanego linie Long-Sleepi Short- Sleep stwierdzonowiększy wzrost aktywno­ ści umyszy, które wykazywały polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnychtaki jak u myszy Long-Sleep w porównaniu z my­

szami posiadającymi RFLP podobny jak szczepShort-Sleep. Jeśli w przypadku ni­ kotyny efektobniżeniaaktywności wykazy­

wano w obuparametrachmierzonych przez zespół badawczy (częstotliwość zmian od­

gałęzień labiryntu istawania na tylnych koń­

czynach), to alkohol etylowy powodował wzrost aktywności mierzony, jako zmiany odgałęzień labiryntu, natomiast zmniejszał częstotliwość stawania na kończynach tyl­ nich. W taki samsposób, jak aktywność ru­ chowarozkładały się zmiany objawiające się obniżeniem temperatury ciała myszy po podaniu nikotyny w poszczególnych gru­

pach. Badania przeprowadzone wśród spokrewnionychosób, a także u bliźniątsu­

gerują,żeczynniki genetyczne mogą mieć znaczący udział wrozwoju uzależnienia od alkoholuetylowego iwyrobówtytoniowych [85].

WynikiTrittoi wsp.potwierdzają hipote­

zęudziału czynnika genetycznegow reak­ cjachzwierzątna obaksenobiotyki.Jest to związane zgenemodpowiedzialnym za pod­

jednostką a4receptora nikotynowego. Zna­

lazłoto równieżpotwierdzenie wzachowa­ niumyszy narodzonych ze skojarzenia po­

szczególnych szczepów, które, jeśli posia­

dały odpowiedni gen wykazywały inną re­ akcję na działanie zarówno nikotyny, jak i etanolu. Podobnie znalezionokorelację mię­

dzy wrażliwością na nikotynęaliczbą pod- jednostek a4IJ2 receptora nikotynowego mierzonąjako liczba wiązań 3H-nikotyny w mózgach myszy. Wiadomym jestfakt, że podjednostki a4R2receptora nikotynowego biorąudział wwydzielaniu kwasu y-amino- masłowego (GABA),natomiast podjednost­

ką a4 receptora nikotynowegozmienia wy­ dzielanie dopaminy. Obydwa wymienione neurotransmitery wpływająznacząco na funkcję układu nerwowego dlatego wzajem­ na zależność między poziomem tych neu- roprzekaźnikówa poziomem ekspresji genu kodującegoposzczególne podjednostki re­ ceptora nikotynowego,wkształtowaniu za­

chowania wobec alkoholu etylowego i ni­ kotyny z pewnością nie jest bezznaczenia [78, 85].

Również w przypadku samegoalkoho­

lu etylowego uwidacznia się wpływ na re­ ceptor nikotynowy a4 w postaci różnejre­ akcji na ten związek,ponieważzmieniaon poziom dopaminy u zwierząt mających więk­ szą aktywnośćtego receptora[85]. Ponad­ tospekuluje się natemat wpływu aktywno­

ści receptora nikotynowego na wielkość konsumpcji alkoholu etylowego.Wynikinie sąjednoznaczne, chociaż zwierzętawyka­ zujące większą aktywność receptora pre­ zentują większą chęć dospożywania eta­

nolu.Podobnie w przypadku użycia nikoty­

ny a występowaniem zwiększonej aktywno­

ści receptorów nikotynowych nie ma jedno­ znacznej odpowiedzi [85].

Kolejnympotwierdzeniemudziałuczyn­

ników genetycznych w zmiennej osobniczo wrażliwości na alkohol etylowy i dym tyto­

niowysą wyniki pracy Fiebre i Collinsa. Prze­

prowadzili oni doświadczenie używając rów­ nież szczepów wsobnychmyszy Long-Sle­ ep i Short-Sleep, które różnią sięw zakre­ sierozwoju tolerancji iuzależnienia od al­ koholu etylowego i nikotyny. Myszy szcze­ pu Long-Sleepsą bardziej wrażliwe na dzia­

łanie tychksenobiotyków,natomiast myszy szczepu Short-Sleep wykazujądość dużą odporność nafizjologiczne efekty działania alkaloiduietanolu. W badaniach przepro­ wadzono ocenę rozwojutolerancjina alko­

hol etylowypodawany wdieciepłynnejoraz rozwój tolerancjikrzyżowej na nikotynę. W wynikach potwierdzonorozwój cech toleran­

cji ioporności krzyżowej u myszy Long-Sle­ ep i znacznie mniej nasiloneprocesy u my­ szy Short-Sleep. Takie rezultaty po raz ko­ lejnypotwierdzają udział czynnika genetycz­ negowrozwoju tolerancji i innychefektów klinicznych, co może być równieżzwiązane zregulacją działania receptorów acetylocho- linowych, jednakwyniki nie sąw tej kwestii jednoznaczne [32].

Równieżw przypadkuszczurów widocz­

ny jest wpływ nikotynyna spożywanie alko­

holuu zwierząt przewlekle narażonych na nikotynę, które wypijały znacząco więcej etanolu. Podanie nikotyny u szczurówpo­

chodzących z linii bardziej lub mniej prefe­

rującychalkohol etylowynie wywierało jed­ nak wpływuna ilość spożywanego alkoho­ lu, co sugeruje również wpływ czynników genetycznych [11,85].

W danych przedstawionych przez Na­

tionalInstitute on Alcohol Abuse and Alco­ holismwskazuje sięwyraźnie na udział czyn­

ników genetycznych wwystępowaniu alko­ holizmu u spokrewnionych ze sobą osób, co stanowidodatkowe obciążenie oprócz czynników środowiskowych. Sugeruje się nawet wykorzystanie technikanalizy mate­ riału genetycznego w celuidentyfikacji osób zagrożonych wmetodachzapobiegania czy leczeniaproblemów alkoholowych. Aczkol­

wiek obecność genów predysponujących do wystąpienia alkoholizmu niejestjedno­

znaczna z wystąpieniem takiego problemu.

Musi zaistniećwzajemny mechanizm gene- tyczno-środowiskowy. Faktem jest jednak zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpie­ niatakiejchoroby u bliźniąt jednojajowych w porównaniu do bliźniąt dwujajowych.Rów­

nież udział takich czynników genetycznych, jak genykodujące enzymy biorąceudział w przemianach metabolicznych alkoholu ety­ lowego, czylidehydrogenazy alkoholowej i

dehydrogenazyaldehydowej jest bezdysku­ syjnym czynnikiem wpływającym na model spożywania napojów alkoholowych[65].

Ryzyko palenia oraz picia alkoholu jest uwarunkowane rodzinnie, genetycznie i szczególnie uwidacznia się u osób młodych.

Genetyczne czynniki ryzyka dla wystąpie­ nia uzależnienia od alkoholu etylowego oraz tytoniu sąwspólne. Wzajemnie pokrywają­ cy sięwpływ czynnikówgenetycznych po­

woduje, że u osób z rodzinnie obciążonym wywiadem mają większe prawdopodobień­ stwouzależnienia się od tych dwóch sub­ stancji łącznie. Genetyczne obciążeniewy­ stąpieniem uzależnienia może stanowić ar­

gument w działaniach profilaktycznych wśródmłodzieży, która zaczynając ekspe­

rymentowanie zużywkami nie zdajesobie sprawy z istnienia tegotypu zjawisk.Wba­

daniach przeprowadzonych przez True i wsp.na3356 bliźniętach urodzonychw la­ tach 1939-1955 został określony wkładge­

netyczny predysponujący do uzależnienia odalkoholuetylowego i dymu tytoniowego u bliźniąt [86].

Autorzy wielu badań sugerują również wpływczynnikówgenetycznych na predys­ pozycje do uzależnienia odtychsubstancji, co potwierdzają prowadzone badania u bliź­

niąt [86]. Oprócz tego palacze wykazują mniejsze objawy zatrucia po spożyciu tej samej ilości alkoholu etylowego niżosoby niepalące,nawynik taki mająwpływ różni­ ce w metabolizmie alkoholu w tych grupach.

Takie zmniejszone efekty działania alkoho­

lu sądodatkowo czynnikiemryzyka rozwinię­

cia się uzależnienia od alkoholu etylowego, ponieważ trzeba użyć większych jego dawek dla osiągnięcia podobnychefektów[26].

Zależności między nikotyną i alkoholem etylowym występują również na poziomie molekularnym. Genetyczniewyselekcjono­

wanelinie myszy i szczurów,wykazująod­

rębne zachowania naskutek działania al­

koholu etylowegoi nikotyny. Zwierzętazli­ nii bardziejwrażliwych na uspakajającedzia­

łanie alkoholu etylowego wykazują zróżni­

cowaną odpowiedź na nikotynę,co wska­ zywałoby na udział czynnikówgenetycznych w tychzachowaniach [32].

Również badania przeprowadzone przez Owens i wsp. wskazują na wpływ czynników genetycznych we wzajemnym oddziaływaniu nikotyny i alkoholuetylowe­

go [66].

W badaniach przeprowadzonych przy udziale ochotników uzależnionych od alko­ holu wykonanych przezMansoni wsp. kon­ trolowano poziom kwasu y-aminomasłowe- go (GABA) u pacjentów palących i nie wy­ kazano znaczących interakcji pomiędzy pa­

leniem a poziomem GABA u alkoholików.

Samo palenienatomiast powodowałozwięk­

szenie poziomu GABA w porównaniu do grupy kontrolnej[59].

Basta i zespół przeprowadzili ekspery­ mentpolegający na badaniu wpływu prena­ talnej ekspozycji na nikotynę i alkohol ety­ lowy w podaniu pojedynczym lub łącznym nafunkcję układuimmunologicznegou po­

tomstwa. Ponieważ prenatalne narażenie na nikotynę może powodowaćzaburzenia roz­

wojowe narządów podawano zwierzętom ciężarnym nikotynę podskórnie, w dawce 6 mg/kg m.c./dzień od 4do 20 dnia ciąży. Al­

994 Przegląd Lekarski 2011 /68/ 10 M. Kulza i wsp.