Analiza obrazów ultrasonograficznych i kariotypów p∏odów z holoprozencefalià diagnozowanych w latach 1997-2005
w Pracowni Ultrasonograficznej Kliniki Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP
w Warszawie
Analysis of ultrasonic scans and karyotype of fetuses with
holoprosencephaly diagnosed in The Department of Obstetrics
& Gynecology of the Postgraduate Center of Medical Education between 1997 & 2005
Kuciƒska-Chahwan Anna, Roszkowski Tomasz, Garwoliƒski Jerzy, D´bski Romuald
Klinika Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP w Warszawie
Streszczenie
Cel pracy: ocena ryzyka wyst´powania wad anatomicznych i nieprawid∏owego kariotypu u p∏odów z holoprozen- cefalià. Oceniano tak˝e typ holoprozencefalii oraz analizowano wiek cià˝y podczas pierwszej konsultacji w naszej pracowni.
Materia∏ i metoda: wÊród 33 p∏odów z holoprozencefalià. diagnozowanych w Pracowni USG Kliniki Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP w Warszawie w latach 1997-2005 ocenialiÊmy typ holoprozencefalii, dok∏adnà anatomi´ p∏odu, wiek cià˝y podczas pierwszego badania w Pracowni oraz w wi´kszoÊci przypadków kariotyp.
Wyniki: w omawianym okresie badane by∏y 24 p∏ody z holoprozencefalià bezp∏atowà, 7 z pó∏p∏atowà i 2 z holo- prozencefalià p∏atowà. Wady towarzyszàce wyst´powa∏y u 28 p∏odów i by∏y to g∏ównie wady twarzoczaszki. Kario- typ zosta∏ oceniony w 30 przypadkach i w 12 z nich by∏ on nieprawid∏owy. Pacjentki na pierwszà konsultacj´ kiero- wane by∏y przeci´tnie w 25 tygodniu cià˝y, a przed 24 tygodniem odby∏o si´ 14 pierwszorazowych konsultacji.
Wnioski: rozpoznanie holoprozencefalii wymaga dok∏adnej oceny mózgu w celu okreÊlenia typu wady, a tak˝e oce- ny anatomii p∏odu w poszukiwaniu towarzyszàcych wad rozwojowych. Wskazane jest równie˝ wykonanie badanie echokardiograficznego p∏odu. Poza dok∏adnà ocenà ultrasonograficznà powinien zostaç oceniony kariotyp. Nale˝y do∏o˝yç wszelkich staraƒ, aby rozpoznanie by∏o postawione wczeÊnie, a pacjentka zosta∏a skierowana do oÊrodka konsultacyjnego w celu dalszej diagnostyki.
Adres do korespondencji:
Klinika Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP 00-416 Warszawa, ul. Czerniakowska 231 e-mail: ankakuciƒska@wp.pl
Otrzymano: 11.12.2006
Zaakceptowano do druku: 10.05.2007
Wst´p
Holoprozencefalia to wrodzona wada mózgu, która po- wstaje mi´dzy 3 a 5 tygodniem cià˝y, w wyniku zaburzenia po- dzia∏u przodomózgowia (prosencephalon), na etapie tworze- nia si´ pó∏kul mózgu, wzgórza i podwzgórza [1].
Wada objawia si´ brakiem podzia∏u lub niekompletnym podzia∏em pó∏kul mózgowych, komór bocznych mózgu, wzgórza i innych struktur powstajàcych z przodomózgowia.
Stopieƒ ich nierozdzielenia koreluje ze stopniem ci´˝koÊci wa- dy oraz wspó∏istnieniem wad towarzyszàcych.
Za De Myer’em wyró˝nia si´ trzy typy holoprozencefalii:
bezp∏atowà, pó∏p∏atowa i p∏atowà [2].
Holoprozencefalia bezp∏atowa jest najci´˝szà odmianà wady (rycina 1). Polega ona na ca∏kowitym braku podzia∏u przodomózgowia prowadzàcym do powstania pojedynczej komory w kszta∏cie podkowy, po∏àczonych pó∏kul mózgu, po-
∏àczonego wzgórza, brak jest cia∏a modzelowatego, sierpa mó- zgu, przegrody przezroczystej i opuszek w´chowych.
Holoprozencefalia pó∏p∏atowa cechuje si´ niekompletnym podzia∏em przodomózgowia, co objawia si´ tylko cz´Êciowym rozdzieleniem pó∏kul mózgu i wzgórza, zwykle podzia∏ jest za- znaczony wyraêniej w tylnej cz´Êci przodomózgowia.
W holoprozencefalii p∏atowej, najbardziej ∏agodnej formie, podzia∏ komór bocznych i pó∏kul mózgu jest jeszcze bardziej zaznaczony. Jednak komory boczne przy braku przegrody przezroczystej szeroko, w przedniej cz´Êci ∏àczà si´ ze sobà.
Holoprozencefalii towarzyszà cz´sto malformacje twarzo- czaszki i inne wady p∏odu (rycina 2 i 3).
Do wad tych nale˝à: rozszczepy linii poÊrodkowej twarzy, hipoteloryzm (blisko osadzone oczodo∏y), cyklopia (pojedyn- czy oczodó∏), proboscis (nieprawid∏owy nos w kszta∏cie rurki), cebocefalia (hipoteloryzm i pojedyncze nozdrze) oraz etmoce- falia (hipoteloryzm i proboscis).
Wady mogà wyst´powaç pojedynczo lub wspó∏istnieç ze sobà [3].
W etiologii holoprozencefalii brane sà pod uwag´ czynni- ki genetyczne oraz dzia∏anie teratogenów. Zaburzenia gene- tyczne sà przyczynà 25- 45% holoprozencefalii [4, 5].
Najcz´Êciej jest to trisomia 13 pary chromosomów, nast´p- nie trisomia 18 pary oraz inne zaburzenia chromosomalne: tri- ploidia, delecje, duplikacje, translokacje oraz choroby jedno- genowe [6]. Stwierdzono tak˝e rodzinne wyst´powanie holo- prozencefalii. Czynniki zewn´trzne brane pod uwag´ w etio- patogenezie wady to cukrzyca, alkohol oraz alkaloid roÊliny Veratum californicum [7, 8, 9, 10].
Cz´stoÊç wyst´powania holoprozencefalii w okresie zarod- kowym wynosi 40/10.000 [11] cià˝ i zmniejsza si´ do oko∏o 0,5 - 1/10.000 w terminie porodu [4, 5, 12]. Przyczynà tego jest ob- umieranie p∏odów oraz terminacja cià˝ dotkni´tych holopro- zencefalià. Po porodzie, do 12-tego miesiàca ˝ycia do˝ywa 20% dzieci z holoprozencefalià bezp∏atowà i 50% z holopro- zencefalià pó∏p∏atowà i p∏atowà [13]. Wada ta nieco cz´Êciej wyst´puje u p∏odów m´skich [4, 5].
Wraz z rozwojem ultrasonografii ciàgle poprawia si´ mo˝- liwoÊç rozpoznawania wad u p∏odu. Holoprozencefali´ mo˝na uwidoczniç podczas badania usg ju˝ w pierwszym trymestrze i na poczàtku drugiego trymestru cià˝y [14].
Przy u˝yciu sondy przezpochwowej o wysokiej cz´stotli- woÊci ju˝ w 10 tygodniu cià˝y mo˝na rozpoznaç bezp∏atowà form´ holoprozencefalii [15].
Cel pracy
W pracy oceniamy ryzyko wyst´powania wad anatomicz- nych i nieprawid∏owego kariotypu u p∏odów z holoprozence- falià. Proponujemy równie˝ sposób post´powania w przypad- ku stwierdzenia tego typu wady mózgu u p∏odu.
S∏owa kluczowe:
diagnostyka prenatalna
/ ultrasonografia prenatalna/ wady rozwojowemnogie
/ kariotypowanie/ OUN – wady/Abstract
Objectives: The aim of our study was to determine the risk of aneuploidy and associated malformations in fetuses with holoprosencephaly. We have also analyzed the gestational age during the first examination
Design: We have studied ultrasound reports of fetuses with holoprosencephaly
Materials and Methods: We analyzed 33 cases, diagnosed in the course of the last eight years in our center.
All fetuses underwent a detailed ultrasound survey and, in most cases, antenatal karyotyping. In all cases the type of holoprosencephaly was assessed
Results: In analyzed fetuses alobar holoprosencephaly was diagnosed in 24, semilobar in 7 and lobar holoprosen- cephaly in 2 cases. Associated anomalies were detected in 28 (mostly face defects) and chromosomal abnormalities in 12 cases. The median gestational age at the first examination was 25 weeks. No more than 14 examinations had been performed before 24 week.
Conclusions: Our findings suggest that in case of fetuses with holoprosencephaly, a detailed ultrasound survey and karyotyping are essential to be performed in all cases. For that reason, patients with fetuses with holoprosencepha- ly should be diagnosed as early as possible in the referral center.
Key words:
prenatal diagnosis
/ abnormalities-multiple/ Central-Nervous-System-abnormalities
/ nervous system malformations – diagnosis/ nervous systemmalformations – genetics
/ nerwous system malformations – ultrasonography/Materia∏ i metoda
Z komputerowej bazy danych Pracowni Ultrasono- graficznej Kliniki Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP wybrano i przeanalizowano wyniki badaƒ ultrasonograficznych p∏o- dów z holoprozencefalià, które by∏y diagnozowane w latach 1997-2005.
Badania by∏y wykonywane aparatem Acuson Sequoia 512, sondà przezbrzusznà lub przezpochwowà.
U wszystkich p∏odów by∏ oceniony typ holoprozencefalii, dokonano tak˝e dok∏adnej oceny anatomii pozosta∏ych narzà- dów. W wi´kszoÊci przypadków pobrano materia∏ do badaƒ genetycznych. Kariotyp oznaczany by∏ w Zak∏adzie Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie.
Przeanalizowano równie˝ wiek cià˝y, w jakim pacjentka zosta∏a po raz pierwszy skierowana na badanie konsultacyjne do Pracowni Ultrasonograficznej Kliniki Po∏o˝nictwa i Gine- kologii CMKP.
Wyniki
W latach 1997-2005 zdiagnozowano 33 p∏ody z holopro- zencefalià. W zale˝noÊci od typu holoprozencefalii podzielono je na trzy grupy: pierwsza grupa to p∏ody z holoprozencefalià bezp∏atowà, druga z holoprozencefalià pó∏p∏atowà i trzecia z holoprozencefalià p∏atowà.
Grup´ pierwszà tworzà 24 (73%) p∏ody z najci´˝szà formà – holoprozencefalià bezp∏atowà. Cztery z nich (17%) nie mia-
∏y innych wad anatomicznych i prawid∏owy kariotyp (u trzech m´ski, u jednego p∏odu ˝eƒski). U 20 (83%) p∏odów holopro- zencefalii bezp∏atowej towarzyszy∏y inne wady: w 16 przypad- kach wady twarzoczaszki (rozszczep wargi i podniebienia n=10, nieprawid∏owy nos n=3, brak nosa n=2, proboscis n=2, brak ga∏ek ocznych n=3, cyklopia n=2, hipoteloryzm n=1, ma∏oocze n=3, wytrzeszcz ga∏ek ocznych n=1, cebocefalia n=2, etmocefalia n=1), w 7 przypadkach wady serca (ubytek przegrody mi´dzykomorowej n=2, hipoplazja lewej komory n=1, tetralogia Fallota n=1 i inne wady n=3), w 4 wady czasz- ki (ma∏og∏owie n=3, czaszka w kszta∏cie truskawki n=1), u 4 p∏odów wady nerek (wodonercze n=3, nerki multicystyczne n=1) oraz pojedyncze przypadki wodniaka karku, przepukli- ny przeponowej, przepukliny sznura p´powinowego (ompha- locoele), polidaktylii i nieimmunologicznego obrz´ku p∏odu.
Hipotrofia wyst´powa∏a u 9 p∏odów z holoprozencefalià bez- p∏atowà. Materia∏ do badaƒ genetycznych by∏ pobrany u wszystkich p∏odów z tej grupy (kordocenteza w 15 i amnio- punkcja w 9 przypadkach). Kariotyp by∏ prawid∏owy u 12 p∏o- dów (m´ski n=8, ˝eƒski n=4). U 11 p∏odów by∏ nieprawid∏o- wy. W 6 przypadkach wyst´powa∏a trisomia 13 pary chromo- somów (47XX+13 n=4, 47XY+13 n=2), u jednego p∏odu tri- somia 18 pary (47XY=18), u jednego triploidia (69XXX) i u trzech inne zaburzenia chromosomalne: dwie translokacje niezrównowa˝one (46XY der(7)t(7;12)(q34;p11.2), 46XX.ish der(7)t(4;7)(q33;q34)) i dodatkowy chromosom – marker (47XY+mar). Jedna hodowla komórkowa by∏a nieudana, z te- go powodu nie oceniono kariotypu.
Grup´ drugà (holoprozencefalia pó∏p∏atowa) stanowi 7 (21%) p∏odów. U wszystkich wyst´powa∏y wady towarzyszàce i by∏y to: w szeÊciu przypadkach wady twarzoczaszki (rozsz- czep wargi i podniebienia n=5, nieprawid∏owy nos n=4, brak
ga∏ek ocznych n=2, hipoteloryzm n=1, ma∏oocze n=1, wy- trzeszcz ga∏ek ocznych n=1, cebocefalia n=1). Oprócz wad twarzoczaszki stwierdzono: 3 przypadki wad serca (w tym jed- na hypoplazja lewej komory), u trzech p∏odów wady nerek (wodonercze n=2, nerki multicystyczne n=1), dwie przepukli- ny przeponowe, a tak˝e wyst´pujàce w pojedynczych przypad- kach: omphalocoele, ma∏og∏owie, stopy koƒsko-szpotawe i nie- immunologiczny obrz´k p∏odu. Pi´ç p∏odów mia∏o hipotrofi´.
Materia∏ do badaƒ genetycznych pobrany by∏ w pi´ciu przy- padkach. U czterech p∏odów kariotyp by∏ prawid∏owy (46XX n=2, 46XY n=2), u jednego wyst´powa∏a trisomia 13 pary chromosomów (47XY+13).
Trzecia grupa (holoprozencefalia p∏atowa) to dwa p∏ody (6%), z których jeden mia∏ rozszczep górnej wargi, wytrzeszcz ga∏ek ocznych, wodonercze oraz hipotrofi´, drugi natomiast nie mia∏ ˝adnych dodatkowych wad. U obu p∏odów wykona- no kordocentez´ i u obu kariotyp by∏ prawid∏owy, ˝eƒski (ta- bela I, tabela II).
Tabela I. Odsetek wad towarzyszàcych holoprozencefalii.
Tabela II. Odsetek nieprawid∏owych kariotypów u p∏odów z holoprozencefalià.
Pracownia Ultrasonograficzna Kliniki Po∏o˝nictwa i Gi- nekologii CMKP pe∏ni rol´ oÊrodka konsultacyjnego, gdzie nie sà wykonywane badania przesiewowe. Wszystkie analizo- wane badania wykonywane by∏y u pacjentek kierowanych do Pracowni z powodu podejrzenia wady u p∏odu. Pacjentki skie- rowane z powodu podejrzenia wady sà konsultowane nie d∏u-
˝ej ni˝ w ciàgu kilku dni od zg∏oszenia si´ do Pracowni. Pa- cjentki z podejrzeniem holoprozencefalii by∏y badane prze- ci´tnie w 25 tygodniu cià˝y (od 13 do 36 tygodnia). Z holopro- zencefalià bezp∏atowà Êrednio w 24 tygodniu, z pó∏p∏atowà w 28 tygodniu i z holoprozencefalià p∏atowà w 21,5 tygodniu cià˝y. Przed 24 tygodniem cià˝y badanie konsultacyjne by∏o wykonane tylko u 14 (42%) pacjentek.
Dyskusja
Analiza wad towarzyszàcych holoprozencefalii wykaza∏a,
˝e spoÊród wszystkich 33 p∏odów u 84% (n=28) obecne by∏y inne towarzyszàce defekty budowy anatomicznej. By∏y to naj- cz´Êciej wady twarzoczaszki wyst´pujàce u 70% wszystkich p∏odów, a nast´pnie wady serca u 30%, nerek u 27%, czaszki u 18%, przepuklina przeponowa u 9% i inne wady u 24% p∏o- dów. Hipotrofia zosta∏a stwierdzona u 45% p∏odów.
W pracy przedstawionej przez zespó∏ z King's College Ho- spital w Londynie, (Berry i wsp.) [16] inne wady anatomiczne towarzyszy∏y 68% przypadków. W pracy pochodzàcej z W´- gier (Joo i wsp.) [17] inne wady wspó∏istnia∏y z holoprozence- falià w 88% przypadków i w mniejszej cz´Êci ni˝ w naszej pu- blikacji, bo w 38% by∏y to wady twarzoczaszki. Natomiast Lu- rie i wsp. [18] wady twarzy obserwowali u 58% p∏odów z holo- prozencefalià.
Analizujàc wyniki badaƒ genetycznych stwierdzono, ˝e spoÊród wszystkich 30 przypadków holoprozencefalii, w któ- rych kariotyp zosta∏ oznaczony u 40% (n=12) p∏odów by∏ on nieprawid∏owy. Trisomia 13 pary chromosomów stanowi∏a 59% wszystkich nieprawid∏owych kariotypów, trisomia 18 pa- ry 8%, triploidia 8% a inne zaburzenia chromosomalne 25%.
Analizujàc 38 p∏odów z holoprozencefalià Berry i wsp. [16]
uzyska∏ mniej, bo 29% nieprawid∏owych kariotypów, nato- miast wi´kszy by∏ wÊród nich odsetek trisomii 13 pary i wyno- si∏ 73%. W badaniach McGahan’a [19] odsetek nieprawid∏o- wych kariotypów si´ga∏ 50% spoÊród 26 badanych przypad- ków, a trisomia 13 pary wyst´powa∏a w 54%. Inne wyniki opu- blikowa∏ Wilson i wsp z Kanady [20], którzy badali 151 p∏o- dów z holoprozencefalià. Nieprawid∏owy kariotyp by∏ obecny u 23% p∏odów i najcz´Êciej by∏a to trisomia 21 pary chromo- somów, trisomia 18 pary i zespó∏ Turnera.
W naszej pracy spoÊród 30 p∏odów z oznaczonym karioty- pem 17 – (57%) mia∏o kariotyp m´ski, a 13 – (43%) kariotyp
˝eƒski. Stosunek ten jest podobny jak w cytowanych pracach.
Joo i wsp. [17] odnotowali niewielkà przewag´ (23:22) p∏odów m´skich z holoprozencefalià. W pracy Olsena i wsp. [5] stosu- nek kariotypów m´skich do ˝eƒskich wynosi∏ 3:2, a u Croena i wsp. [4] p∏odów m´skich by∏o dwa razy wi´cej ni˝ ˝eƒskich.
W Pracowni Ultrasonograficznej Kliniki Po∏o˝nictwa i Ginekologii CMKP pacjentki po raz pierwszy konsultowane by∏y przeci´tnie w 25 tygodniu cià˝y, a przed 24 tygodniem od- by∏o si´ 42% pierwszorazowych konsultacji. W pracy przed- stawionej przez Joo i wsp. [17] przed 24 tygodniem wykona- nych by∏o 60% badaƒ.
Wnioski
1. Po stwierdzeniu w badaniu ultrasonograficznym holopro- zencefalii nale˝y okreÊliç jej typ oraz oceniç anatomi´ in- nych narzàdów, zwracajàc szczególnà uwag´ na twarzo- czaszk´, a tak˝e wykonaç badanie echokardiograficzne.
Rycina 1. Holoprozencefalia bezp∏atowa. Alobar holoprosencephaly.
Rycina 2. Etmocefalia: hypoteloryzm i proboscis. Ethmocephaly:
hypotelorism with proboscis.
2. We wszystkich przypadkach wskazane jest oznaczenie ka- riotypu p∏odu.
3. Pacjentki powinny jak najwczeÊniej trafiaç na konsultacj´
do oÊrodka referencyjnego, gdzie mo˝liwe jest pobranie materia∏u do badaƒ genetycznych, a tak˝e porada prenatal- na specjalistów z ró˝nych dziedzin medycyny (ginekolog- po∏o˝nik, genetyk, neonatolog).
PiÊmiennictwo
1. Webster W, Lipson A, Sulik K. Interference with gastrulation during the third week of pregnancy as a cause of some facial abnormalities and CNS defects. Am J Med Genet.
1988,31, 505-512.
2. De Myer W. Holoprosencephaly. Handbook of clinical neurology. Ed by Vinken P, Bruyn G. Amsterdam: Elsevier, 1977.
3. Gorlin R, Cohen M, Levin L. Syndromes of the head and neck. 3th ed. New York:
Oxford University Press, 1990.
4. Croen L, Shaw G, Lammer E. Holoprosencephaly: epidemiologic and clinical character- istics of a California population. Am J Med Genet. 1996, 64, 465-472.
5. Olsen C, Hughes J, Youngblood L. Epidemiology of holoprosencephaly and phenotyp- ic characteristics of affected children: New York State, 1984-1989. Am J Med Genet.
1997, 73, 217-226.
6. Norman M, McGillivray B, Kalousek D. Congenital malformations of the brain: pato- logic, embriologic, clinic radiologic and genetic aspects. New York: Oxford University Press, 1995.
7. Barr M, Hanson J, Currey K, [et al.]. Holoprosencephaly in infants of diabetic mothers.
J Pediatr. 1983, 102, 565-568.
8. Binns W, Shupe J, Keeler R, [et al.]. Chronologic evaluation of teratogenicity in sheep fed Veratum californicum. J Am Vet Med Assoc. 1965, 147, 839-842.
9. Peiffer J, Majewski F, Fischbach H, [et al.]. Alcohol embryo- and fetopathy.
Neuropathology of 3 children and 3 fetuses. J Neurol Sci. 1979, 41, 125-137.
10. Ronen G, Andrews W. Holoprosencephaly as a possible embryonic alcohol effect. Am J Med Genet. 1991, 40, 151-154.
11. Matsunaga E, Shiota K. Holoprosencephaly in human embryos: epidemilogic sudies of 150 cases. Teratology. 1977, 16, 261-272.
12. Roach E, Demyer W, Conneally P, [et al.]. Holoprsencephaly: birth data, genetic demo- graphic analysis of 30 families.Birth Defects Orig Artic Ser. 1975, 11, 294-313.
13. Barr M, Cohen M. Holoprosencephaly survival and performance. Am J Med Genet.
1999, 89, 116-120.
14. Nelson L, King M. Early diagnosis of holoprosencephaly.J Ultrasound Med. 1992, 11, 57-59.
15. Achiron R, Achiron A. Transvaginal ultrasonic assessment of the early fetal brain.
Ultrasound Obstet Gynecol. 1991, 1, 336-344.
16. Berry S, Gosden C, Snijders R, [et al.]. Fetal holoprosencephaly: associated malforma- tions and chromosomal defects. Fetal Diagn Ther. 1990, 5, 92-99.
17. Joo G, Beke A, Papp C, [et al.]. Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric character- istics of holoprosencephaly. Fetal Diagn Ther. 2005, 20, 161-166.
18. Lurie I, Wulfsberg E. "Holoprosencephaly – polydactyly" (pseudotrisomie 13) syndrome:
expansion of the fenotypic spectrum.Am J Med Genet. 1993, 47, 405-409.
19. McGahan J, Nyberg D, Mack L. Sonography of facial features of alobar and semilobar holoprosencephaly.AJR Am J Roentgenol. 1990, 154, 143-148.
20. Wilson R, Chitayat D, Fetal ultrasound abnormalities: correlation with fetal karyotype, autopsy findings, and postnatal outcome--five-year prospective study.Am J Med Genet. 1992, 44, 586-590.
Rycina 3. Cyklopia. Cyclopia
