A AA
AAdres do korespondencji:dres do korespondencji:dres do korespondencji:dres do korespondencji:dres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jerzy Lewczuk, Oddział Kardiologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego, ul. Kamieńskiego 73 A, 51–124 Wrocław, tel.: (71) 327 03 28, faks: (71) 325 39 44, e-mail: lewczuk@wssk.wroc.pl
Praca wpłynęła do Redakcji: 25.01.2012 r.
Copyright © 2012 Via Medica ISSN 0867–7077
Jerzy Lewczuk
Oddział Kardiologii, Ośrodek Badawczo-Rozwojowy, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny we Wrocławiu Wydział Nauk o Zdrowiu Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik oddziału: prof. dr hab. n. med. J. Lewczuk
Przewlekłe serce płucne — punkt widzenia kardiologa
Pulmonary heart disease — cardiologist’s point of view
Praca nie była finansowana.
Abstract
This paper presents cardiologist’s point of view on definition, diagnosis and treatment of pulmonary heart disease. Difficul- ties in interpretation of definition in clinical praxis and the role of medical history, physical examination, lung function tests, gasometry, chest X-ray and ECG in initial diagnosis of pulmonary heart disease are described. Author underlines the importance of echocardiographic study and pulmonary hemodynamics in confirmation of diagnosis and in differential diagnosis of “out of proportion” pulmonary hypertension. The current results of specific for pulmonary artery hypertension vasodilatory treatment in patients with pulmonary heart disease are discussed.
Key words: pulmonary heart disease, definition, right heart echocardiography, pulmonary hemodynamics, therapy Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 6: 541–545
Streszczenie
W pracy przedstawiono punkt widzenia kardiologa na definicję, rozpoznanie i możliwość leczenia kardiologicznego chorych z przewlekłym sercem płucnym. Opisane zostały trudności w interpretacji definicji przewlekłego serca płucnego w praktyce klinicznej oraz rola wywiadu, badania przedmiotowego i prostych badań dodatkowych, takich jak ocena funkcji płuc, gazometria, zdjęcie RTG klatki piersiowej i EKG we wstępnej diagnostyce schorzenia. Podkreślono znaczenie badania echo- kardiograficznego i hemodynamiki płucnej w potwierdzeniu rozpoznania i różnicowaniu nadmiernie wysokiego nadciśnienia płucnego. Omówiono aktualne wyniki zastosowania u chorych z przewlekłym sercem płucnym specyficznego dla tętniczego nadciśnienia płucnego leczenia wazodilatacyjnego.
Słowa kluczowe: przewlekłe serce płucne, definicja, echokardiografia prawego serca, hemodynamika płucna, terapia Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 6: 541–545
Wstęp
Rozpoznanie „przewlekłe serce płucne” (PSP) powinno być postawione u wielu chorych z prze- wlekłymi chorobami płuc wypisywanych z oddzia- łów o profilu internistycznym z rozpoznaniem za- ostrzenia przewlekłej niewydolności prawokomo- rowej serca. U tych chorych badanie echokardio- graficzne wykonane po wyrównaniu krążenia
i ustąpieniu infekcji może wykazać prawidłową skurczową funkcję i wielkość lewej komory, nato- miast powiększoną i przerośniętą prawą komorę oraz cechy nadciśnienia płucnego. W tak późnym okresie PSP (cor pulmonale decompensatum) roko- wanie jest już bardzo niekorzystne. Jak rozpoznać PSP w okresie wcześniejszym, stwarzającym więk- sze możliwości leczenia i jaka jest w tym wzglę- dzie rola kardiologa?
na składowa II tonu nad tętnicą płucną. Te trud- ności zależą z jednej strony od stosunkowo niewy- sokiego, bo zwykle nieprzekraczającego 35–40 mm Hg średniego ciśnienia w tętnicy płucnej [6], do- minacji lewej komory serca pomimo przerostu ko- mory prawej a także od zmienionych warunków anatomicznych w klatce piersiowej przez jej defor- mację lub przez podstawowe lub towarzyszące schorzenia płucne [7, 8]. Niestety, niekorzystnie rzutują one także na wyniki prostych, szeroko do- stępnych badań dodatkowych mogących potencjal- nie wzbudzić podejrzenie PSP. Przerost prawej komory może wykazać elektrokardiogram. Tylko jednak nieliczne z tak zwanych elektrokardiogra- ficznych cech przerostu/przeciążenia prawej ko- mory okazały się stosunkowo wartościowe w roz- poznawaniu PSP, wykazując ich 40–50-procen- tową czułość i ponad 90-procentową swoistość.
Weryfikacje hemodynamiczne i anatomopatolo- giczne, w których duży udział miał Profesor Jan Zieliński i Jego Współpracownicy, wykazały, że spośród ponad 20 istniejących kryteriów przero- stu/przeciążenia prawej komory, wartościowymi we wstępnej diagnostyce PSP okazały się przede wszystkim dekstrogram, zwłaszcza patologiczny, R/S w V1 > 1, R/S w V5 < 1 oraz R > S w odpro- wadzeniach prawokomorowych i ewentualnie wzór S1-Q3 [9–11]. Na nadciśnienie płucne i prze- rost prawej komory może wskazywać równie po- wszechnie wykonywane zdjęcie RTG klatki pier- siowej, jeśli uwidacznia powiększone w wymiarze poprzecznym serce z charakterystycznie uniesio- nym (jeśli pacjent nie ma współistniejącego prze- rostu komory lewej) koniuszkiem prawej komory oraz „naczyniowe” poszerzenie wnęk, szczególnie poszerzenie tętnicy pośredniej (gałęzi zstępującej prawej tętnicy płucnej). Jej szerokość wykazuje ko- relację z wysokością ciśnienia płucnego, a na nad- ciśnienie płucne wskazuje wartość powyżej 2 cm [12]. W tym względzie pomocna może być także ocena badania czynnościowego układu oddecho- wego. Hawryłkiewicz i wsp. wykazali, że u cho- rych na POChP na nadciśnienie płucne wskazuje stwierdzenie pojemności życiowej płuc < 1,5 litra i/lub pierwszosekundowej pojemności wydecho- wej < 0,7 litra [13]. Czy wyniki badania gazome- trycznego mogą wskazywać na rozwinięcie się PSP? Wykazywano, że wysokość ciśnienia w tęt- nicy płucnej odwrotnie koreluje z hipoksemią, jed- nak ciśnienie parcjalne tlenu we krwi nie okazało się samodzielnym predykatorem nadciśnienia płucnego [14]. W praktyce klinicznej na obecność PSP mogą wskazywać objawy pełnej niewydolno- ści oddechowej pod postacią głębokiej hipoksemii i hiperkapni.
Definicja przewlekłego serca płucnego w praktyce klinicznej
Unikanie rozpoznawania PSP w praktyce kli- nicznej wynika często z trudności w interpretacji jego definicji, która jest w zasadzie anatomopato- logiczna i wymaga wykazania przerostu prawej komory serca, który wynika z chorób wpływają- cych na budowę i czynność płuc, z wyjątkiem zmian w płucach spowodowanych chorobami le- wej połowy serca lub wrodzonymi wadami serca [1]. Co więcej zatwierdzone przez WHO kryterium przerostu prawej komory opiera się na pomiarze masy wolnej ściany prawej komory według Fulto- na [2]. Od dawna próbowano tę definicję PSP za- stąpić hemodynamiczną, rozpoznając PSP u tych chorych ze schorzeniami płuc, u których stwier- dzi się nadciśnienie płucne, po wykluczeniu, że jego przyczyną mogą być inne schorzenia [3].
W tym ujęciu PSP ukrywa się w 3. grupie nowocze- snego podziału nadciśnienia płucnego pod nazwą
„Nadciśnienie płucne związane z chorobami ukła- du oddechowego i z hipoksją” [4]. Wiarygodny pomiar ciśnienia płucnego można wykonać tylko za pomocą badania hemodynamicznego krążenia płucnego; nadciśnienie płucne rozpoznaje się, gdy średnie ciśnienie w tętnicy płucnej wynosi przy- najmniej 25 mm Hg [5]. Jest to badanie inwazyjne, wykonywane w nielicznych pracowniach hemody- namicznych, jednak dzisiaj z pomocą diagno- styczną przychodzi echokardiografia, która może nie tylko wykazać nadciśnienie płucne, ale także przerost prawej komory.
Kiedy podejrzewać przewlekłe serce płucne?
Schorzenia płucne prowadzące do nadciśnie- nia płucnego powinny być leczone, a przynajmniej regularnie konsultowane przez pulmonologów, toteż lekarze tej specjalności najbardziej powinni podejrzewać, że u chorego, a w około 90% przy- padków jest to pacjent z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), zaczyna rozwijać się PSP.
Nie jest to jednak proste. Kardynalne objawy prze- wlekłego nadciśnienia płucnego — duszność wy- siłkowa i ograniczenie sprawności fizycznej, należą także do podstawowych przewlekłych objawów chorób płuc. Niemniej, jeśli objawy te nasilają się z czasem, w okresie pełnej stabilizacji chorego, to wskazują na możliwość rozwoju nadciśnienia płucnego. W praktyce zawodzi badanie przedmio- towe i dopiero w późniejszym okresie schorzenia może ujawnić się skurczowy szmer niedomykal- ności zastawki trójdzielnej i uderzenie prawej ko- mory w dołku podsercowym, rzadziej wzmocnio-
Rola echokardiografii i badania hemodynamicznego krążenia płucnego w potwierdzeniu przewlekłego serca płucnego
Pacjenci z chorobami płuc, u których na pod- stawie badania klinicznego i prostych badań do- datkowych podejrzewane jest PSP, powinni zostać skierowani na badanie echokardiograficzne. Dzię- ki stałej poprawie jakości, badanie to może nie tyl- ko znacznie łatwiej niż EKG wykazać, ale i dobrze zobrazować przerost prawej komory. Można więc pokusić się o rozpoznanie PSP dość zbieżnie z definicją anatomopatologiczną, stwierdzając po- większony późnorozkurczowy wymiar prawej ko- mory, ale przede wszystkim pogrubiałą wolną ścia- nę prawej komory. Wykazano, że u pacjentów z chorobami serca i płuc wymiar wolnej ściany pra- wej komory wynoszący 5 mm wykazywał 90-pro- centową czułość i 94-procentową swoistość dla ocenionego sekcyjnie przerostu prawej komory [15]. Dzięki technice doplerowskiej można echo- kardiograficznie ocenić wysokość skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej. Chociaż jest to powta- rzalna nieinwazyjna metoda oceny ciśnienia płuc- nego u chorych z dostępnym gradientem przez zastawkę trójdzielną, może jednak zaniżać warto- ści otrzymane w badaniu hemodynamicznym [16], poza tym istnieją rozbieżności co do prawidłowych górnych wartości ciśnienia płucnego. Toteż euro- pejskie towarzystwa kardiologiczne i pulmonolo- giczne uznały, że jedyną wiarygodną metodą po- miaru ciśnienia płucnego jest badanie hemodyna- miczne krążenia płucnego [5]. Laaban i wsp. po- trafili echokardiograficznie określić wysokość ci- śnienia płucnego tylko u 65% badanych chorych z POChP, przy czym wskaźnik korelacji z ciśnie- niem skurczowym zmierzonym w badaniu hemo- dynamicznym wyniósł 0,65 [17]. U większości chorych z POChP można za to uzyskać dobrej ja- kości zapis wyrzutu krwi do tętnicy płucnej. Czas akceleracji przepływu, który w badaniach Torbic- kiego i wsp. można było zarejestrować u 97% cho- rych na choroby płuc, głównie POChP wykazywał przy wartości < 90 msek 79-procentową i 78-pro- centową czułość i swoistość rozpoznania nadci- śnienia płucnego [18].
Czy w taki razie wszyscy chorzy z dużym prawdopodobieństwem PSP powinni być kierowa- ni na badanie hemodynamiczne? U wielu wydaje się to celowe nie tylko ze względów diagnostycz- nych. Rokowanie w POChP, przeważającej przy- czynie PSP, zależy nie tylko od postępu upośledze- nia wentylacji płuc, lecz także od nadciśnienia płucnego. W obserwacji Zielińskiego i wsp. 13%
chorych z POChP leczonych długotrwale tlenem
zmarło w przebiegu zrekompensowanego PSP [19].
Wykazano, że już niewielki wzrost średniego ci- śnienia w tętnicy płucnej powyżej 20 mm Hg po- garsza prognozę tych chorych, a wzrost powyżej 45 mm Hg redukuje ich przeżycie do poniżej 5 lat [20]. Przede wszystkim jednak stwierdzenie w ba- daniu hemodynamicznym nadmiernie jak na PSP wysokiego ciśnienia płucnego, to jest średniego ciśnienia płucnego > 40 mm Hg nakazuje poszu- kiwać jego dodatkowych przyczyn. Nie są to czę- ste przypadki. Thabut i wsp. znaleźli wysokie, przekraczające 45 mm Hg średnie ciśnienie w tęt- nicy płucnej u 8 (3,7%) z 215 chorych z zawanso- waną chorobą płuc [21]. Chaouat i wsp. w mate- riale 998 chorych z POChP poddanych badaniu hemodynamicznemu stwierdził średnie ciśnienie płucne powyżej 40 mm Hg u 27 chorych, aż 16 z nich miało schorzenia współistniejące między in- nymi zakrzepowo zatorowe nadciśnienie płucne, tętnicze nadciśnienie płucne i schorzenia lewoko- morowe serca [22]. U takich chorych należy prze- prowadzić diagnostykę różnicową w celu ustale- nia, w jakim stopniu POChP, a w jakim schorze- nia towarzyszące współuczestniczą w rozwoju nadciśnienia płucnego. Zarówno badanie hemody- namiczne, jak i echokardiografia odgrywają w nim ważne role, mogąc wykazać stopień współudziału nadciśnienia żylnego związanego ze schorzeniami lewej komory serca. Stwarza to także możliwości leczenia uzupełniającego lub nawet podstawowe- go, jakim jest na przykład endarterektomia tętnic płucnych u chorych z zakrzepowo-zatorowym nad- ciśnieniem płucnym.
Leczenie kardiologiczne w przewlekłym sercu płucnym?
Nie ma wątpliwości, że chorzy z PSP, w pato- genezie którego najważniejszą rolę odgrywa hipok- sja pęcherzykowa, powinni być leczeni przyczy- nowo, a więc przede wszystkim powinna być u nich prowadzona profilaktyka i leczenie infekcji dróg oddechowych a także rehabilitacja oddecho- wa i przewlekła domowa tlenoterapia. Wykazano, że ta ostatnia terapia zwiększa jakość życia i prze- życie chorych z zaawansowaną POChP [23, 24].
Jednak długotrwała tlenoterapia nieznacznie tyl- ko obniża nadciśnienie płucne lub zaledwie zaha- mowuje jego rozwój [25]. Ponadto Oswald-Mam- mosser i wsp. wykazali, że u chorych na POChP leczonych przewlekle tlenem czynnikiem rokow- niczym jest nadciśnienie płucne, a nie parametry spirometryczne i gazometryczne [26]. Czy zatem chorzy z PSP powinni być także leczeni kardiolo- gicznie? W latach 70.–90. ubiegłego wieku przepro-
wadzano próby ostre i obserwacje długotermino- we wielu wazodilatatorów krążenia systemowego:
dihydralazyny, antagonistów wapnia i konwerta- zy angiotenzyny, alfa-1 adrenergików i nitratów.
Leki te okazywały się przeważnie skuteczne w pró- bach ostrych, ale obniżenie nadciśnienia płucne- go zanikało w długotrwałej obserwacji, natomiast ujawniały się zaburzenia wymiany gazowej, pro- wadząc do hipoksemii [27]. Kres stosowaniu w le- czeniu PSP klasycznych wazodilatatorów można wiązać z opublikowanym BMJ w 1990 artykule redakcyjnym, w którym Peacock wyraził opinię, że u tych chorych należy leczyć płuca, a nie nadci- śnienie płucne: “treat the lung not the pressure” [28].
Ta opinia wydaje się być niestety w dużym stop- niu aktualna i dziś, gdy do leczenia tętniczego nad- ciśnienia płucnego z powodzeniem wprowadzono
„nowoczesne wazodilatatory”, specyficzne dla tęt- niczego nadciśnienia płucnego. Potencjalnie do ta- kiej terapii nadają się także chorzy z POChP i z nad- miernie wysokim jak na PSP nadciśnieniem płuc- nym, u których nie stwierdza się innych przyczyn nadciśnienia płucnego. Cechują się oni parametra- mi oddechowymi odbiegającymi od typowych dla PSP; tylko łagodną lub umiarkowaną obturacją i głęboką hipoksemią z hipokapnią oraz znacznym obniżeniem zdolności dyfuzji dla tlenku węgla, a ich rokowanie jest szczególnie niekorzystne [22]. Z do- tychczasowych badań wynika jednak, że podobnie jak klasyczne, również nowoczesne wazodilatatory mogą mieć w PSP niekorzystny wpływ na wymia- nę gazową [29], nawet jeśli poprawiają hemodyna- mikę krążenia płucnego [30]. Toteż najnowsze wy- tyczne European Society of Cardiology (ESC) i Euro- pean Respiratory Society (ERS) nie zalecają aktual- nie, przed uzyskaniem dowodów z randomizowa- nych badań, rutynowego stosowania takiego lecze- nia w PSP [5]. Jak dotąd u chorych z ciężką POChP w okresie PSP i z niekorzystnym przebiegiem cho- roby pomimo długotrwałej tlenoterapii ostatecznym rozwiązaniem może być transplantacja płuc, po któ- rej 49% poddanych zabiegowi chorych przeżywa ponad 5 lat [31].
Podsumowanie
Podsumowując, u chorych z zaawansowany- mi schorzeniami płucnymi proste badania dodat- kowe mogą wskazywać na możliwość rozwinięcia się u nich PSP. U tych chorych należy wykonać badanie echokardiograficzne, które może potwier- dzić rozpoznanie, jeśli wykaże przerost prawej komory lub/i cechy nadciśnienia płucnego. Nad- ciśnienie płucne może być potwierdzone wiary- godnie tylko badaniem hemodynamicznym krąże-
nia płucnego, a jego nieproporcjonalnie wysokie wartości nakazują poszukiwanie schorzeń współ- towarzyszących. Tacy chorzy powinni być kiero- wani do jednostek wyspecjalizowanych w diagno- styce i leczeniu nadciśnienia płucnego. Jak dotąd wartość leczenia specyficznego dla tętniczego nad- ciśnienia płucnego u chorych z PSP i wysokim nadciśnieniem płucnym nie jest ustalona i nie powinno być stosowane rutynowo.
Konflikt interesów
Autor nie zgłasza konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. World Health Organization. Chronic cor pulmonale: report of an expert committee. Circulation 1963; 27: 594–615.
2. Fulton R.M., Hutchinson E.C., Jones A.M. Ventricular weight in cardiac hyperthrophy. Br. Heart J. 1952; 14: 413–420.
3. Denolin H. Chronic pulmonary heart disease: can one maintain such a diagnosis in clinical practice? Acta Cardiol. 1979; 34:
1–3.
4. Fishman A.P. Clinical classification of pulmonary hyperten- sion. N. Engl. J. Med. 2001; 22: 385–391.
5. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hyper- tension of European Society of Cardiology (ESC) and European Respiratory Society (ERS) endorsed by International Society of Heart and Lung Transplantation. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur. Heart J. 2009;
30: 2493–2537.
6. Zieliński J. Hemodynamika krążenia płucnego u chorych nieod- wracalnym zwężeniem oskrzeli Pol. Arch. Med. Wewn. 1975;
53: 453–461.
7. Hawryłkiewicz I., Ponajhajba A. Pozycyjne zmiany ekg sugerujące przerost prawej komory. Kardiol. Pol. 1961; 24: 631–634.
8. Zielinski J. Znaczna zmiana krzywej elektrokardiograficznej po resekcji płuca. Kardiol. Pol. 1969; 4: 317–319.
9. Zielinski J., Kaminski Z. Wartość elektrokardiograficznego odprowadzenia V4R w rozpoznawaniu przerostu prawej ko- mory u chorych z przewlekłymi chorobami płuc. Pol. Tyg. Lek.
1978; 33: 1025–1027.
10. Hawrylkiewicz I. Elektrokardiograficzne cechy przerostu prawej komory u chorych na przewlekle zapalenie oskrzeli.
Pol. Tyg. Lek. 1985; 11: 589–592.
11. Murphy M.L., Hutcheson F. The electrocardiographic diagno- sis of right ventricular hyperthrophy in chronic obstructive pul- monary disease. Chest 1974; 65: 622–627.
12. Górecka D., Miller M.M., Bishop J.M. Wartość pomiarów radio- logicznych w określaniu stopnia zaawansowania nadciśnienia płucnego u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.
Pol. Arch. Med. Wewn. 1986; 75: 13–21.
13. Hawryłkiewicz I., Głuskowski J., Górecka D. Podstawowe wskaźniki czynności płuc a parametry hemodynamiki płuc u chorych z przewlekłym zapaleniem oskrzeli. Pol. Tyg. Lek.
1983; 38: 239–243.
14. Scharf S.M., Iqbal M., Keller C., Criner G., Lee S., Fessler H.E.
National Emphysema Treatment Trial (NETT) Group. Hemody- namic characterization of patients with severe emphysema. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 314–322.
15. Prakash R., Matsukubo H. Usefulness of echocardiographic right ventricular measurements in estimating right ventricular hyperthrophy and right ventricular systolic pressure Am. J. Car- diol. 1983; 51: 1036–1040.
16. Brecker S.J., Gibbs J.S., Fox K.M. i wsp. Comparison of Doppler derived hemodynamic variables and simultaneous high fidelity pressure measurements in severe pulmonary hypertension. Br.
Heart J. 1994; 72: 384–389.
17. Laaban J.P., Diebold B., Zeliński R. i wsp. Non-invasive estima- tion of systolic pulmonary arterial pressure using Doppler echocardiography in patients with chronic lung disease Chest 1989; 96: 1258–1262.
18. Torbicki A., Skwarski K., Hawryłkiewicz I. i wsp. Attemps at measuring pulmonary arterial presssure by means of Doppler
echokcardiography in patients with chronic lung diseases. Eur.
Respir. J. 1989; 2: 856–860.
19. Zieliński J., MacNee W., Wedzicha J. i wsp . Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch. Chest Dis. 1997; 52: 43–47.
20. Weitzenblum E., Sautegeau A., Ehrhart M., Mammosser M., Hirth C., Roegel E. Long term course of pulmonary arterial pres- sure in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir.
Dis. 1984; 130: 993–998.
21. Thabut G., Dauriat G., Stern J.B. i wsp. Pulmonary hemody- namics in advanced COPD candidates for lung volume reduc- tion surgery or lung transplantation. Chest 2005; 127: 1531–
1536.
22. Chaouat A., Bugnet A.S., Kadaoui N. i wsp. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172: 189–194.
23. Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; 1: 681–686.
24. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or noctur- nal oxygen therapy in hypoxaemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern. Med. 1980; 93: 391–398.
25. Zielinski J., Tobiasz M., Hawryłkiewicz I., Śliwinski P., Pałasiewicz G. Effects of long-term oxygen therapy on pulmo- nary hemodynamics in COPD patients: a 6-year prospective study. Chest 1998; 113: 65–70.
26. Oswald-Mammosser M., Weitzenblum E., Quoix E. i wsp. Prog- nostic factors in COPD patients receiving long term oxygen therapy. Chest 1995; 107: 1193–1198.
27. Lewczuk J., Ludwik B. Jak postępować z chorymi na hipoksyjne nadciśnienie płucne? Pol. Merk. Lek. 2005; 19: 567–570.
28. Peacock A. Pulmonary hypertension due to chronic hypoxia.
BMJ 1990; 300: 763.
29. Stolz D., Rasch H., Linka A. i wsp. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur. Respir. J. 2008; 32: 619–
628.
30. Blanco I., Gimeno E., Munoz P.A. i wsp. Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstruc- tive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 270–278.
31. Trulock E.P., Christie J.D., Edwards L.B. i wsp. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:
twenty-fourth official adult lung and heart-lung transplant re- port 2004. J. Heart Lung Transplant 2007; 26: 782–796.
