Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Tadeusz Płusa, Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Centralny Szpital Kliniczny MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, ul. Szaserów 128, 04–141 Warszawa, tel.: 22 612 24 10, faks: 22 681 65 88, e-mail: tplusa@wim.mil.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 18.08.2010 r.
Copyright © 2011 Via Medica ISSN 0867–7077
Tadeusz Płusa
Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Centralny Szpital Kliniczny MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. T. Płusa
Zespół „nakładania” astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
Overlap syndrome — asthma and chronic obstructive pulmonary disease
Abstract
Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as separate diseases are considered for a long time. Now this concept needs to be re-evaluated because in many clinical situations both diseases may coexist, or one condition may evolve into the other. Especially in older patients with obstructive disease an overlapping diagnosis of asthma and COPD may be observed. Epidemiological data show that overlap syndrome is recognized by the coexistence of incompletely reversible airway obstruction and features of airway remodeling. The analysis of clinical symptoms indicates that the risk factors are the same in asthma and COPD, and a role of inflammatory process in the small airways may be a key point to understand the pathology of overlap syndrome. Studying these events may bring new insights into the treatment of obstructive diseases of the respiratory tract.
Key words: overlap syndrome, asthma, COPD, risk factors, diagnosis, remodeling, small airways
Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: 351–356
Streszczenie
Astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) są uznawane od lat za dwie odrębne jednostki chorobowe. Obecnie ta koncepcja wymaga ponownej oceny, ponieważ w wielu sytuacjach klinicznych oba stany występują równocześnie lub też jeden przechodzi w drugi. Szczególnie u osób starszych z objawami choroby obturacyjnej często stwierdza się nakładanie się objawów astmy i POChP. Dane epidemiologiczne wskazują, że zespół „nakładania” jest rozpoznawany, gdy stwierdza się niepełną odwracalność obturacji dróg oddechowych oraz cechy ich przebudowy. Analiza objawów klinicznych dodatkowo potwierdza, że zarówno w astmie, jak i w POChP czynniki ryzyka są takie same, a proces zapalny toczący się w małych oskrzelach może mieć kluczowe znaczenie w zrozumieniu patologii zespołu „nakładania”. Efektem prowadzonych badań nad tymi zjawiskami może być nowe spojrzenie na leczenie obturacyjnych chorób układu oddechowego.
Słowa kluczowe: zespół nakładania, astma, POChP, czynniki ryzyka, rozpoznanie, przebudowa, małe oskrzela
Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: 351–356
Ze względu na podobieństwo objawów różnico- wanie między astmą a przewlekłą obturacyjną cho- robą płuc (POChP) stanowi nadal problem w prak- tyce klinicznej. „Hipoteza holenderska” [1] zwraca uwagę na możliwość nakładania się objawów obu chorób, uwzględniając z jednej strony podobieństwa, a z drugiej różnice. W latach 60. minionego wieku Orie i wsp. [2] zasugerowali, że astma, przewlekłe
zapalenie oskrzeli i rozedma płuc powinny być roz- patrywane jako odmienny obraz tej samej choroby, w której wrodzona predyspozycja do atopii i nadre- aktywności oskrzeli oraz oddziaływanie środowiska (głównie palenia tytoniu) odgrywają istotną rolę w kształtowaniu objawów chorobowych.
„Hipoteza holenderska” powstawania POChP nie została całkowicie odrzucona. Z tego powodu
ciny i obecności zmian rozedmowych. Wiadomo jednak, że u chorych z wieloletnią astmą odwra- calność obturacji jest także tylko częściowa lub jej nie ma [4].
„Nakładanie” objawów w definiowaniu cho- rób obturacyjnych jest źródłem zamieszania nie tylko w obserwacjach klinicznych, ale także w analizach epidemiologicznych określających czę- stość występowania chorób, liczbę powikłań i za- ostrzeń. Celli i wsp. [5] wykazali, że z powodu mało precyzyjnych definicji chorób obturacyjnych sto- pień ich występowania w poszczególnych popu- lacjach jest bardzo zróżnicowany. Wynika to za- równo z podobieństwa kryteriów klinicznych, jak i wyboru obiektywnych wskaźników, na przykład pomiarów spirometrycznych. Problem ten ilustrują badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczo- nych, w których udokumentowano, że astma, prze- wlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma występują u 8,5% populacji, przy czym 17% badanych wska- zywało na współistnienie więcej niż jednej choro- by. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Bry- tanii takich chorych było ponad 50%, zwłaszcza w populacji powyżej 50. roku życia [6], a w Au- stralii 25% [7] i we Włoszech 20% wśród młodszej populacji [8]. Badacze podkreślają, że współistnie- nie opisywanych patologii obturacyjnych zwięk- sza się wraz z wiekiem badanych.
Zaskakującym faktem było, że 58% badanych z objawami obturacji dróg oddechowych potwier- dzonej w badaniach spirometrycznych podawało, że ich choroba nie została właściwie rozpoznana [6].
prowadzone badania kliniczne były nadal ukierun- kowane na różnicowanie obu jednostek chorobo- wych — astmy i POChP — ze wskazaniem na od- mienność czynników ryzyka, obrazu klinicznego, rokowania i postępowania leczniczego. Znalazło to swoje odzwierciedlenie w opracowywanych od- miennych zasadach rozpoznawania oraz leczenia astmy i POChP. Mimo to nadal nie ma pełnego porozumienia w kwestii, czy astma i POChP to dwie odrębne jednostki chorobowe, czy jest to ta sama choroba, ale reprezentowana przez odmien- ne fenotypy.
Czynniki ryzyka chorób obturacyjnych Określono czynniki ryzyka prowadzące do rozwoju astmy i POChP (tab. 1) [3]. Uwzględnio- no zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetycz- ne, przyjmując stopień prawdopodobieństwa — pewne, znane i względne.
Kryteria diagnostyczne chorób obturacyjnych Istotnym utrudnieniem w różnicowaniu ast- my i POChP są mało jednoznaczne i niewyklucza- jące się definicje obu chorób. W zasadzie głów- nym elementem różnicującym POChP i astmę, podkreślanym od wielu lat we wszystkich opra- cowaniach zasad postępowania, jest brak pełnej odwracalności ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych, niezależnie od obecno- ści przewlekłego kaszlu, nadmiernej ilości plwo-
Tabela 1. Czynniki ryzyka w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i astmie [wg 3]
Table 1. Risk factors of chronic obstructive pulmonary disease and asthma [acc.3]
Czynniki ryzyka w POChP Czynniki ryzyka w astmie
Środowiskowe Genetyczne Środowiskowe Genetyczne
Pewne Pewne
Dym papierosowy Niedobór a1-antytrypsyny Narażenie na alergen Atopia
Czynniki zawodowe Czynniki zawodowe
Znane Znane
Zanieczyszczenie powietrza Niski wzrost i mała masa urodzeniowa Zakażenia dróg oddechowych Niski wzrost i mała masa urodzeniowa
Niski status społeczno- Nadreaktywność oskrzeli Leki
-ekonomiczny
Alkoholizm Obciążające wywiady Alergeny pokarmowe
rodzinne Bierny nikotynizm w dzieciństwie
Względne Względne
Zakażenia adenowirusem Predyspozycja genetyczna Palenie tytoniu
Niedobór witaminy C Krew grupy A Zanieczyszczenie powietrza
Inne czynniki zawodowe Niedobór IgA Dieta
Z kolei w analizie chorych objętych pomocą medyczną (Medicaid) w stanie Meryland w Sta- nach Zjednoczonych w populacji chorych 40–64-let- nich obserwowanych z powodu astmy i/lub POChP w okresie od 1 stycznia 2001 roku do 31 grudnia 2003 roku na podstawie kodów Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD, International Classifica- tion of Diseases) wykazano, że astmę rozpoznano u 3072 chorych, POChP u 3455, a POChP/astmę u 2604. (ryc. 1). Ujawniono ponadto, że chorzy z rozpoznaniem POChP/astma częściej byli hospi- talizowani i częściej wymagali wizyt u lekarza, co generowało ponad 5-krotnie wyższe koszty opieki niż w pozostałych grupach [9].
Na podstawie przedstawionych danych moż- na przyjąć, że de facto występowanie chorób ob- turacyjnych dróg oddechowych pozostaje w ścisłej zależności od ich kryteriów rozpoznania, co może mieć swoje odbicie farmakoekonomiczne. Podkre- śla się, że współistnienie astmy i POChP powodu- je cięższy przebieg choroby i większe ryzyko zgo- nu. Niepokojącym faktem jest to, że ponad poło- wa chorych na POChP nie jest zdiagnozowana.
Wskazuje to na konieczność prowadzenia badań w populacji chorych na choroby obturacyjne, aby w zdefiniowanych przypadkach wdrożyć postępo- wanie lecznicze.
Historia naturalna POChP i astmy
Współistnienie POChP i astmy jest rozpatry- wane u chorych dorosłych, bo wówczas obie cho- roby ujawniają pełne objawy. Wykazano jednak, że u chorych, u których rozpoznano POChP, w dzie- ciństwie występowały problemy oddechowe [10],
co może wskazywać na współistnienie historii naturalnej obu chorób. W późniejszych badaniach kohortowych potwierdzono istnienie korelacji mię- dzy stopniem nasilenia choroby a obecnością zmian w okresie dzieciństwa [11–13]. Z kolei wy- niki badania Tuscon Epidemiological Study of Airway Obstructive Disease [14] ujawniły, że doro- śli chorzy z czynną astmą wykazywali 12-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na POChP. Siłą tego badania było to, że rozpoznanie POChP było po- twierdzone wynikami badań czynnościowych od- dychania.
W świetle tych danych powstaje pytanie: jak zaklasyfikować chorych z długoletnią astmą, u któ- rych odwracalność obturacji drzewa oskrzelowego jest niewielka lub wręcz jej nie ma — czy jest to astma, czy POChP? Czy nadreaktywność oskrzeli i odwracalność obturacji mają decydujące znacze- nie różnicujące? Czy zmienność w czasie odpowie- dzi drzewa oskrzelowego na leki rozszerzające oskrzela ma znaczenie diagnostyczne i rokownicze?
Częściową odpowiedź dają wyniki badania przeprowadzonego w Holandii [15] w latach 60.
XX wieku u 228 chorych hospitalizowanych z powo- du astmy i ponownie badanych po 26 latach.
W czasie ponownej oceny u 16% chorych ujawniono brak odwracalności obturacji oskrzeli i znaczne zmniejszenie wartości wskaźników spirometrycz- nych. Z kolei Sciurba [16] z Uniwersytetu w Pitts- burgu w swojej analizie porównawczej parametrów określających czynności oddychania wskazuje na możliwość zmniejszania się objętości oddecho- wych pod wpływem stosowanej terapii broncho- dylatatorami u chorych na astmę i POChP, co okre- śla jako pharmaceutical volume reduction. Z pew- nością wymaga to dalszych badań, ale nakazuje zwiększenie ostrożności w podejmowaniu decyzji leczniczych.
Nasilenie stopnia obturacji i zmniejszenie jej odwracalności z pewnością pozostaje w związku ze stopniem skuteczności stosowanego leczenia.
Systematyczna kontrola zapalenia w drogach od- dechowych u chorych na astmę, która powoduje zahamowanie przebudowy ściany oskrzeli, może być skutecznym sposobem utrzymania pełnej czynności oddychania. Czy takie postępowanie może zapobiec przejściu choroby w POChP — po- zostaje nadal kwestią otwartą.
Zmiany w małych oskrzelach w POChP i astmie Wydaje się, że jak dotychczas nie można wy- odrębnić swoistego fenotypu, który byłby charak- terystyczny dla „nakładania” astmy i POChP. Sto- sowane testy spirometryczne ujawniają wartości Rycina 1. Rozpoznania astmy, POChP i POChP/astmy według Inter-
national Classification of Diseases w Stanach Zjednoczonych [9]
Figure 1. Diagnosis of asthma, COPD and COPD/asthma according to International Classification of Diseases in USA [9]
wskaźników, które ilustrują stopień obturacji, a także w dynamicznej części badania — stopień upośledzenia przepływu powietrza przez drogi od- dechowe [16]. W ocenie należy określać zmiany za- równo w dużych i małych oskrzelach, jak i w miąż- szu płucnym, bo tam następuje przebudowa [17].
Istotną kwestią u chorych na POChP, a czę- ściowo także u chorych na astmę oskrzelową, są zmiany zapalne obecne w małych oskrzelach. Ich wykazanie w obwodowych częściach drzewa oskrzelowego nie jest łatwe i ostatnio proponuje się stosowanie najnowszych technik obrazowania [18]. Istotnych danych dostarcza tomografia kom- puterowa wysokiej rozdzielczości (HRCT, high-re- solution computed tomography) [19]. Możliwe sta- je się uwidocznienie struktur milimetrowych w obrębie drzewa oskrzelowego, a także wykonanie ich komputerowej rekonstrukcji przestrzennej.
Impulsowa oscylometria umożliwia z kolei okre- ślenie wielkości oporów w obwodowych drogach oddechowych [20]. Wdrożenie tej techniki do prak- tyki klinicznej nie jest jeszcze obecnie możliwe, ale wskazuje na kierunek poszukiwań.
Zarówno POChP, jak i astma charakteryzują się ograniczeniem przepływu powietrza w dro- gach oddechowych, przy czym u chorych na POChP dominuje obturacja w małych oskrzelach [21], a u chorych na astmę zmiany zapalne w ob- wodowych częściach drzewa oskrzelowego stwierdza się jedynie u części leczonych [22]. Jed- nak wydaje się, że ostatnie obserwacje wskazują na coraz większe znaczenie obecności zmian za- palnych w małych oskrzelach u chorych na ast- mę oskrzelową [23], co znamiennie wpływa na aspekt terapeutyczny [24].
Według dostępnych danych oceniających sto- pień odwracalności obturacji dróg oddechowych u chorych na POChP, po podaniu zarówno krót- ko- (SABA, short-acting beta-2-agonists), jak i dłu- godziałających b2-agonistów (LABA, long-acting
beta-2-agonists) u ponad 50% chorych uzyskuje się istotną poprawę wskaźników spirometrycznych [25]. Wyjaśniając powyższe, wskazuje się na moż- liwość powiązania z fenotypami charakterystycz- nymi dla astmy, w tym z eozynofilią [26], stęże- niem IgE i nadreaktywnością oskrzeli [27].
Remodeling w POChP i astmie
Nakładanie się fenotypu POChP i astmy jest odnoszone do zmian związanych z przebudową (remodelingiem) w drogach oddechowych w obu jednostkach chorobowych, co potwierdzono w analizach prowadzonych przez National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group [28].
Wykazano, że stwierdzane zmiany czynnościowe znajdują swoje odbicie w zmianach strukturalnych dokonujących się w ścianie oskrzeli.
W obrębie nabłonka oskrzelowego u chorych na astmę oskrzelową stwierdza się jego uszkodze- nie, ścieńczenie i złuszczanie, przy równoczesnym pogrubieniu błony podstawnej wynikającym z de- pozycji włókien kolagenowych, głównie w dużych i średnich oskrzelach [15, 29, 30]. Badania ostat- nich lat wskazują, że podobne zmiany stwierdza się także w małych oskrzelach [22]. Zwykle zjawi- sku temu towarzyszy eozynofilia we krwi obwo- dowej i w miąższu płucnym. U chorych na POChP obserwuje się głównie metaplazję w obrębie na- błonka oddechowego z atrofią nabłonka migawko- wego, wraz ze zmianami komórkowości w obrębie błony śluzowej (tab. 2) [29, 30].
Odmienność zmian immunologicznych w ast- mie i POChP ma znaczenie prognostyczne i tera- peutyczne. U chorych na astmę w nacieku zapal- nym w obrębie ściany oskrzela stwierdza się zwięk- szoną liczbę pobudzonych limfocytów T, głównie CD4+ (Th2), eozynofilów i mastocytów [4]. Obec- ność znacznej liczby eozynofilów w plwocinie chorych na astmę wskazuje na jej niedostateczną
Tabela 2. Skład komórkowy nacieku zapalnego (biopsja śluzówki dużych oskrzeli) u chorych na astmę i POChP w okresie stabilnym [30]
Table 2. Cellular components of inflammation tissue (biopsy of epithelium in large bronchi) in patients with asthma and COPD in stabile stage [30]
Populacja komórkowa POChP Astma
Limfocyty CD45+ Zwiększenie liczby około 3 × Zwiększenie liczby około 3 ×
Limfocyty pomocnicze (CD4+) Miernie podwyższona liczba Dominują
Limfocyty supresorowe (CD8+) Dominują Miernie podwyższona liczba
CD4+/CD8+ Niski Wysoki
Neutrofile Tak Nie
Eozynofile Okazjonalnie Zwiększona liczba
kontrolę [31], a jej normalizacja pozostawała w związku z redukcją liczby zaostrzeń choroby i przyjęć do szpitala [32]. Z kolei w POChP zapa- lenie charakteryzuje obecność limfocytów T, głów- nie CD8+, makrofagów i neutrofilów [4]. Zapale- nie neutrofilowe jest bardziej oporne na leczenie glikokortykosteroidami niż zapalenie eozynofilo- we w astmie [33] i z tego powodu trudniej odnosić obserwowane zmiany do stopnia obturacji. Podej- mowane oceny aktywności cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych w materiale uzyskiwanym z dróg oddechowych chorych mogą stanowić pod- stawę do obiektywizowania różnicowania proce- su zapalnego w chorobach obturacyjnych [30, 34].
Z kolei u chorych na astmę charakterystycz- ne jest znaczne, nawet 4-krotne, zwiększenie masy mięśni gładkich, powstawanie nowych naczyń włośniczkowych, obrzęk przestrzeni zewnątrzko- mórkowej wraz ze zwiększeniem liczby gruczołów śluzowych i podśluzowych [29]. Zwiększenie masy mięśni gładkich u chorych na POChP jest stwier- dzane głównie w oskrzelikach i małych oskrzelach, gdzie obecne są nacieki z aktywowanych neutro- filów, makrofagów i limfocytów oraz wydzielnicze komórki Clara. Obrzęk przestrzeni zewnątrzkomór- kowej i włóknienie okołooskrzelikowe wraz z nisz- czeniem przegród międzypęcherzykowych dopro- wadzają do zapadania się światła małych oskrzeli, kształtując pogłębiające się ograniczenie przepły- wu powietrza [35].
Dzięki nowym technikom obrazowania i moż- liwościom uzyskiwania materiału bioptycznego ze ścian oskrzeli możliwe jest wykazanie, że zmiany strukturalne, zarówno w astmie, jak i POChP, ko- relują z parametrami oddychania, w tym z ograni- czeniem odwracalności obturacji i redukcją obję- tości dyfuzyjnej płuc [36, 37]. Wskazuje to na fakt, że stwierdzane zmiany histologiczne i uwidocznio- ne obrazy tomograficzne mogą być pomocne w ocenie stopnia nasilenia zmian remodelingo- wych w obrębie drzewa oskrzelowego, a także w charakteryzowaniu fenotypu choroby.
Fenotypy POChP i astmy a leczenie Przedstawione dane ilustrują złożoność pro- blemu „nakładania” fenotypu POChP i astmy. Dy- namiczność zjawiska i możliwość wzajemnego
„nakładania” czynników ryzyka — atopii i wpły- wu palenia papierosów, eozynofilii i neutrofilii czy też zmienności odwracalności obturacji dróg od- dechowych — powodują, że około 15–30% chorych może być diagnozowanych jako astma i POChP [38]. Trudności diagnostyczne podkreśla się szcze- gólnie u starszych chorych leczonych z powodu
astmy oskrzelowej, u których pod wpływem nało- gu palenia papierosów obraz choroby ulega zmia- nie [39]. Nie jest możliwe ustalenie sztywnej gra- nicy między tymi jednostkami chorobowymi, ale przy ostatecznej kwalifikacji należy uwzględniać czynniki genetyczne, immunologiczne i interakcje między poznanymi czynnikami ryzyka, które mogą wpływać na kliniczny fenotyp choroby.
Pomocne w tym procesie z pewnością będą wprowadzane nowe techniki badawcze. Celem nadrzędnym jest z jednej strony poznanie zjawi- ska „nakładania”, a z drugiej — wdrożenie nowe- go i skutecznego postępowania w celu ogranicze- nia skali problemu.
Obecnie można stwierdzić, że postępowanie w chorobach obturacyjnych uwzględnia kontrolo- wanie zapalenia toczącego się w obrębie poszcze- gólnych odcinków dróg oddechowych w celu uzy- skania maksymalnej dylatacji światła oskrzeli.
W POChP główny proces chorobowy toczy się w ma- łych oskrzelach i w miąższu płucnym. U chorych na astmę w większości zajęte zapaleniem są głów- ne i średnie oskrzela, ale ostatnio wykazano, że u chorych na astmę ciężką i trudną do leczenia pro- ces zapalny jest stwierdzany w małych oskrzelach.
Wynika z tego, że kluczem do sukcesu terapii może być kontrolowanie zapalenia w małych oskrzelach, niezależnie od rozpoznania astmy czy POChP. Czy zespołu „nakładania” też?
Przy takim założeniu leczenie powinno uwzględniać leki wziewne, które ze względu na wielkość swojej cząsteczki mają szansę docierania do najbardziej obwodowych dróg oddechowych.
I tu zaczyna się problem, bo niewiele dotychczas stosowanych preparatów wziewnych spełnia ocze- kiwane kryteria. Spośród dylatatorów najmniejszą cząsteczkę ma nowo zarejestrowany indakaterol [40], a spośród wziewnych glikokortykosteroidów
— cyklezonid [41] i beklometazon w nowej formu- lacji ultra-fine [24], która umożliwia lekom kontro- lowanie zmian w małych oskrzelach. Konieczne są badania, które mogłyby obiektywnie ocenić zna- czenie zapalenia w obwodowych odcinkach drze- wa oskrzelowego i realne możliwości jego kontro- lowania.
Piśmiennictwo
1. Sluiter H.J., Koeter G.H., de Monchy J.G., Postma D.S., de Vries K., Orie N.G. The Dutch hypothesis (chronic non-specific lung disease) revisited. Eur. Respir. J. 1991; 4: 479–489.
2. Orie N.G.M., Sluiter H.J., de Vries K. The host factor in bronchi- tis. W: Orie N.G.M., Sluiter H.J. (red.). Bronchitis an Internation- al Symposium, Assen, Netherlands. Royal van Gorcum; 1961.
3. Magnussen H., Richter K., Taube C. Are chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma different diseases? Clin.
Exp. Allergy 1998; 28 (supl. 5): 187–194; dyskusja 203–205.
4. Welte T., Groneberg D.A. Asthma and COPD. Exp. Toxicol.
Pathol. 2006; 57 (supl. 2): 35–40.
5. Celli B.R., Halbert R.J., Isonaka S., Schau B. Population impact of different definitions of airway obstruction. Eur. Respir. J.
2003; 22: 268–273.
6. Soriano J.B., Davis K.J., Coleman B., Visick G., Mannino D., Pride N.B. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest 2003; 124: 474–481.
7. Abramson M., Matheson M., Wharton C., Sim M., Walters E.H.
Prevalence of respiratory symptoms related to chronic obstruc- tive pulmonary disease and asthma among middle aged and older adults. Respirology 2002; 7: 325–331.
8. Cerveri I., Accordini S., Corsico A. i wsp. Chronic cough and phlegm in young adults. Eur. Respir. J. 2003; 22: 413–417.
9. Shaya F.T., Dongyi D., Akazawa M.O. i wsp. Burden of con- comitant asthma and COPD in a Medicaid population. Chest 2008; 134: 14–19.
10. Burrows B., Knudson R.J., Lebowitz M.D. The relationship of childhood wheezy bronchitis illness to adult obstructive air- way disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1977; 115: 751–760.
11. Guera S., Wright A.L., Morgan W.J., Sherrill D.L., Holberg C.J., Martinez F.D. Persistence of asthma symptoms during adoles- cence: role of obesity and age at the onset of puberty. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 78–85.
12. Horak E., Lanigan A., Roberts M. i wsp. Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42.
Br. Med. J. 2003; 326: 422–423.
13. Sears M.R., Greene J.M., Wilan A.R. i wsp. A longitudinal pop- ulation-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1414–1422.
14. Silva G.E., Sherrill D.L., Guera S., Barbee R.A. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest 2004; 126: 59–65.
15. Vonk J.M., Jangepier H., Panhuysen C.I., Schouten J.P., Bleeck- er E.R., Postma D.S. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coeffi- cient in patients with asthma after 26 years of follow up. Tho- rax 2003; 58: 322–327.
16. Sciurba F.C. Physiologic similarities and differences between COPD and asthma. Chest 2004; 126 (supl. 2): 117S–124S; dys- kusja 159S–161S.
17. Sköld C.M. Remodeling in asthma and COPD — differences and similarities. Clin. Respir. J. 2010; 4 (supl. 1): 20–27.
18. Płusa T. Współczesna strategia oraz zasady leczenia chorych na POChP. Pol. Merkur. Lek. 2009; 27: 447–452.
19. Lee Y.M., Park J.S., Hwang J.H. High-resolution CT findings in patients with near-fatal asthma: comparison of patients with mild-to-severe asthma and normal control subjects and chang- es in airway abnormalities following steroid treatment. Chest 2004; 126: 1840–1848.
20. Scichilone N., Battaglia S., Olivieri D., Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment:
what is beyond FEV1? Allergy 2009; 64: 1563–1569.
21. Buist A.S. Similarities and differences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease: treatment and early out- comes. Eur. Respir. J. Suppl. 2003; 39: 30s–35s.
22. Corren J. Small airways disease in asthma. Curr. Allergy Asth- ma Rep. 2008; 8: 533–539.
23. Virchow J.C. Asthma — a small airway disease: concepts and evidence. Pneumologie 2009; 63 (supl. 2): S96–S101.
24. Fabbri L.M., Nicolini G., Olivieri D., Papi A. Inhaled beclometa- sone dipropionate/formoterol extra-fine fixed combination in the treatment of asthma: evidence and future perspectives. Ex- pert Opin. Pharmacother. 2008; 9: 479–490.
25. Reid D.W., Soltani A., Johns D.P. i wsp. Bronchodilator revers- ibility in Australian adults with chronic obstructive pulmonary disease. Intern. Med. J. 2003; 33: 572–577.
26. Sitkauskiene B., Sakalauskas R., Malakauskas K., Lötvall J. Re- versibility to a beta2-agonist in COPD: relationship to atopy and neutrophil activation. Respir. Med. 2003; 97: 591–598.
27. Lapperre T.S., Snoeck-Stroband J.B., Gosman M.M. i wsp. Dis- sociation of lung function and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2004; 170: 499–504.
28. Busse W., Banks-Schlegel S., Noel P., Ortega H., Taggart V., Elias J. NHLBI Working Group: Future research directions in asthma: an NHLBI Working Group report. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2004; 170: 683–690.
29. Jeffery P.K. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: S28–S38.
30. Jeffery P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac.
Soc. 2004; 1: 176–183.
31. Romagnoli M., Vachier I., Torodo de la Fuente P. i wsp. Eosino- philic inflammation in sputum of poorly controlled asthmatics.
Eur. Respir. J. 2002; 20: 1370–1377.
32. Green R.H., Brighting C.E., McKenna S. i wsp. Asthma exacer- bations and sputum eosinophil counts: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715–1721.
33. Keatings V.M., Jatakonon A., Worsdell Y.M., Barnes P.J. Ef- fects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory in- dices in asthma and COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;
155: 542–548.
34. Stankiewicz W., Dabrowski M.P., Chcialowski A., Plusa T. Cel- lular and cytokine immunoregulation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Mediat.
Inflamm. 2002; 11: 307–312.
35. Saetta M., Turato G., Maestrelli P., Mapp C.E., Fabbri L.M. Cel- lular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1304–1309.
36. Gono H., Fujimoto K., Kawakami S., Kubo K. Evaluation of airway wall thickness and air trapping by HRCT in asymptom- atic asthma. Eur. Respir. J. 2003; 22: 956–971.
37. Mitsunobu F., Ashida K., Hosaki Y. i wsp. Complexity of termi- nal airspace geometry assessed by computed tomography in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 411–417.
38. Gibson P.G., Simpson J.L. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009; 64: 728–735.
39. Wilson J.W. Inflammation and remodelling in the ageing air- way. Med. J. Aust. 2005; 183 (supl. 1): S33–S34.
40. Kato M., Makita H., Uemura K. i wsp. Bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in Japaneese patients with COPD:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Allergol.
Internat. 2010; 59: 1–9.
41. Stoeck M., Riedel R., Hochhaus G. i wsp. In vitro and in vivo anti-inflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 309: 249–258.
