Rozpoznawanie, patogeneza i leczenie cukrzycowej choroby nerek w różnych stadiach zaawansowania u pacjentów z cukrzycą typu 2

(1)

C

ukrzycowa choroba nerek to powikłanie ze strony drob- nych naczyń, powszechnie występujące wśród chorych na cukrzycę typu 2 i będące główną przyczyną upośledzenia czyn- ności nerek. Cechuje się albuminurią (≥300 mg/24 h) i zmniejszeniem wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate). Często występuje już w chwili rozpo- znania cukrzycy, ponieważ nerki mogą być wcześniej narażone na przewlekłą hiperglikemię.

Obniżenie wartości GFR (<60 ml/min/1,73 m²) jest niezależ- nym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań ze strony ukła- du krążenia oraz zgonu. Rozpoznanie cukrzycowej choroby nerek we wczesnym stadium zaawansowania umożliwia podjęcie działań terapeutycznych zapobiegających powikłaniom lub opóźniających ich wystąpienie, a także pozwalających uzyskać lepsze wyniki leczenia. Wymaga to intensywnego i złożonego po- stępowania, skierowanego jednocześnie przeciw wszystkim czynnikom ryzyka. Postępowanie powinno polegać na zmianie stylu życia (zaprzestaniu palenia tytoniu, zmniejszeniu masy cia- ła, zwiększeniu aktywności fizycznej oraz zmianie diety) w po- łączeniu z terapią mającą na celu uzyskanie zalecanych na podstawie dowodów stężeń glukozy i lipidów we krwi oraz wartości ciśnienia tętniczego. Podczas podejmowania decyzji o sposobie leczenia trzeba uwzględnić czynniki demograficzne, stopień uszkodzenia nerek, działania niepożądane leków, ryzyko wystą- pienia hipoglikemii, tolerancję oraz współistnienie innych czyn- ników ryzyka i chorób. Zasadniczą rolę odgrywają regularne i wszechstronne badania kontrolne oraz korygowanie schematu leczenia w sposób zapewniający kontrolę czynników ryzyka, a także kierowanie chorych do specjalisty, gdy to konieczne.

Szacuje się, że na cukrzycę choruje 23,5 mln (10,7%) Amery- kanów w wieku ≥20 lat.¹Jest ona główną przyczyną przewlekłej choroby nerek (PChN), uważa się ją też za najczęstszą przyczy- nę schyłkowej niewydolności nerek (ESRD – end-stage renal disease) w Stanach Zjednoczonych.^2-4Według analizy National Health and Nutrition Examination Survey, przeprowadzonej w Stanach Zjednoczonych w latach 1999-2006, PChN w różnych stadiach zaawansowania występowała u ok. 40% dorosłych z roz-

poznaną lub nierozpoznaną cukrzycą.^4-6Częstość występowania uszkodzenia nerek lub upośledzenia ich czynności była znaczą- ca (17,7%), nawet wśród dorosłych, u których nie rozpoznawa- no cukrzycy lub stwierdzono stan przedcukrzycowy.⁶Współist- nienie PChN zwiększa koszt leczenia chorych na cukrzycę.^4,7 Przeprowadzona niedawno w Stanach Zjednoczonych analiza bezpośrednich kosztów leczenia wykazała, że ogólny koszt opieki zdrowotnej nad chorymi na cukrzycę i PChN był znamiennie większy od ponoszonego na opiekę nad chorymi wyłącznie na cukrzycę (nieskorygowany przez uwzględnienie innych czyn- ników średni roczny koszt leczenia jednego pacjenta wyniósł 18 444 v. 6631 dol. , p <0,001).⁷

Na patogenezę cukrzycowej choroby nerek składają się licz- ne i złożone mechanizmy. Po wczesnych zmianach hemodyna- micznych, polegających na nadmiernym przepływie w kłębusz- kach i nadmiernym przesączaniu kłębuszkowym, następuje ucieczka albumin z naczyń włosowatych kłębuszków nerko- wych oraz zmiany strukturalne, takie jak pogrubienie błony podstawnej kłębuszków, przerost kłębuszków, stwardnienie kłę- buszków, rozrost komórek mezangium oraz uszkodzenie i utra- ta podocytów.⁸Klinicznymi objawami cukrzycowej choroby nerek są zmniejszenie wartości GFR i nasilenie albuminurii (choć u znacznego odsetka chorych na cukrzycę typu 2 zmniejszeniu wartości GFR nie towarzyszy albuminuria).⁹Patomorfo- logiczne zmiany w bioptatach nerek pobranych od chorych na cukrzycę typu 2 są złożone i różnorodne.¹⁰Cukrzycowa choroba nerek rozwija się jednak zaledwie u jednej trzeciej pacjentów z cukrzycą. U pacjentów z predyspozycją genetyczną czynniki takie jak źle kontrolowana glikemia, wysokie wartości ciśnienia tętniczego oraz wysokie stężenia cholesterolu aktywują media- tory reakcji zapalnej, co prowadzi do bardziej zaawansowanych stadiów PChN.^8,11

U pacjentów z cukrzycą albuminuria zapowiada początek pogarszania się czynności nerek. Jest też niezależnym wskaźni- kiem ryzyka zgonu niezależnie od przyczyny oraz wystąpienia powikłań ze strony układu krążenia, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, konieczności hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, a także choroby tętnic obwo-

Rozpoznawanie, patogeneza i leczenie

cukrzycowej choroby nerek w różnych stadiach zaawansowania u pacjentów z cukrzycą typu 2

George L. Bakris, MD

University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois, USA

Recognition, Pathogenesis, and Treatment of Different Stages of Nephropathy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Mayo Clin Proc 2011;86(5):444-456

Tłum. dr n. med. Ewa M. Koźmińska

(2)

dowych.^3,12-14U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększa się też proporcjonalnie i niezależnie w mia- rę obniżania wartości GFR.^15,16

Nie wyjaśniono w pełni patofizjologicznych podstaw zależno- ści między uszkodzeniem czynności nerek a chorobami układu krążenia, choć proponowano wiele hipotez. U wielu osób choru- jących od dawna na cukrzycę występuje uogólniona miażdżyca (objawowa lub subkliniczna). Objawia się ona na wiele sposo- bów, m.in. zwiększeniem sztywności naczyń z szerokim zakre- sem tętna oraz zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy po podaniu antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Objawy te przemawiają za zwężeniem tętnicy nerkowej, którego jednak nie stwierdza się w badaniach dodatkowych. Zmniejsze- nie przepływu wewnątrznerkowego powoduje nieznaczne niedo- krwienie nerek, które, jeśli utrzymuje się długo, może spowodo- wać ich uszkodzenie.¹⁷Nasilenie albuminurii jest ponadto wynikiem układowego zaburzenia czynności śródbłonka i uszkodzenia podocytów.^18-20

Uszkodzenie glikokaliksu naczyń przez hiperglikemię^18,21 może zaburzyć czynność bariery między krwią a śródbłonkiem, regulującej przepuszczalność ściany naczyń dla makrocząste- czek, przyleganie krążących komórek oraz poszerzenie przez przepływ. Zmniejsza się ponadto stężenie witaminy D, co może być związane z nasileniem wapnienia ścian naczyń.²²

Cukrzyca jest uznawana za ekwiwalent choroby wieńcowej pod względem oceny ryzyka sercowo-naczyniowego (tj. związa- ne z nią ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych jest porównywalne z ryzykiem towarzyszącym istniejącej chorobie wieńcowej),²³a jak już wspomniano, PChN również zwiększa ryzyko rozwoju chorób układu krążenia.^3,24Osoby, u których współistnieją cukrzyca i PChN, są zatem obciążone wyjątkowo dużym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zaleca się przyjęcie złożonej strategii w celu uzyskania kontroli nad czynnikami ryzyka związanymi z PChN (wiele z nich stanowi również czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych),^3,25,26co poprawia wyniki leczenia zarówno chorób nerek, jak i układu krążenia.^27-29Celem takiego postępowania powinno być uzyskanie kontroli hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń gospodarki lipidowej, aktywności krwinek płytkowych, a także zmniejszenie masy ciała i zaprzestanie palenia tytoniu, zgodnie z opartymi na dowodach zaleceniami i z zastosowaniem odpowiednich leków i wprowadzeniem zmian stylu życia.

Profilaktyka pierwotna PChN, jej wczesne rozpoznawanie oraz podejmowanie właściwego leczenia opartego na dowodach naukowych może opóźnić wystąpienie PChN lub jej progresję, poprawić wyniki leczenia chorób nerek i układu krążenia oraz zmniejszyć nakłady finansowe.³⁰Mimo korzyści wynikających z takiego postępowania PChN jest nadal zbyt rzadko rozpozna- wana i niedostatecznie leczona,^31-34a wiedza na temat tej choroby jest zbyt mała zarówno wśród chorych, jak i wśród pracow- ników ochrony zdrowia.³Udoskonalenie metod przesiewowego wykrywania PChN u chorych na cukrzycę (populacja zwiększo- nego ryzyka) oraz wczesne włączenie intensywnej i wieloczyn- nikowej strategii postępowania są niezbędne, by zmniejszyć konsekwencje PChN w tej populacji.^27,35

Badania przesiewowe i rozpoznawanie

Instytucje zajmujące się pacjentami z cukrzycą zalecają wykony- wanie co roku badań przesiewowych w kierunku PChN u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, od czasu jej rozpoznania.^3,25,26Nasilenie albuminurii należy oceniać na podstawie oznaczenia wskaźnika stosunku albumin do kreatyniny w do- wolnej próbce moczu (tab. 1). Z uwagi na zmienność wydalania albumin z moczem aby określić nasilenie albuminurii i nie uzy- skać przy tym wyników fałszywie dodatnich, należy zbadać co najmniej dwie spośród trzech próbek moczu pobranych w cią- gu 3-6 miesięcy. Częstymi przyczynami przemijającego zwiększe- nia wydalania albumin z moczem, zwanego mikroalbuminurią, a obecnie albuminurią małego stopnia (30-299 mg/24 h), są: go- rączka, dieta obfitująca w sól, intensywny wysiłek fizyczny w cią- gu 24 h przed badaniem, infekcje, odwodnienie, hematuria, znaczna hiperglikemia, bardzo wysokie ciśnienie tętnicze oraz przewlekła niewydolność serca.^3,26

Ocena wyłącznie wydalania albumin z moczem nie wystarcza, by rozpoznać PChN i określić stadium jej zaawansowania, ponie- waż u niektórych chorych na cukrzycę typu 2 zaawansowanej cukrzycowej chorobie nerek nie towarzyszy albuminuria.^36,37 U wszystkich pacjentów należy raz w roku oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Uzyskana wartość służy oszacowaniu GFR, na którego podstawie ocenia się stopień zaawansowania PChN.^3,25,26 Laboratoria wraz ze stężeniem kreatyniny podają oszacowaną wartość GFR (eGFR – estimated GFR). Wartość eGFR na podstawie stężenia kreatyniny można także wyliczyć, korzystając ze wzoru Modification of Diet in Renal Disease Tabela 1. Definicje zaburzeń w wydalaniu albumin

Kategoria Badanie pojedynczej próbki

moczu (mg/g kreatyniny) Dobowa zbiórka moczu

(mg/24 h) Zbiórka moczu

w określonym czasie (µg/min)

Wydalanie prawidłowe <30 <30 <20

Mikroalbuminuria 30-299 30-299 20-199

Albuminuria ≥300 ≥300 ≥200

Dane z: „Diabetes Care”,²za zgodą American Diabetes Associaton.

(3)

(MDRD).^38,39Uwzględnia on takie zmienne wpływające na stęże- nie kreatyniny w surowicy, jak wiek, płeć i przynależność etnicz- na. Na przykład u osób starszych związane z wiekiem zmniejszenie wartości GFR nie jest równoznaczne ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy z uwagi na postępujące z wiekiem zmiany w przemianie kreatyniny.³⁰Kalkulator ułatwiający obliczenie eGFR na podstawie wzoru MDRD jest dostępny na stro- nie internetowej National Kidney Disease Education Program:

http://nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/orig_con.htm.

Ostatnio zaproponowano równanie Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).⁴⁰Wydaje się, że pozwala ono oszacować GFR na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy dokładniej niż równanie MDRD, zwłaszcza gdy warto- ści GFR są większe.⁴¹Równanie to ogranicza możliwość popełnienia błędu, przez co dokładniej odzwierciedla aktualną wartość GFR, zwłaszcza jeśli jest ona większa niż 60 ml/min/1,73 m². Pomiary GFR na podstawie równania MDRD, stosowanego obecnie w większości laboratoriów, porównano z wartościami GFR ob- liczonymi na podstawie równania CKD-EPI.⁴¹Dla pacjentów z wartościami eGFR wynoszącymi 30-59 ml/min/1,73 m²błąd zmniejszył się z 4,9 do 2,1 ml/min/1,73 m²(poprawa o 57%), dla wartości eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²z 11,9 do 4,2 ml/min/1,73 m² (poprawa o 61%), a dla wartości eGFR 90-119 ml/min/1,73 m² z 10,0 do 1,9 ml/min/1,73 m²(poprawa o 75%). Ograniczeniem tego porównania było włączenie do badania niewielu osób w po- deszłym wieku i osób należących do mniejszości rasowych lub etnicznych. W tabeli 2 przedstawiono sposób obliczania GFR na podstawie równania CKD-EPI po uwzględnieniu wieku, płci, ra- sy oraz stężenia kreatyniny w surowicy.⁴⁰

Organizacja Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) zaproponowała nowy system klasyfikacji PChN. Okre- śla on różne wartości GFR i kategorie albuminurii (tab. 3).⁴²Sta- dium 1. lub 2. PChN rozpoznaje się na podstawie wartości GFR

oraz cech uszkodzenia nerek w badaniu moczu, badaniach obra- zowych i badaniu wycinka miąższu nerki pobranego metodą biop- sji, a stadia od 3. do 5. rozpoznaje się na podstawie samego GFR.

Nieprawidłowości te powinny się utrzymywać co najmniej trzy miesiące, by wyłączyć przypadki ostrego uszkodzenia nerek. Praw- dopodobieństwo rozpoznania pewnych chorób, w tym cukrzycowej choroby nerek, można ocenić zarówno na podstawie GFR, jak i nasilenia albuminurii.⁴²Cechami wskazującymi na inną niż PChN przyczynę zmian są: niewystępowanie retinopatii cukrzycowej, niewielkie lub gwałtownie zmniejszające się wartości GFR, szybkie narastanie białkomoczu lub objawów zespołu nerczycowe- go, obfity osad moczu, występowanie objawów innej choroby ukła- dowej oraz zmniejszenie się wartości GFR o ponad 30% w ciągu 2- -3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE lub sartanem u chorych, u których nie stwierdzono odwodnienia, obustronne- go zwężenia tętnicy nerkowej ani niewydolności serca.³

Fakt rozpoznania cukrzycowej choroby nerek niesie ze sobą wartość kliniczną, pod warunkiem że wiąże się z wdrożeniem skutecznej strategii postępowania, nad którą stale czuwa lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. Skierowanie pacjenta do nefro- loga staje się konieczne, gdy wartość GFR gwałtownie się zmniejsza lub dodatkowe okoliczności utrudniają postępowanie.

Zmiany stylu życia

W leczeniu cukrzycy, niezależnie od współistnienia PChN, pod- stawą postępowania są zmiany stylu życia.^25,26Należy zachęcać pacjentów do zaprzestania palenia tytoniu, zmniejszenia masy ciała, zwiększenia aktywności fizycznej oraz wprowadzenia zmian w diecie (tab. 4).

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu sprzyja wystąpieniu i progresji cukrzycowej choroby nerek.^43-45W kilku badaniach opisano częstsze występo- Tabela 2. Równanie Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration służące wyliczeniu eGFR

Rasa i płeć Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Równanie

Rasa czarna

Kobiety ≤0,7 GFR=166 × (Scr/0,7)^-0,329× (0,993)^wiek

>0,7 GFR=166 × (Scr/0,7)^-1,209× (0,993)^wiek

Mężczyźni ≤0,9 GFR=163 × (Scr/0,9)^-0,411× (0,993)^wiek

>0,9 GFR=163 × (Scr/0,9)^-1,209× (0,993)^wiek Rasa biała i inne

Kobiety ≤0,7 GFR=144 × (Scr/0,7)^-0,329× (0,993)^wiek

>0,7 GFR=144 × (Scr/0,7)^-1,209× (0,993)^wiek

Mężczyźni ≤0,9 GFR=141 × (Scr/0,9)^-0,411× (0,993)^wiek

>0,9 GFR=141 × (Scr/0,9)^-1,209× 0,993)^wiek Wartości wyrażone dla swoistych cech, takich jak rasa, płeć i stężenie kreatyniny w surowicy (Scr – serum creatinine). W celu przeliczenia wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) z ml/min/1,73 m²należy pomnożyć przez 0,0167.

Dane z „Ann Intern Med”,⁴⁰po uzyskaniu zgody.

(4)

wanie mikroalbuminurii i makroalbuminurii oraz zmniejszonych wartości GFR (<60 ml/min/1,73 m²) u pacjentów z cukrzy- cą typu 2 palących tytoń w porównaniu z niepalącymi.⁴⁵U chorych na cukrzycę palących tytoń stwierdzono wiele strukturalnych i czynnościowych zmian w nerkach, ale określenie dokładnego mechanizmu, za którego pośrednictwem dochodzi do uszkodzenia nerek u osób palących tytoń, wymaga wyjaśnienia. Zgodnie z jedną z hipotez aktywacja wielu komórkowych szlaków prze- mian u chorych na cukrzycę palaczy tytoniu powoduje nagroma- dzenie się czynnych związków tlenu i utratę oksydacyjno-reduk- cyjnej homeostazy w nerce.⁴⁵Wydaje się, że zaprzestanie palenia tytoniu skutecznie zapobiega postępowi choroby nerek w przebiegu cukrzycy typu 2.^44,46Pomoc pacjentowi w porzuceniu tego na- łogu polega na edukacji i poradnictwie, wdrażaniu programów wsparcia oraz zalecaniu stosowania terapii ułatwiających rzucanie palenia (np. nikotynowej terapii zastępczej).^43,47Zaprzestanie palenia zmniejsza też ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia.

Zmniejszenie masy ciała

Wielu chorych na cukrzycę typu 2 ma nadwagę (wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index], obliczany jako iloraz masy ciała wy- rażonej w kilogramach przez wzrost w metrach podniesiony do kwadratu, wynosi 25,0-29,9) lub jest otyłych (BMI ≥30,0). Nadwa- ga i otyłość zwiększają częstość występowania PChN i tempo jej progresji, a także ryzyko rozwoju raka nerkowokomórkowego i ka- micy nerkowej.^48,50Zwłaszcza otyłość wydaje się niezależnym czynnikiem ryzyka zwiększającym zagrożenie wystąpieniem i progre- sją PChN u chorych na cukrzycę.⁴⁸W nerkach osób otyłych obserwowano niekorzystne zmiany hemodynamiczne, strukturalne i czynnościowe.⁴⁸Podobnie jak w przypadku palenia tytoniu, mechanizm uszkodzenia nerek u osób otyłych, zwłaszcza chorych na cukrzycę, jest złożony i nie został w pełni wyjaśniony.^48,49 Wykazano, że zmniejszenie masy ciała, zarówno metodami za-

chowawczymi, jak i chirurgicznymi, ogranicza białkomocz i mikroalbuminurię oraz stabilizuje czynność nerek w różnych po- pulacjach, w tym u chorych na cukrzycę typu 2.⁵¹Prawdopodob- nie wiąże się to częściowo z obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi.

Konieczne jest przeprowadzenie dalszych długoterminowych ba- dań oceniających, czy korzystny wpływ zmniejszenia masy ciała na nerki jest trwały, a także czy przekłada się na poprawę wyników leczenia, np. na spowolnienie rozwoju schyłkowej niewydolności nerek. Niezależnie od tego wszystkim chorym na cukrzycę, którzy mają nadwagę lub są otyli, zaleca się zmniejszenie masy ciała.⁵²Po- zwala to nie tylko na opanowanie hiperglikemii, lecz prowadzi rów- nież do zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia dzięki obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi, wyrównaniu zabu- rzeń gospodarki lipidowej oraz wpływowi na wskaźniki zapalenia w surowicy.⁵²Stopień zmniejszenia masy ciała należy dla każdego pacjenta ustalić tak, by był osiągalny i by pacjent mógł utrzymać uzyskaną wagę. National Kidney Foundation (NKF) zaleca, by docelowa wartość BMI u chorych na cukrzycę ze współistniejącą PChN mieściła się w zakresie 18,5-24,9 (tj. w granicach wartości prawidłowych).³Cel ten jest jednak nieosiągalny dla większości chorych na cukrzycę typu 2 z nadwagą lub otyłych. Programy pro- wadzące do zmniejszenia masy ciała powinny uwzględniać wpro- wadzenie zmian w stylu życia (ograniczenia dietetyczne i zwiększe- nie aktywności fizycznej), stosowanie leków przeciwdziałających otyłości, gdy to konieczne, a także odpowiednie wsparcie i porad- nictwo.^26,52Przeprowadzenie operacji bariatrycznej należy rozwa- żać tylko u chorych na cukrzycę typu 2 z BMI >35.²⁶

Zmiany w diecie

Ograniczenie spożycia białka przez pacjentów z cukrzycową chorobą nerek jest korzystne, ponieważ spowalnia progresję albuminurii, zmniejszanie się wartości GFR i rozwój schyłkowej niewydolności nerek.^3,25,26Limit spożycia białka przez pacjentów Tabela 3. Stadia zaawansowania PChN na podstawie wartości GFR i nasilenie albuminurii wg definicji KDGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)

Stadium wg GFR Opis Zakres GFR (ml/min/1,73 m²)

1 Optymalna czynność nerek >90

2 Łagodnie upośledzona czynność nerek 60-89

3a Łagodnie lub umiarkowanie upośledzona czynność nerek 45-59 3b Umiarkowanie lub poważnie upośledzona czynność nerek 30-44

4 Poważnie upośledzona czynność nerek 15-29

5 Niewydolność nerek <15

Stopień albuminurii Opis Zakres albuminurii (mg/g)

1 Prawidłowa i w górnym zakresie wartości prawidłowych <30

2 Wysoka 30-299

3 Bardzo wysoka >300

GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego.

Opracowano na podstawie: „Kidney Int”,⁴²po uzyskaniu zgody Macmillan Publishers Ltd.

(5)

z PChN we wczesnym stadium zaawansowania wynosi 0,8 g/kg/24 h, a u pacjentów z PChN w późnym stadium może być jeszcze mniejszy.^25,26Przestrzeganie zasad diety DASH (Die- tary Approaches to Stop Hypertension), polegającej na ograniczeniu spożycia sodu (≤2,4 g/24 h sodu lub ≤6 g/24 h soli kuchen- nej) i alkoholu (≤2 jednostek alkoholu/24 h dla większości mężczyzn lub 1 jednostka alkoholu/24 h dla kobiet i mężczyzn o małej masie ciała), korzystnie wpływa na ciśnienie tętnicze.^53,54 Zmiany w diecie mające na celu wyrównanie zaburzeń gospodarki lipidowej w przebiegu cukrzycy polegają na ograniczeniu spożycia tłuszczów nasyconych, tłuszczów trans i cholesterolu, natomiast zwiększeniu spożycia kwasów tłuszczowych omega-3 (np. 1 g/24 h oleju rybiego), błonnika oraz stanoli i steroli roślin- nych.^25,26Zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności fizycznej również korzystnie wpływa na gospodarkę lipidową.

Ochrona czynności nerek dzięki kontroli glikemii

Hiperglikemia jest jednym z czynników odpowiadających za występowanie powikłań cukrzycy, w tym cukrzycowej choroby nerek. Kontrola glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 ułatwia zapobieganie rozwojowi choroby nerek i może zwolnić progre- sję PChN (tab. 4).

Dowody na korzystny wpływ kontroli glikemii na czynność nerek

W badaniu UKPDS 33 (UK Prospective Diabetes Study) uczest- niczyli pacjenci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Przydzie-

lano ich losowo do grupy leczonej intensywnie w celu uzyskania kontroli glikemii lub do grupy leczonej standardowo.⁵⁵Przez 10 lat obserwacji w grupie leczonej intensywnie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) były znamiennie mniejsze niż w grupie leczonej standardowo (7,0 v. 7,9%). W grupie leczonej intensywnie obserwowano zmniejszenie albuminurii (ryzyko względne [RR – relative risk] po 9 latach leczenia intensywnego w porównaniu ze standardowym wyniosło 0,76; 99% przedział ufności [CI – confidence interval], 0,62-0,91; p <0,001), białkomo- czu (RR 0,67; 99% CI, 0,42-1,07; p=0,026) oraz podwojenie wartości stężenia kreatyniny w surowicy (RR 0,40; 99% CI, 0,14- -1,20; p=0,027). Ponadto wczesne rozpoczęcie intensywnego leczenia na długo zmniejszało ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, na który składały się powikłania mikro- angiopatyczne, w tym niewydolność nerek (24% względnej redukcji po 10 latach, p=0,001).⁵⁶

Podczas badania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascu- lar Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Con- trolled Evaluation) intensywne obniżanie hiperglikemii (HbA_1c 6,5% v. 7,3% w grupie kontrolnej leczonej standardowo) znacznie zmniejszyło częstość występowania powikłań ze strony nerek u chorych na cukrzycę typu 2.⁵⁷Powikłania te obejmowały:

świeżo rozpoznaną lub pogłębiającą się cukrzycową chorobę ne- rek (4,1% v. 5,2%, iloraz ryzyka [HR – hazard ratio], 0,79; 95% CI, 0,66-0,93; p=0,006), a zwłaszcza pojawienie się makroalbuminurii (2,9% v. 4,1%; HR, 0,70; 95% CI, 0,57-0,85; p <0,001), a tak- że świeżo wykrytej mikroalbuminurii (23,7 v. 25,7%; HR, 0,91;

Tabela 4. Skojarzone leczenie pacjentów z cukrzycową chorobą nerek^a Zmiany stylu życia

Unikanie lub zaprzestanie palenia tytoniu

Zmniejszenie masy ciała (utrzymywanie prawidłowej masy ciała [BMI 18,5-24,9])

Aktywność fizyczna (regularne ćwiczenia aerobowe, np. spacer energicznym krokiem trwający co najmniej pół godziny, przez większość dni w tygodniu)

Stosowanie diety niskobiałkowej (ograniczenie spożycia białka do 0,8-1,0 g/kg/24 h w PChN we wczesnym stadium zaawansowania oraz ≤0,8 g/kg/24 h w CKD w późnym stadium zaawansowania)

Stosowanie planu odżywiania się DASH (spożywanie dużej ilości warzyw, owoców oraz produktów mlecznych o obniżonej zawartości tłuszczu, ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych i ogółu tłuszczów)

Ograniczenie spożycia sodu (zmniejszenie spożycia sodu do ≤100 mmol/24 h [2,4 g sodu lub 6 g chlorku sodu]) Spożycie alkoholu jedynie w umiarkowanych ilościach (≤2 standardowych jednostek alkoholu/24 h u większości mężczyzn

i 1 jednostki/24 h u mężczyzn o drobnej budowie ciała i kobiet [1 jednostka alkoholu odpowiada 10 g alkoholu etylowego]) Osiągnięcie kontroli glikemii (<7% HbA_1c)^b

Osiągnięcie wartości ciśnienia tętniczego <130/80 mmHg dzięki zastosowaniu inhibitora ACE lub sartanu w leczeniu I rzutu Osiągnięcie stężeń cholesterolu LDL <100 mg/dl (<70 mg/dl jest alternatywną opcją terapeutyczną dla chorych obciążonych

bardzo dużym ryzykiem) dzięki zastosowaniu statyn w leczeniu I rzutu Zapobieganie niedokrwistości z powodu niedoboru erytropoetyny

Leczenie antyagregacyjne: podawanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (75-162 mg/24 h) wybranym pacjentom, zgodnie z wynikiem oceny klinicznej

aBMI – wskaźnik masy ciała (body mass index); DASH – Dietary Approaches to Stop Hypertension; HbA1c– hemoglobina A1c; PChN – przewlekła choroba nerek.

bAmerican Association of Clinical Endocrinologists zaleca osiągnięcie docelowej wartości glikemii wynoszącej <6,5%.

Dane z: „Endocr Pract”²⁵

(6)

95% CI, 0,85-0,98; p=0,02). Rzadziej występowały konieczność stosowania leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn ner- kowych (0,4% v. 0,6%; HR, 0,64; 95% CI, 0,38-1,08; p=0,09), nie stwierdzono natomiast wpływu na podwojenie wartości stężenia kreatyniny w surowicy (1,2% v. 1,1%; HR, 1,15; 95% CI, 0,82- 1,63; p=0,42). W badaniu VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 przypisanych do grupy leczonej intensywnie (HbA_1c6,9% v. 8,4% w grupie kontrolnej) również rzadziej obserwowano pogłębienie albuminurii (9,1 v. 13,8%; p=0,01) oraz progresję od normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii (2,9% v. 5,1%; p=0,4).⁵⁸Zastoso- wanie intensywnego schematu leczenia w bardzo niewielkim stopniu (nieznamiennie) wpływało na częstość występowania po- ważnych powikłań ze strony nerek (podwojenie wartości stęże- nia kreatyniny w surowicy, wzrost stężenia kreatyniny >3 mg/dl lub spadek GFR do wartości <15 ml/min), a także na szybkość zmniejszania się wartości GFR.

W badaniu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) u pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 intensywnie leczonych insuliną uzyskano znamiennie mniejsze stężenia HbA_1c niż u chorych leczonych insuliną standardowo.⁵⁹Lepsza kontrola glikemii uzyskana dzięki intensywnemu leczeniu wiązała się ze znaczącym zmniejszeniem częstości występowania mikroalbuminurii (o 39%; 95% CI, 21-52%) i albuminurii (o 54%; 95%

CI, 19-74%). W okresie obserwacyjnym wykazano utrzymywanie się korzyści osiągniętych dzięki wcześniejszemu intensywnemu leczeniu, nawet jeśli później stosowano u tych pacjentów leczenie standardowe.⁶⁰

Wyniki przedstawionych badań klinicznych wskazują, że kontrola glikemii wpływa korzystnie na wydalanie albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2. Odgrywa rów- nież dużą rolę w zapobieganiu rozwojowi wczesnych powikłań mikroangiopatycznych, mniejszą zaś w prewencji wtórnej u pa- cjentów z bardziej zaawansowanymi powikłaniami. Można zatem spodziewać się, że wczesne uzyskanie kontroli glikemii ograniczy zakres zmian powodowanych przez przewlekłą hiperglikemię i zmniejszy ryzyko wystąpienia powikłań, takich jak cukrzycowa choroba nerek.

Docelowe wartości glikemii

Głównym elementem zwalczania hiperglikemii jest osiągnięcie właściwych wartości HbA_1cbez wywołania hipoglikemii mają- cej znaczenie w praktyce klinicznej.²⁶American Diabetes Asso- ciation (ADA) i National Kidney Foundation (NKF) zalecają uzyskanie stężenia HbA_1cwynoszącego 7,0% u większości chorych na cukrzycę, niezależnie od współistnienia PChN.^3,26,61 W wytycznych American Association of Clinical Endocrinolo- gists (AACE) przyjęto nieco surowsze kryteria, zalecono bo- wiem osiągnięcie wartości HbA_1c≤6,5%.²⁵Przedwczesne zakoń- czenie badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) stało się przedmiotem dyskusji o tym, czy za- wsze dążenie do osiągnięcia jak najmniejszych wartości HbA_1c

jest korzystne. W badaniu tym obserwowano większą śmiertel- ność wśród pacjentów leczonych intensywnie (docelowo HbA_1c

<6,0%) niż wśród pacjentów leczonych standardowo (docelowo HbA_1c7,0-7,9%).⁶²Analiza post hoc danych zgromadzonych w ba- daniu ACCORD, przeprowadzona w celu wyjaśnienia tego zja- wiska, wykazała, że silnym czynnikiem pozwalającym przewi- dzieć zgon była większa średnia wartość HbA_1cw trakcie leczenia.⁶³W grupie intensywnego leczenia ryzyko zgonu zwięk- szało się niemal liniowo wraz ze średnią wartością HbA_1cw zakresie od 6,0% do 9,0%. Przekroczenie ryzyka w porównaniu z obserwowanym w grupie leczenia standardowego stwierdzono jedynie wśród pacjentów, u których średnia wartość HbA_1cpod- czas leczenia była większa niż 7,0% (docelowa wartość HbA_1cwe- dług ADA). Wśród pacjentów leczonych intensywnie częściej występowała ciężka hipoglikemia,⁶⁴ale w obu grupach jej pojawienie się zwiększało ryzyko zgonu.⁶⁵Wydaje się jednak, że nie tłumaczy ona większej śmiertelności wśród chorych leczonych intensywnie.⁶⁵Retrospektywna analiza danych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 wykazała wprawdzie zależność w kształ- cie litery U między wartością HbA_1ca śmiertelnością,⁶⁶ale w badaniach prospektywnych nie potwierdzono jej występowania.

Docelowe wartości HbA_1czaproponowane przez ADA, NKF i ACCE są zaleceniami ogólnymi, natomiast w praktyce klinicznej należy określić taką wartość dla każdego z chorych.25,26,61,67

Trzeba zachować równowagę między zmniejszaniem wartości HbA_1ci przewidywanymi długotrwałymi korzyściami a swoisty- mi zagadnieniami związanymi z bezpieczeństwem, takimi jak czas trwania cukrzycy, wiek i spodziewane przeżycie pacjenta, schorzenia współistniejące, powikłania makro- lub mikroan- giopatyczne (w tym cukrzycowa choroba nerek) oraz świado- mość hipoglikemii u pacjenta.

Leki przeciwcukrzycowe

Z badań klinicznych wynika, że ścisła kontrola glikemii odgrywa większą rolę w zmniejszeniu ryzyka powikłań mikroangiopatycznych niż zastosowanie swoistego leku przeciwcukrzycowego.⁵⁵Indywidualne dostosowanie schematu leczenia do pacjenta maksymalizuje prawdopodobieństwo osiągnięcia i utrzymania kontroli glikemii, zmniejsza też zagrożenie wystąpieniem dzia- łań niepożądanych. Wybierając leczenie przeciwcukrzycowe, należy uwzględnić działania niepożądane, ryzyko wystąpienia hipoglikemii, tolerancję, łatwość podawania, możliwość długo- trwałego stosowania się do zaleceń, koszt, wpływ leku na schorzenia współistniejące lub czynniki ryzyka (np. masę ciała, ciśnienie tętnicze i gospodarkę lipidową), a także inne uwarunkowania swoiste dla pacjenta.

Współistnienie choroby nerek sprawia, że postępowanie z chorymi na cukrzycę typu 2 staje się bardziej złożone. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwcukrzycowego należy ocenić czyn- ność nerek, ponieważ stadium zaawansowania PChN wpływa na wybór leku.⁶⁸Poza samym obniżeniem glikemii konieczne jest również uwzględnienie innych czynników potencjalnie wpływa-

(7)

jących korzystnie lub szkodliwie na nerki. Chorzy z upośledzo- ną czynnością nerek (PChN w 3.-5. stadium zawansowania) są szczególnie podatni na hipoglikemię.^3,69Występujące u pacjen- tów z PChN zaburzenia klirensu insuliny (wydalanej przez nerki) i ograniczenie rozkładu insuliny w tkankach obwodowych sprzyjają hipoglikemii.^69,70Ryzyko hipoglikemii jest też zwięk- szone u chorych z upośledzoną czynnością nerek, zwłaszcza z wartością GFR <30 ml/min/1,73 m,²przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, wydalane głównie przez nerki.^3,69Do- datkowo w przebiegu PChN dochodzi do upośledzenia gluko- neogenezy w nerkach z powodu zmniejszenia ich masy tkanko- wej.³U pacjentów z PChN należy więc starannie monitorować stężenia glukozy i, jeśli to konieczne, zmniejszać dawki leków przeciwcukrzycowych, by zapobiec wystąpieniu hipoglikemii.

Metformina. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną postacią PChN mogą stosować metforminę. Przeciwwskazaniem jest stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl u mężczyzn i ≥1,4 mg/dl u kobiet, z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mle- czanowej.^3,71,72

Ostatnio opisano jednak badanie, w którym metforminę stosowano u pacjentów z wartością eGFR wynoszącą zaledwie 45 ml/min/1,73 m²i nie obserwowano przy tym żadnych proble- mów.⁷³Stosowanie metforminy jest zatem uzasadnione u młodej osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy 1,5 mg/dl, natomiast u pacjentów w podeszłym wieku i stężeniem kreatyniny 1,3 mg/dl wartość eGFR może być mniejsza niż 50 mg/min/1,73 m² i w związku z tym klirens metforminy jest też istotnie zmniej- szony. Wskazanym postępowaniem jest więc ocena eGFR i niesto- sowanie metforminy u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m². Monoterapia metforminą nie wywołuje hipoglikemii.

Pochodne sulfonylomocznika. W miarę pogarszania się czynności nerki zmniejsza się klirens pochodnych sulfonylomocznika i ich aktywnych metabolitów, zwiększa się zatem ryzyko wystąpienia hipoglikemii.³U wszystkich chorych z jakimi- kolwiek zaburzeniami czynności nerek trzeba więc zachować ostrożność podczas podawania pierwszej dawki, stopniowego zwiększania dawek i stosowania leczenia podtrzymującego. U pa- cjentów z PChN w 3.-5. stadium zaawansowania powinno się unikać stosowania pochodnych sulfonylomocznika pierwszej generacji (acetoheksamidu, tolazamidu i tolbutamidu). Gdy GFR wynosi 50-70 ml/min/1,73 m², należy zmniejszyć dawkę chloropropamidu, natomiast wartości <50 ml/min/1,73 m²są przeciwwskazaniem do jego stosowania.³U pacjentów z PChN w 3.-5. stadium zaawansowania zalecaną pochodną sulfonylomocznika drugiej generacji jest glipizyd, ale można też podawać glimepiryd, rozpoczynając od małej dawki.³Glibenklamid jest stopniowo wydalany przez nerki, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z PChN w 3.-5. stadium zaawansowania, by unik- nąć wystąpienia hipoglikemii.³

Pochodne meglitynidu (glinidy). Zarówno nateglinid, jak i repaglinid mogą być stosowane u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą PChN. W przypadku nateglinidu dostosowa-

nie dawki leku nie jest konieczne, niezależnie od stopnia upośle- dzenia czynności nerek,⁷⁴natomiast w przypadku repaglinidu nie ma potrzeby dostosowywania dawek u chorych z niewielkim lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek,⁷⁵a u chorych z poważnymi zaburzeniami czynności nerek należy rozpo- czynać leczenie od zmniejszonych dawek.⁷⁵

Inhibitory α-glu ko zy da zy.Akar bo zę i mi gli tol moż na sto so - wać u pa cjen tów z ła god ną lub umiar ko wa ną PChN, nie za le ca się ich na to miast u cho rych z cięż kim upo śle dze niem czyn no ści ne rek (stę że nie kre aty ni ny <2 mg/dl).^3,76,77

Tia zo li dy ne dio ny. U pa cjen tów z upo śle dzo ną czyn no ścią ne rek daw ko wa nie pio gli ta zo nu ani roz y gli ta zo nu nie wy ma ga do sto so wa nia.^78,79Wy ka za no, że le ki te zna czą co zmniej sza ją wy da la nie al bu min i biał ka z mo czem u cho rych na cu krzy cę.⁸⁰ Trwa ją ba da nia oce nia ją ce, czy prze kła da się to na osią ga nie lep szych wy ni ków le cze nia cu krzy co wej cho ro by ne rek.

Glu ka go no po dob ny pep tyd ty pu 1. Eks e na tyd nie wy ma ga do sto so wy wa nia daw ki u cho rych z ła god nym upo śle dze niem czyn no ści ne rek (kli rens kre aty ni ny [Cl_kr] 50-80 ml/min).⁸¹ U cho rych z umiar ko wa nym za bu rze niem czyn no ści ne rek (Cl_kr 30-50 ml/min) na le ży za cho wać ostroż ność, roz po czy na jąc le cze - nie lub zwięk sza jąc daw kę le ku. Nie za le ca się sto so wa nia u cho - rych z po waż nym uszko dze niem ne rek (Cl_kr<30 ml/min) lub schył ko wą nie wy dol no ścią ne rek. Do świad cze nie w sto so wa niu li ra glu ty du u cho rych z upo śle dzo ną czyn no ścią ne rek jest jak do tąd nie wiel kie; na le ży go po da wać ostroż nie w tej po pu la cji, nie jest jed nak ko niecz ne do sto so wy wa nie daw ko wa nia.⁸²

In hi bi to ry di pep ty dy lo pep ty da zy 4 (DPP -4). Zmniej sze nie daw ki sy ta glip ty ny nie jest ko niecz ne u cho rych z ła god nym upo - śle dze niem czyn no ści ne rek (Cl_kr≥50 ml/min). Za le ca się je na to - miast u cho rych z umiar ko wa nym (Cl_krod ≥30 do <50 ml/min) lub cięż kim (Cl_kr<30 ml/min) upo śle dze niem czyn no ści ne rek al bo ze schył ko wą nie wy dol no ścią ne rek.^3,83 U pa cjen tów z umiar ko wa nym lub cięż kim upo śle dze niem czyn no ści ne rek (z Cl_kr≤50 ml/min) po win no się rów nież zmniej szyć daw kę sak - sa glip ty ny.⁸⁴Cho rzy z ła god nym za bu rze niem czyn no ści ne rek nie wy ma ga ją zmniej sze nia daw ko wa nia wil da glip ty ny (za re je - stro wa nej w Eu ro pie, nie za re je stro wa nej w Sta nach Zjed no czo - nych), jej sto so wa nia nie za le ca się jed nak u pa cjen tów z umiar - ko wa nym lub cięż kim uszko dze niem ne rek ani u cho rych he mo dia li zo wa nych ze schył ko wą nie wy dol no ścią ne rek. Trwa - ją ba da nia kli nicz ne ma ją ce na ce lu oce nę in nych in hi bi to rów DPP -4: li na glip ty ny, alo glip ty ny i du to glip ty ny. Wy da je się, że no wym le kiem prze ciw cu krzy co wym od po wied nim dla cho - rych z za bu rze nia mi czyn no ści ne rek mo że być li na glip ty na, któ - ra tyl ko w nie wiel kim stop niu jest wy da la na przez ner ki.⁸⁵

In su li na. Da wek in su li ny nie usta la się na pod sta wie sta nu czyn no ści ne rek, lecz do bie ra w ta ki spo sób, aby uzy skać kon - tro lę gli ke mii, nie do pro wa dza jąc przy tym do hi po gli ke mii.³ Nie za leż nie od te go, któ ry lek zmniej sza ją cy gli ke mię wy bra no, na le ży re gu lar nie śle dzić po ziom HbA_1ci czyn ność ne rek, po czym do sto so wy wać le cze nie prze ciw cu krzy co we. Z uwa gi na po -

(8)

stępujący przebieg cukrzycy typu 2⁸⁶u większości chorych za- pewnienie długotrwałej kontroli glikemii wymaga zastosowania leczenia skojarzonego. U pacjentów z PChN trzeba starannie do- brać leki wchodzące w skład takiego schematu.

Nefroprotekcja przez kontrolę wartości ciśnienia tętniczego

Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca często współistnieją – u więk- szości chorych na cukrzycę występuje również nadciśnienie.^3,26,53 Wysokie wartości ciśnienia tętniczego są głównym czynnikiem odpowiedzialnym za uszkodzenie nerek, a leczenie nadciśnienia tętniczego jest prawdopodobnie najważniejszym elementem terapii pacjentów z PChN. W wielu dużych badaniach klinicznych z randomizacją udowodniono bezspornie, że utrzymywanie pra- widłowych wartości ciśnienia tętniczego opóźnia rozwój i pro- gresję cukrzycowej choroby nerek.^87-91Wcześniej przeprowadzo- ne badania, np. UKPDS 38, dostarczyły pewnych dowodów przemawiających za tym, że intensywne działania zmierzające do opanowania ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu 2 i nadciśnienie tętnicze korzystnie wpływają na czynność nerek.⁸⁷ Pacjentów (n=1148) przydzielono losowo do jednej z dwóch grup z różnym poziomem kontroli ciśnienia tętnicze- go; średnie wartości ciśnienia tętniczego obserwowane w ciągu 9 lat wynosiły 144/82 lub 154/87 mmHg (p<0,0001). W grupie o niższych docelowych wartościach ciśnienia tętniczego nie stwierdzono dodatkowych korzyści w odniesieniu do ryzyka wystąpienia białkomoczu, niewydolności nerek prowadzącej do zgonu lub nie, a także podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy. Warto zwrócić uwagę, że osiągnięte w tym badaniu warto- ści ciśnienia tętniczego były wyraźnie większe od zalecanych obecnie wartości docelowych, tj. 130/80 mmHg. Nadal uważa się, że utrzymywanie wartości ciśnienia tętniczego <140/90 mmHg zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia.⁹² Docelowe wartości ciśnienia tętniczego

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi docelowe wartości ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu 2 (i na cukrzycę typu 1) wynoszą 130/80 mmHg, niezależnie od współistnienia PChN (tab. 4).^3,25,26,53Takie wartości przyjęto na podstawie wyników ba- dań klinicznych z randomizacją, w tym badań UKPDS^87,88i Hy- pertension Optimal Treatment.⁹³Wykazano w nich korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na występowanie powikłań mikro- i makroangiopatycznych u chorych na cu- krzycę. Ponadto we wczesnych badaniach wydalanie niewielkich ilości albumin z moczem (mikroalbuminurię) uznawano za objaw choroby nerek, a zmniejszanie wartości ciśnienia tętnicze- go ograniczało albuminurię.^89-91,94Obecnie wiadomo, że mikroalbuminuria nie świadczy o chorobie nerek, lecz o zmianach zapalnych w naczyniach i ryzyku sercowo-naczyniowym.^8,95,96 Ostatnie badania kliniczne wskazują na występowanie zależno- ści w kształcie litery J między ciśnieniem tętniczym a powikłania- mi ze strony układu krążenia.^97-99Wśród chorych na cukrzycę,

uczestniczących w badaniu International Verapamil SR-Trandola- pril,⁹⁷ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (za który uznano zgon z jakiejkolwiek przyczyny, niezakończone zgonem: za- wał mięśnia sercowego lub udar mózgu) było większe w podgrupie pacjentów z wartościami rozkurczowego ciśnienia tętniczego

<70 mmHg. Podczas badania ACCORD (Action to Control Car- diovascular Risk in Diabetes) w podgrupie, w której oceniano wpływ intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia tętniczego, nie zaobserwowano korzyści z obniżenia skurczowego ciśnienia tętni- czego <120 mmHg w odniesieniu do występowania złożonego głównego punktu końcowego (zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu niezakończone zgonem albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych).⁹⁸ Intensywnemu leczeniu nadciśnienia tętniczego u uczestników badania ACCORD towarzyszyła ponadto zwięk- szona częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych.⁹⁸ Dane z badań prospektywnych nie potwierdzają zatem słuszności obniżania ciśnienia tętniczego <130/80 mmHg. Wyjątkiem są pacjenci z nasilonym białkomoczem w przebiegu choroby nerek – z eGFR <50 ml/min/1,73 m²i białkomoczem >500 mg/24 h. Wy- niki długotrwałej obserwacji uczestników dwóch badań prospektywnych potwierdzają, że w tej grupie chorych utrzymywanie war- tości ciśnienia tętniczego <130/80 mmHg zwalnia progresję upośledzenia czynności nerek.^100,101

Istnieje obawa, że obniżanie rozkurczowego ciśnienia tętni- czego może upośledzać przepływ krwi w mięśniu sercowym.¹⁰² W związku z tym w przyszłych wytycznych opartych na dowodach naukowych nie będzie prawdopodobnie zalecane obniża- nie ciśnienia tętniczego u osób z białkomoczem w przebiegu choroby nerek.

Wybór leków hipotensyjnych

Obniżanie ciśnienia tętniczego do wartości docelowych u chorych na cukrzycę typu 2 wymaga zwykle, poza zmianą stylu ży- cia, stosowania co najmniej dwóch leków hipotensyjnych w mak- symalnych dawkach. Na rycinie przedstawiono algorytm zaproponowany przez American Society of Hypertension, okre- ślający zasady obniżania ciśnienia tętniczego u pacjentów z cu- krzycą, z wartościami eGFR ≥50 ml/min/1,73 m².^54,103

Zgodnie z wytycznymi u chorych na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze jako leczenie I rzutu należy stosować leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron (tj. inhibitory ACE lub sartany) niezależnie od współistnienia PChN.^3,26Wyniki du- żych badań klinicznych z udziałem pacjentów z białkomoczem spowodowanym zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek wykazały, że zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron spowalnia pogarszanie się czynności nerek niezależnie od obniżenia ciśnienia tętniczego.^104-106Kunz i wsp.¹⁰⁷przepro- wadzili analizę, która potwierdziła, że skojarzone leczenie inhibitorem ACE i sartanem skuteczniej zmniejsza białkomocz niż leczenie każdym z tych leków osobno, zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez niej. Korzystniejsze działanie tych leków w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi umożliwiający-

(9)

Pacjent z cukrzycą (eGFR ≥50 ml/min/1,73 m²) i ciśnieniem tętniczym >130/80 mmHg

Gdy ciśnienie tętnicze nadal nie osiągnęło wartości docelowych, czyli utrzymuje się >130/80 mmHg

Rozważyć podanie antagonisty aldosteronu

Jeśli zastosowano antagonistę wapnia, dodać inny lek z tej grupy (np. lek o działaniu zbliżonym do amlodypiny, jeśli wcześniej stosowano werapamil lub diltiazem, i odwrotnie)

lub ewentualnie dodać antagonistę receptora α-adrenergicznego, chyba że stosowano już wcześniej lek rozszerzający naczynia o działaniu β- i α-adrenolitycznym)

Gdy ciśnienie skurczowe jest większe od docelowego o ≥20 mmHg, rozpocząć od leczenia inhibitorem ACE lub sartanem + diuretykiem tiazy-

dowym lub antagonistą wapnia Gdy ciśnienie skurczowe jest większe od doce-

lowego o <20 mmHg, rozpocząć od leczenia inhibitorem ACE lub sartanem i stopniowo

zwiększać dawkę

Dodać antagonistę wapnia lub β-adrenolityk Dodać diuretyk tiazydowy o przedłużonym

działaniu lub antagonistę wapnia

Ponowna ocena po 4 tygodniach

Gdy ciśnienie tętnicze nadal nie osiągnęło wartości docelowych, czyli utrzymuje się >130/80 mmHg

Skierowanie pacjenta na konsultację do hipertensjologa Ponowna ocena po 2-3 tygodniach

Ponowna ocena po 2-3 tygodniach

Rycina. Sugerowane postępowanie zmierzające do osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę. Pacjenci z eGFR

≥50 ml/min/1,73 m²zwy kle do brze re agu ją na le cze nie diu re ty ka mi tia zy do wy mi. Su ge ru je się sto so wa nie chlor ta li do nu – diu re ty ku tia zy do - po dob ne go, po nie waż wy ko rzy sty wa no go w ba da niach kli nicz nych, na któ rych pod sta wie sfor mu ło wa no da ne do ty czą ce le cze nia cho rób ukła du krą że nia. Roz sze rza ją ce na czy nia le ki β-ad re no li tycz ne są le piej to le ro wa ne i w mniej szym stop niu wpły wa ją na me ta bo lizm w po rów - na niu ze star szy mi le ka mi z tej gru py, np. ate no lo lem. Da ne z: „J Am Soc Hy per tens”,⁵⁴uzy ska ne za zgo dą El se vier.

(10)

mi jedynie obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości docelowych udowodniono jednak tylko w przypadku zaawansowanej nefropatii i białkomoczu oraz w przypadku niewydolności serca, nie obserwowano go natomiast przy wczesnej nefropatii.^108,109 American Diabetes Association zaleca też stosowanie inhibitora ACE lub sartanu u chorych na cukrzycę z prawidłowym ci- śnieniem tętniczym, ale ze współistnieniem schyłkowej cukrzycowej choroby nerek.²⁶ Trzeba jednak dodać, że stosowanie inhibitora układu renina-angiotensyna u pacjentów z niewielką albuminurią i prawidłowym ciśnieniem tętniczym nie znajdu- je uzasadnienia, ponieważ w przeprowadzonym niedawno badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą pla- cebo, nie stwierdzono korzystnego wpływu takiego postępowania na hamowanie postępu nefropatii.¹¹⁰

Rozpoczęcie terapii od leczenia skojarzonego zaleca się u pa- cjentów z ciśnieniem tętniczym przekraczającym wartości docelowe o ponad 20/10 mmHg (czyli w przypadku chorych na cu- krzycę z ciśnieniem tętniczym >150/90 mmHg).^53,54,111Schemat skojarzonego leczenia powinien zawierać inhibitor ACE lub sartan i drugi lek, np. diuretyk tiazydowy, antagonistę wapnia lub β-adrenolityk.²⁶Skojarzenie leków może być stałe lub zmienne. U pacjentów z cięższym upośledzeniem czynności nerek (eGFR <50 ml/min/1,73 m²) lepiej wybrać moczopędne leki pętlowe niż tiazydowe.⁵⁴

Jeśli za pomocą dwóch leków nie udaje się osiągnąć lub utrzymać odpowiedniego ciśnienia tętniczego, do schematu można dołączyć lek hipotensyjny z innej grupy. Na podstawie badania ONTARGET (Ongoing Telmisartan and in Combina- tion with Ramipril Global Endpoint Trial)^112,113nie zaleca się ko- jarzenia inhibitora ACE z sartanem. W badaniu tym uczestniczy- li pacjenci obciążeni zwiększonym ryzykiem powikłań naczyniowych, wśród których 38% chorowało na cukrzycę. Sko- jarzone leczenie telmisartanem i ramiprylem spowalniało pro- gresję albuminurii w porównaniu z terapią samym ramiprylem,¹¹³wiązało się jednak z zwiększym ryzykiem występowania hiperkaliemii, omdleń i zaburzeń czynności nerek.¹¹²Ostatecz- ne wyjaśnienie tego zagadnienia powinny przynieść wyniki pro- wadzonego obecnie badania VA NEPHRON-D.¹¹⁴

Ogólne uwarunkowania

Wytyczne leczenia nadciśnienia tętniczego mają charakter ogól- nych stwierdzeń i nie powinny zastępować starannej oceny klinicznej. Leki hipotensyjne należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając w razie potrzeby współistnie- nie innych schorzeń. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze i dostosowywać leczenie do jego wartości, stopniowo zwiększając dawki lub dołączając inne leki, by zachować kontro- lę nad ciśnieniem. W trakcie stosowania inhibitorów ACE, sar- tanów lub leków moczopędnych należy śledzić stężenia kreatyniny i potasu, by dostrzec pojawienie się ostrej choroby nerek i hiperkaliemii.²⁶

Nefroprotekcja przez kontrolę gospodarki lipidowej

Kolejnym zaburzeniem często współistniejącym z cukrzycą typu 2 jest dyslipidemia, która w przebiegu cukrzycy charaktery- zuje się zwiększonym stężeniem triglicerydów, obniżonym stę- żeniem cholesterolu HDL oraz wzrostem stężenia cholesterolu LDL wysoce sprzyjającym rozwojowi miażdżycy (tab. 4).^3,25 W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że zaburzenia gospodarki lipidowej mogą przyczyniać się do zapoczątkowania i progresji PChN niezależnie od jej pierwot- nej przyczyny. Odbywa się to drogą różnych mechanizmów patofizjologicznych.^115,116Wyniki kilku badań klinicznych rów- nież sugerują współudział dyslipidemii w progresji PChN. Na uszkodzenie czynności nerek wpływają zwłaszcza: wysokie stę- żenie triglicerydów i niskie stężenie cholesterolu HDL (są to charakterystyczne cechy dyslipidemii cukrzycowej).^117-120Przed- stawione ostatnio wyniki badania SHARP (Study of Heart and Renal Protection)¹²¹wskazują, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL zwalnia progresję nefropatii i zmniejsza częstość wy- stępowania zdarzeń ze strony układu krążenia.

U chorych na cukrzycę głównym celem skutecznego leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej jest zmniejszenie bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano, że intensywne zmniejszanie stężenia cholesterolu LDL za pomocą statyn stabilizuje czyn- ność nerek u pacjentów z chorobami układu krążenia,^122-125a także zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe u osób z chorobą wieńco- wą i PChN.¹²⁶Pojawiają się dowody, że u chorych na cukrzycę typu 2 leczenie statynami znacząco poprawia wartość eGFR i opóź- nia jej zmniejszanie się.^127,128 U chorych na cukrzycę ze współistniejącym zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek efekt działania statyn w postaci redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego może być jednak znacznie mniejszy, dlatego leki te powinno się stosować, zanim funkcja nerek znacząco się pogorszy.¹²⁸ Docelowe parametry gospodarki lipidowej

W wytycznych AACE i ADA jako docelowe stężenia lipidów przyjęto wartości określone przez National Cholesterol Educa- tion Program Adult Treatment Panel III.^23,25,26

Cholesterol LDL. Głównym celem leczenia zaburzeń gospo- darki lipidowej jest obniżenie stężenia cholesterolu LDL

<100 mg/dl (<2,6 mmol/l). U pacjentów obciążonych bardzo du- żym ryzykiem, np. z uwagi na występowanie cukrzycy i jawnej choroby układu krążenia, zaleca się docelowe stężenia cholesterolu LDL <70 mg/dl (<1,8 mmol/l). Jeśli pomimo stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny nie udaje się osiągnąć takich wartości, alternatywą jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 30-40% w stosunku do wartości wyjściowych.

Cholesterol HDL. Nie ustalono wprawdzie docelowych stężeń cholesterolu HDL, uważa się jednak, że należy dążyć do osiąg- nięcia stężeń wynoszących >40 mg/dl (1,0 mmol/l) u mężczyzn i >50 mg/dl (1,3 mmol/l) u kobiet.

Triglicerydy. Nie określono odgórnie docelowych stężeń tri- glicerydów. Przyjmuje się, że optymalne jest stężenie <150 mg/dl

(11)

(1,7 mmol/l). Jeśli stężenie triglicerydów wynosi ≥200 mg/dl (2,2 mmol/l), drugorzędowym celem terapeutycznym powinno być stężenie cholesterolu nie-HDL – ma ono docelowo przewyż- szać stężenie cholesterolu LDL nie więcej niż o 30 mg/dl.

Wybór terapii hipolipemizującej

Leczenie I rzutu. Jeśli zmiana stylu życia nie wystarcza, by osiągnąć docelowe stężenia lipidów, leczeniem z wyboru u pa- cjentów z PChN w 1.-4. stadium zaawansowania są statyny.^3,25,26 U chorych na cukrzycę obciążonych bardzo dużym ryzykiem po- wikłań sercowo-naczyniowych leczenie statynami należy rozpo- cząć wraz z wprowadzeniem zmian stylu życia niezależnie od wyjściowych stężeń lipidów. Dotyczy to pacjentów z udoku- mentowaną chorobą układu krążenia, a także pacjentów

>40. r.ż., u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów poddawanych hemodia- lizom nie należy stosować statyn, z wyjątkiem sytuacji gdy ist- nieją swoiste wskazania sercowo-naczyniowe do takiego postępowania.³U chorych, którzy nie tolerują statyn, alternatyw- nym lekiem I rzutu jest ezetymib.²⁵Fibraty powinny być głów- ną metodą leczenia pacjentów, u których stężenia triglicerydów przekraczają 400 mg/dl.²⁵

Leczenie dodatkowe. Jeśli nie udaje się osiągnąć docelowych stężeń lipidów mimo zastosowania statyn w największych tole- rowanych dawkach, należy rozważyć dołączenie innych leków hipolipemizujących. W przypadku obniżania stężenia cholesterolu LDL można zastosować ezetymib, kwas nikotynowy (zwłaszcza u pacjentów z obniżonymi stężeniami cholesterolu HDL), fibraty lub żywice jonowymienne (np. kolesewelam).^25,26 Stosując statynę i fibrat w skojarzeniu, należy zachować ostroż- ność z uwagi na zwiększone ryzyko rabdomiolizy. Ryzyko to wydaje się największe u chorych z upośledzeniem czynności nerek i mniejsze w przypadku fenofibratu niż gemfibrozylu.^25,26

Chorzy wymagają starannego monitorowania profilu lipi- dów i takiego dostosowania schematów terapeutycznych, by utrzymać kontrolę nad stężeniem lipidów i zmniejszyć ryzyko powikłań ze strony układu krążenia, a jeśli to możliwe, również ze strony nerek.

Inne działania terapeutyczne

U chorych na cukrzycę typu 2 należy również rozważyć inne me- tody postępowania terapeutycznego, choć nie wyjaśniono dotąd ich wpływu na postęp cukrzycowej choroby nerek.

Zapobieganie niedokrwistości

W pogłębiającej się cukrzycowej chorobie nerek może dojść do niedoboru erytropoetyny, a w konsekwencji – do niedokrwisto- ści. Pacjenci wymagają wykonywania regularnych badań przesiewowych w kierunku niedokrwistości i uzupełnienia erytropoetyny, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się do 11 g/dl (tab. 4).²⁵ Badanie z randomizacją wykazało, że wczesne rozpoczęcie podawania erytropoetyny pacjentom niechorującym na cukrzycę,

w stadium przeddializacyjnym, z nieznaczną niedokrwistością, spowalnia postęp choroby nerek i opóźnia konieczność włącze- nia leczenia nerkozastępczego.¹²⁹Nie wiadomo jednak, czy takie postępowanie spowalnia postęp cukrzycowej choroby nerek.

Leczenie przeciwzakrzepowe

Z przeglądu badań klinicznych wynika, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego może nieznacznie zmniejszyć ryzyko wystą- pienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę, choć uzyskane dowody nie przemawiają za tym jednoznacz- nie.¹³⁰Aktualne wytyczne leczenia chorych na cukrzycę, opraco- wane przez ADA²⁶i zatwierdzone przez American Heart Asso- ciation i American College of Cardiology,¹³⁰zalecają podawanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (75-162 mg/24 h).

Postępowanie to ma na celu zapobieganie powikłaniom sercowo- -naczyniowym u chorych obciążonych takim ryzykiem (w przy-

Kluczowe zagadnienia artykułu

• Wczesne rozpoznanie cukrzycowej choroby nerek będącej w początkowym stadium umożliwia podjęcie działań zapo- biegających wystąpieniu powikłań lub opóźniających je i pozwala uzyskać lepsze wyniki leczenia.

• Cukrzycowa choroba nerek cechuje się albuminurią (≥300 mg/24 h) oraz zmniejszeniem wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) i często występuje już w chwili ustalenia rozpoznania cukrzycy.

• Przewlekła choroba nerek w trzecim lub wyższym stadium (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) wiąże się ze zwiększo- nym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.

• Konieczne jest podjęcie intensywnych i skojarzonych dzia- łań, by jednocześnie uzyskać kontrolę nad wszystkimi czynnikami ryzyka. Strategia powinna polegać na wprowa- dzeniu zmian w stylu życia (zaprzestaniu palenia tytoniu, zmniejszeniu masy ciała, zwiększeniu aktywności fizycznej oraz zmianie sposobu odżywiania) w połączeniu z leczeniem mającym na celu uzyskanie docelowych wartości glikemii, ciśnienia tętniczego i gospodarki lipidowej, ustalo- nych na podstawie dowodów naukowych.

• Stosowanie dwóch różnych leków w małych dawkach w celu normalizacji gospodarki lipidowej u pacjentów z za- awansowaną chorobą nerek zmniejsza śmiertelność z powodu zdarzeń ze strony układu krążenia.

• Zwiększenie o 30% stężenia kreatyniny w surowicy utrzy- mujące się mimo leczenia inhibitorem ACE lub sartanem można tolerować, ponieważ gdy ciśnienie tętnicze pozosta- je pod kontrolą, wolniej pogarsza się czynność nerek.

• Rozpoznanie mikroalbuminurii lub albuminurii niewiel- kiego stopnia (30-299 mg/24 h) NIE świadczy o cukrzycowej chorobie nerek, ale wiąże się z upośledzeniem czynności śródbłonka i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

(12)

padku gdy ryzyko wystąpienia powikłań w ciągu 10 lat przekra- cza 10%), a także u pacjentów z cukrzycą i współistniejącą chorobą układu krążenia (tab. 4). Profilaktyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego u innych pacjentów powinno zależeć od wyniku oceny klinicznej, uwzględniającej stopień ryzyka sercowo-naczyniowego. Trzeba też wziąć pod uwagę wszelkie przeciwwskazania do leczenia kwasem acetylosalicylowym oraz prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia. W przypadku nietolerancji kwasu acetylosalicylowego alternatywą jest klopi- dogrel. Natomiast u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym zaleca się stosowanie przez rok dwóch leków antyagregacyjnych – kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu.

Podsumowanie

Cukrzycowa choroba nerek jest częstym powikłaniem cukrzycy typu 2. Wyniki badań ankietowych wskazują, że PChN rozpoczyna się zwykle przed wystąpieniem cukrzycy w następstwie działania nadciśnienia tętniczego i innych czynników. Jest obecna u jednej trzeciej dorosłych pacjentów w momencie ustalenia rozpoznania cukrzycy. Badania przesiewowe w kierunku PChN należy wyko- nywać co roku od chwili rozpoznania cukrzycy (oznaczenie wydalania albumin z moczem i obliczenie eGFR). Staranne prowadze- nie badań przesiewowych ułatwia wczesne wykrycie upośledzenia czynności nerek, co zwiększa skuteczność działań podejmowa- nych w celu zapobiegania progresji choroby lub spowolnienia jej.

Optymalne leczenie pacjenta z cukrzycową chorobą nerek wymaga działań skojarzonych, obejmujących zmiany stylu życia oraz kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego i stężenia choleste-

rolu. Lekarz powinien dążyć do uzyskania docelowych parame- trów wszystkich czynników ryzyka jednocześnie, starannie dobie- rając leki przeciwcukrzycowe, hipotensyjne i hipolipemizujące.

Musi przy tym uwzględnić stopień uszkodzenia czynności nerek, cechy pacjenta oraz choroby współistniejące.

Ze względu na postępujący charakter cukrzycy konieczne jest ciągłe monitorowanie stanu pacjenta oraz korygowanie schematu leczenia w celu utrzymania kontroli nad czynnikami ryzyka.

Takie złożone postępowanie opiera się na coraz lepszym rozumie- niu złożonych interakcji między czynnikami ryzyka a pojawie- niem się powikłań cukrzycy, zwłaszcza chorób układu krążenia i cukrzycowej choroby nerek. Rozczarowuje zatem to, że u znacznego odsetka chorych na cukrzycę typu 2 nie udaje się osiągnąć docelowych wartości glikemii, ciśnienia tętniczego ani cholesterolu LDL, a częstość występowania otyłości wzrasta.

W napisaniu i zredagowaniu tego artykułu pomogła Elaine Griffin, MA, DPhil, z Envision Scientific Solutions. Artykuł powstał na zlecenie Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

Praca wspierana finansowo przez Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

Dr Bakris jest konsultantem firm: Abbott, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis i Walgreens (komisja ds. wykazu leków). Otrzymał grant lub finansowe wsparcie działalności badawczej od National Institutes of Health (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases/National Heart, Lung, and Blood Institute), GlaxoSmithKline i Forest Laboratories.

Adres do korespondencji: George L. Bakris, MD, University of Chicago Pritzker School of Medicine, 5841 S Maryland Ave, Chicago, Il 60637, USA. E-mail: gba- kris@medicine.bsd.uchicago.edu

Piśmiennictwo:

1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Diabetes Fact Sheet, 2007.

www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed January 28, 2011.

2.Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, et al. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S79-S83.

3.National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice re- commendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(2)(suppl 2):S12–S154.

4.US Renal Data System (USRDS). Annual data report: 2009. Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National In- stitutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases;

2009. http://www.usrds.org/adr_2009.htm. Accessed January 28, 2011.

5.Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Clin Ther 2009;31(11):2608-2617.

6.Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(4):673-682.

7.Laliberté F, Bookhart BK, Vekeman F, et al. Direct all-cause health care costs associated with chronic kidney disease in patients with diabetes and hypertension: a managed care perspective. J Manag Care Pharm 2009;15(4):312-322.

8.Dronavalli S, Duka I, Bakris GL. The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4(8):444-452.

9.Kramer CK, Leitao CB, Pinto LC, Silveiro SP, Gross JL, Canani LH. Clinical and labora- tory profile of patients with type 2 diabetes with low glomerular filtration rate and nor- moalbuminuria. Diabetes Care 2007; 30(8):1998-2000.

10.Gambara V, Mecca G, Remuzzi G, Bertani T. Heterogeneous nature of renal lesions in type II diabetes. J Am Soc Nephrol 1993;3(8):1458-1466.

11.Balakumar P, Arora MK, Reddy J, Anand-Srivastava MB. Pathophysiology of diabetic nephropathy: involvement of multifaceted signalling mechanism. J Cardiovasc Pharma- col 2009;54(2):129-138.

12.Weir MR. Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2(3):581-590.

13.Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001;286(4):421-426.

14.Mann JF, Yi QL, Gerstein HC. Albuminuria as a predictor of cardiovascular and renal outcomes in people with known atherosclerotic cardiovascular disease. Kidney Int Suppl 2004 Nov;(92):S59-S62.

15.Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, et al. Albuminuria and kidney function indepen- dently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20(8):1813-1821.

16.So WY, Kong AP, Ma RC, et al. Glomerular filtration rate, cardiorenal end points, and all-cause mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006;29(9):2046-2052.

17.El Nahas M. Cardio-kidney-damage: a unifying concept. Kidney Int 2010;78(1):14-18.

18.Stehouwer CD, Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease:

analysis of potential mechanisms. J Am Soc Nephrol 2006;17(8):2106-2111.

19.Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albu- minuria reflects widespread vascular damage: the Stenohypothesis. Diabetologia 1989;32(4):219-226.

20.Khosla N, Sarafidis PA, Bakris GL. Microalbuminuria. Clin Lab Med 2006;26(3):635-653.

21.Nobel MIM, Drake-Holland AJ. Hyperglycaemia and the vascular glycocalyx:the key to microalbuminuria and cardiovascular disease in diabetes mellitus? Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10(2):66-70.

22.Mizobuchi M, Ogata H, Koiwa F, Kinugasa E, Akizawa T. Vitamin D and vascular calcifi- cation in chronic kidney disease. Bone 2009;45(suppl 1):S26-S29.

23.Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report of the National Cho- lesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treat- ment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-2497.

24.Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2010;121(7):e46-e215.