Diagnostic difficulties in drug adverse reactions

(1)

n

niie ep po oż żą ąd da an ny yc ch h rre ea ak kc cjjii n na a lle ek kii

D

Diia ag gn no os sttiic c d diiffffiic cu ullttiie es s iin n d drru ug g a ad dv ve errs se e rre ea ac cttiio on ns s

DOROTA JENEROWICZ, MAGDALENA CZARNECKA-OPERACZ

Katedra i Klinika Dermatologii oraz Ośrodek Diagnostyki Chorób Alergicznych Katedry i Kliniki Dermatologii Akademii Medycznej w Poznaniu, kierownik Kliniki prof. dr hab. Wojciech Silny

Abstract

In the paper authors present contemporary literature data regarding diagnostic procedures in drug hypersensitivity – a significant problem, being a matter of intense research for many years. Indications for use, the method and also scientific spectrum of skin tests, main in vitro investigations and provocation tests with culprit drugs have been described.

Undoubtfully diagnostic difficulties result from enormous heterogeneity of clinical picture and etiopathogenesis of drug adverse reactions and they are also caused by individual procedures' imperfections. One of the controversies considers required time interval between adverse drug reaction and the diagnostic approach, which depends on the type of drug hypersensitivity and also the method used and ranges from 3 weeks to 20 years.

Key words: maculo-papular exanthem, lymphocyte transformation test, beta-lactam antibiotics.

Streszczenie

W niniejszej pracy autorzy przedstawiaj¹ przegl¹d najnow- szych doniesieñ literaturowych dotycz¹cych diagnostyki nadwra¿liwoœci na leki – problemu istotnego i od wielu ju¿ lat bê- d¹cego przedmiotem intensywnych badañ. Opisano zakres ba- dawczy, sposób wykonania oraz wskazania do przeprowadzenia testów skórnych, najwa¿niejszych badañ in vitro oraz prób pro- wokacyjnych z preparatami leczniczymi. Niew¹tpliwie trudno- œci diagnostyczne wynikaj¹ przede wszystkim z ogromnej ró¿- norodnoœci obrazu klinicznego i etiopatogenezy polekowych reakcji niepo¿¹danych, a tak¿e zwi¹zane s¹ z niedoskona³oœci¹ poszczególnych metod badawczych. Kontrowersyjnym zagad- nieniem jest równie¿ wymagany przedzia³ czasu pomiêdzy wyst¹pieniem odczynu polekowego a przeprowadzeniem badañ diagnostycznych, który uzale¿niony jest zarówno od typu reakcji niepo¿¹danej, jak i od samej metody diagnostycznej i mo-

¿e wynosiæ od 3 tyg. nawet do 20 lat.

S³owa kluczowe: osutka plamisto-grudkowa, test transformacji limfocytów, antybiotyki beta-laktamowe.

(PDiA 2005; XXII, 5: 233–238)

Adres do korespondencji: dr med. Dorota Jenerowicz, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ

Niepo¿¹dane reakcje na leki (ADR – adverse drug reactions) stanowi¹ od wielu lat istotny problem kliniczny ze wzglêdu na powodowan¹ przez nie chorobowoœæ (2–3% hospitalizowanych chorych), œmiertelnoœæ (1,5 mln chorych rocznie wg danych amerykañskich) oraz znaczne wydatki z bud¿etu systemu opieki zdrowotnej [1–3].

Obok wielu zaanga¿owanych w reakcjê narz¹dów (w¹troby, p³uc, nerek czy uk³adu nerwowego), istotnym z punktu widzenia ADR organem docelowym, b¹dŸ sy- gna³owym jest skóra.

Diagnostyka ADR czêsto stanowi powa¿ny problem, a wg danych literaturowych wiele przypadków ADR nie zostaje prawid³owo rozpoznanych, co dodatkowo utrud-

nia proces leczniczy oraz bywa przyczyn¹ nierzadko groŸ- nej w skutkach reekspozycji chorego na sprawczy lek [4].

Szczególne trudnoœci diagnostyczne ADR wynikaj¹ z szeregu uwarunkowañ etiopatogenetycznych, immuno- logicznych i technicznych. Polekowe odczyny skórne charakteryzuj¹ siê niezwyk³¹ ró¿norodnoœci¹. Do najczêst- szych skórnych manifestacji ADR zalicza siê osutkê plamisto-grudkow¹ (MPE – maculopapular exanthem) oraz pokrzywkê i obrzêk naczynioruchowy, nieco rzadziej natomiast wystêpuj¹ przypadki osutki pêcherzowej, krostkowej i liszajopodobnej. ADR mo¿e równie¿ przyjmowaæ kliniczny obraz kontaktowego zapalenia skóry i zapalenia naczyñ. NajgroŸniejsze postacie ADR obejmuj¹: ze-

(2)

spó³ Stevensa-Johnsona i zespó³ Lyella (toksyczn¹ nekro- lizê naskórka – TEN), a tak¿e DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) [5–7]. Ponadto w pe³ni zas³u¿enie ADR okreœla siê jako wielkiego naœla- dowcê innych schorzeñ [8]. Reakcje nadwra¿liwoœci na leki mog¹ przypominaæ infekcje wirusowe (zapalenie w¹- troby, osutki), choroby autoimmunologiczne (toczeñ uk³a- dowy, trombocytopenia), zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza), choroby p³uc, nerek, a nawet ostre choroby uk³adu nerwowego (zespó³ Guillain-Barré) [9–13].

Wyj¹tkowa heterogennoœæ ADR znacznie utrudnia wprowadzenie jednolitego systemu klasyfikacyjnego dla tego rodzaju reakcji. W latach 60. dwóch brytyjskich im- munologów – Gell i Coombs [14] zaproponowa³o podzia³ reakcji nadwra¿liwoœci na 4 typy (tab. 1.), a od 1968 r.

znalaz³ on zastosowanie tak¿e w odniesieniu do reakcji nadwra¿liwoœci na leki. Oczywiœcie, od tego czasu poczy- niono ogromne postêpy w zrozumieniu i poznaniu immunologii ADR, jednak¿e powy¿sza klasyfikacja jest nadal aktualna. Przyk³ady ADR reprezentuj¹ce poszczególne typy reakcji nadwra¿liwoœci wg podzia³u Gella i Coomb- sa wraz ze szczegó³ow¹ charakterystyk¹ reakcji typu IV podan¹ przez Pichlera [15] przedstawiono w tab. 1.

Niestety, niektóre odczyny polekowe ze wzglêdu na bardzo z³o¿on¹ i nie do koñca jeszcze wyjaœnion¹ etio- patogenezê, nie poddaj¹ siê ogólnie przyjêtej klasyfika- cji wg Gella i Coombsa. Dotyczy to przede wszystkim ciê¿kich reakcji, takich jak zespó³ Lyella. Wed³ug ostat-

nich doniesieñ literaturowych [16, 17] istotn¹ rolê w patomechanizmie TEN odgrywa klonalna ekspansja limfo- cytów cytotoksycznych (CD8⁺), które dysponuj¹ skutecz- nymi mechanizmami zabijania komórek poprzez induk- cjê w nich apoptozy, zale¿nej od uwalniania perforyny i granzymów oraz w nastêpstwie interakcji cz¹steczek nadrodziny TNF w b³onie komórki efektorowej i cz¹steczek nadrodziny TNFR w b³onie komórki docelowej (przede wszystkim FasL, ale tak¿e tzw. domena œmierci TNF-R1).

Zarówno obserwacje kliniczne, jak i badania ekspe- rymentalne dowodz¹, ¿e ADR mo¿e przebiegaæ z jedno- czesnym lub nastêpuj¹cym po sobie zaanga¿owaniem dwóch lub wiêcej mechanizmów etiopatogenetycznych [18]. Stwierdzono np., ¿e doœwiadczalnie wywo³ane za pomoc¹ 0,8% chlorku pikrylu kontaktowe zapalenie skó- ry u myszy przebiega typowo w postaci reakcji nadwra¿- liwoœci opóŸnionej, ale poprzedzone jest wzrostem stê-

¿enia antygenowo-swoistych przeciwcia³ klasy IgE w surowicy krwi u badanych zwierz¹t [19]. Z kolei Romano i wsp. [20] opisuj¹ przypadek pacjentki, u której wyst¹- pi³y objawy nadwra¿liwoœci na 2 ró¿ne antybiotyki beta-laktamowe: prawdopodobnie IgE-zale¿na natychmia- stowa reakcja na cefalorydynê (pokrzywka, obrzêk naczynioruchowy, dusznoœæ) oraz – 2 lata póŸniej, reakcja o charakterze opóŸnionym na ampicylinê (osutka plamisto-grudkowa). Istnieje tak¿e wiele innych doniesieñ o wywo³ywanych przez antybiotyki beta-laktamowe bar-

Tab. 1. Przyk³ady odczynów polekowych reprezentuj¹cych poszczególne typy reakcji nadwra¿liwoœci [14, 15]

Typ reakcji Patomechanizm reakcji [15, 38] Reprezentatywne odczyny polekowe

nadwra¿liwoœci

Typ I reakcja antygenu (alergenu) z przeciwcia³ami klasy IgE zwi¹zanymi pokrzywka i obrzêk naczynioruchowy, z receptorami powierzchniowymi (FcεRI) komórek tucznych i bazofilów anafilaksja

Typ II oddzia³ywanie przeciwcia³ klasy IgG i IgM z antygenami cytopenie na powierzchni komórki, w efekcie czego z udzia³em dope³niacza zapalenie nerek lub w procesie fagocytozy komórka jest niszczona

Typ III kompleksy immunologiczne powsta³e w wyniku reakcji przeciwcia³a choroba posurowicza i antygenu po aktywacji dope³niacza ulegaj¹ odk³adaniu w obrêbie zapalenie naczyñ

tkanek, co prowadzi do ich uszkodzenia zapalenie k³êbków nerkowych Typ IV (a–d) udzia³ mechanizmów odpowiedzi immunologicznej o charakterze

komórkowym

Typ IVa dominacja limfocytów Th1 wyprysk

aktywacja monocytów

Typ IVb dominacja limfocytów Th2 osutka plamisto-grudkowa

aktywacja eozynofili osutka pêcherzowa

Typ IVc dominacja limfocytów T cytotoksycznych osutka plamisto-grudkowa

(zawieraj¹cych perforyny i granzym B) osutka pêcherzowa

osutka krostkowa

Typ IVd dominacja limfocytów T osutka krostkowa

rekrutacja i aktywacja neutrofili

(3)

dzo ró¿norodnych odczynach polekowych, od anafilaksji poprzez anemiê hemolityczn¹, chorobê posurowicz¹ czy kontaktowe zapalenie skóry [18]. Niew¹tpliwie ko- lejnym, ograniczaj¹cym proces diagnostyczny i prawi- d³owe rozpoznanie ADR czynnikiem jest fakt przyjmo- wania przez chorych du¿ej iloœci ró¿nych leków, co szczególnie czêsto ma miejsce u ludzi starszych.

Pomimo du¿ej z³o¿onoœci patomechanizmu ADR i wielu przedstawionych powy¿ej trudnoœci w przebiegu procesu diagnostycznego, nauka dysponuje obecnie szeregiem metod badawczych i testów klinicznych u³a- twiaj¹cych prawid³owe rozpoznanie i leczenie ró¿nych odczynów polekowych. Postêpowanie w przypadku ADR obejmuje szczegó³owy wywiad, testy in vivo, badania in vitro oraz próby prowokacyjne. Zebranie wy- wiadu od chorego prezentuj¹cego objawy ADR wymaga du¿ej dok³adnoœci, wrêcz drobiazgowoœci, zw³aszcza je¿eli pacjent z powodu licznych schorzeñ przyjmuje wiele ró¿nych leków. Pomocny mo¿e byæ w tym przypadku gotowy i ujednolicony dla wszystkich chorych kwestionariusz – polsk¹ zmodyfikowan¹ wersjê przy- k³adowego kwestionariusza wg zaleceñ European Aca- demy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Drug Hypersensitivity oraz European Network of Drug Allergy (ENDA) autorzy przedstawili w Postê- pach Dermatologii i Alergologii w br. [4, 21].

Testy skórne s¹ wa¿nym elementem diagnostyki ADR. Wykorzystywane s¹ w tym celu skórne testy punk- towe (SPT – skin prick tests), testy œródskórne (IDT – in- tradermal tests) oraz naskórkowe testy p³atkowe (PT – patch tests), dodatkowo z modyfikacj¹ w postaci fotote- stów (photopatch tests) [22]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e w przypadku ADR wartoœæ diagnostyczna testów skór- nych nie zosta³a jak dotychczas w pe³ni zweryfikowana i nie ma obecnie jednolitych wytycznych w zakresie za- równo wymaganych stê¿eñ testowanych substancji lecz- niczych, jak i koniecznego odstêpu czasowego pomiêdzy wyst¹pieniem odczynu polekowego a wykonaniem diagnostyki, natomiast poszczególne oœrodki naukowe opie- raj¹ siê w tym wypadku na w³asnych doœwiadczeniach.

SPT nale¿¹ do ³atwych i bezpiecznych procedur diagnostycznych, znajduj¹cych zastosowanie przede wszystkim w przypadkach natychmiastowych reakcji polekowych, przebiegaj¹cych z zaanga¿owaniem antygenowo swoistych przeciwcia³ klasy IgE [23]. SPT nak³adane s¹ na skórê wewnêtrznej powierzchni przedramienia i wy- magaj¹ nak³ucia skóry za pomoc¹ wystandaryzowanych lancetów (no¿yków) z ostrzem o d³ugoœci 1 mm. Odczyt wyników odbywa siê po 20 min od momentu na³o¿enia testów, jednak¿e Brockow i wsp. [22] oraz Barbaud i wsp. [24] zalecaj¹ kolejny odczyt jedynie po 24 godz., b¹dŸ po 24 i 72 godz. celem wykluczenia odczynu w³a- œciwego dla fazy póŸnej reakcji nadwra¿liwoœci typu

I w odniesieniu do testowanego preparatu. Wynik STP zapisywany jest jako œrednica rumienia i b¹bla pokrzyw- kowego (w milimetrach) oraz w skali 5-punktowej: od 0 do 4 plusów [24]. Roztwory kontrolne stanowi¹: roz- twór histaminy w stê¿eniu 1:1 000 (kontrola dodatnia) oraz roztwór soli fizjologicznej jako kontrola ujemna.

W ka¿dym przypadku nale¿y zwróciæ uwagê na obec- noœæ ewentualnego odczynu charakterystycznego dla fazy póŸnej reakcji nadwra¿liwoœci typu I w postaci na- cieczonego rumienia i obrzêku [22, 24]. W przypadku SPT zaleca siê stosowanie preparatu leczniczego w do- stêpnej komercyjnie formie, bez rozcieñczania, a w mia- rê mo¿liwoœci nale¿y wykonaæ SPT osobno z poszcze- gólnymi sk³adnikami preparatu [22, 24].

IDT wykonuje siê po uzyskaniu ujemnego wyniku SPT z podejrzanym lekiem. W tym wypadku nale¿y za- stosowaæ kolejne rozcieñczenia testowanego leku (10^-4, 10^-3, 10^-2i 10^-1) w 0,9% NaCl, które podaje siê œródskórnie na wewnêtrzn¹ powierzchniê przedramienia w iloœci od 0,02–0,05 ml, wywo³uj¹c powstanie pierwotnego b¹bla o œrednicy ok. 3 mm [22, 24]. Kontrolê ujemn¹ tak¿e i w tym przypadku stanowi sól fizjologiczna. Wa¿nym ograniczeniem w przypadku IDT jest koniecznoœæ zastosowania do testu albo tylko formy iniekcyjnej leku, b¹dŸ te¿ jego czystego i sterylnego preparatu. Wed³ug wiêkszo- œci autorów, IDT nale¿y odczytywaæ po 30 min oraz 6 i 24 godz., dokonuj¹c oceny rumienia i b¹bla. Ponadto Barbaud i wsp. [24] zalecaj¹, aby w razie uzyskania ujemnego wyniku IDT skontaktowaæ siê z chorym po kolejnych 7 dniach celem oceny ewentualnego póŸnego odczynu, o ile tako- wy wyst¹pi³. IDT charakteryzuj¹ siê wiêksz¹ czu³oœci¹ w porównaniu z SPT, jednak¿e cechuje je wiêksze ryzyko wyst¹pienia fa³szywie dodatniego odczynu (z podra¿nie- nia). Nale¿y podkreœliæ, ¿e wykonanie IDT wymaga ho- spitalizacji chorego oraz leczenia farmakologicznego w razie wyst¹pienia silnej reakcji, ze wstrz¹sem anafilaktycz- nym w³¹cznie. IDT s¹ przeciwwskazane u chorych, u których w wywiadzie wyst¹pi³y: zespó³ Stevensa-John- sona, TEN, a tak¿e leukocytoklastyczne zapalenie naczyñ, potwierdzone w badaniu histopatologicznym [22, 24].

Zarówno czu³oœæ, jak i wartoœæ predykcyjna SPT oraz IDT s¹ ró¿nie oceniane przez badaczy, w zale¿noœci od analizowanej grupy leków – jako doskona³e w przypadku penicylin, myorelaxantia i enzymów; zadowalaj¹ce dla hormonów, protaminy, opiatów; natomiast jako s³a- be lub niezweryfikowane w przypadku miejscowych le- ków znieczulaj¹cych, paracetamolu, chinolonów czy jodowych œrodków kontrastu [22].

PT stanowi¹ wystandaryzowan¹ próbê wywo³ania miejscowego odczynu skóry w wyniku reakcji pomiêdzy badanym alergenem a limfocytami swoiœcie uczulonymi na ten alergen, zatem badanie to opiera siê na typie IV reakcji immunologicznej wg podzia³u Gella i Coombsa

(4)

[23]. PT mog¹ byæ wykonane z u¿yciem ka¿dego do- stêpnego komercyjnie leku, a ze wzglêdu na rzadkoœæ powik³añ, PT zwykle nak³ada siê w warunkach ambu- latoryjnych. Badane alergeny nanosi siê na kr¹¿ki bibu-

³owe albo specjalnie do tego celu przygotowane plastry i umocowuje zwykle na skórze pleców, w okolicy miê- dzy³opatkowej i nad³opatkowej [23]. W przypadku ADR PT mog¹ wykazywaæ wiêksz¹ wartoœæ, jeœli s¹ apliko- wane w miejscu uprzedniego wyst¹pienia odczynu polekowego. Wed³ug doniesieñ Alanko i wsp. [25] pozytywny wynik PT u chorych z rumieniem trwa³ym w wywiadzie mo¿na uzyskaæ jedynie po na³o¿eniu PT na okolicê przebarwienia pozosta³ego po ust¹pieniu zmiany skórnej, natomiast wynik PT wykonanych na nie- zmienionej skórze pleców jest zawsze ujemny.

Du¿y problem w przypadku PT wykonywanych z lekami mo¿e stanowiæ dobranie odpowiedniego pod³o¿a i zaróbki przygotowywanego preparatu leczniczego, po- niewa¿ nie istniej¹ ujednolicone i zharmonizowane wy- tyczne w tym zakresie. Wed³ug zaleceñ ekspertów nale-

¿¹cych do grupy roboczej European Society of Contact Dermatitis [24], aby unikn¹æ fa³szywie ujemnych wyni- ków, komercyjnie dostêpne leki powinny byæ umiesz- czone w 30% stê¿eniu w wazelinie, wodzie lub alkoho- lu, w zale¿noœci od w³aœciwoœci chemicznych danego preparatu. Jeœli dostêpna jest czysta forma leku, stê¿enie mo¿e byæ ni¿sze, tzn. 10%, natomiast wyszczególniono kilka leków (acyklowir, karbamazepina, pseudoefedry- na) [26], które powinny byæ testowane w stê¿eniu ni¿- szym ni¿ 10% (nawet od 1%), ze wzglêdu na mo¿liwe zagro¿enie nawrotem objawów ADR podczas przepro- wadzania diagnostyki. Analiza danych literaturowych wskazuje, ¿e te same preparaty lecznicze przez ró¿nych autorów s¹ testowane w ramach PT w rozmaitych stê¿e- niach, a najczêœciej stosowanym pod³o¿em jest wazelina [27, 28]. Zasadne jest ponadto przygotowanie tego sa- mego preparatu leczniczego w ró¿nych zaróbkach, po- niewa¿, jak donosz¹ niektórzy badacze, uzyskali oni fa³szywie ujemny wynik PT z antybiotykami beta-lakta- mowymi w roztworze wodnym, natomiast PT z tymi sa- mymi lekami w wazelinie bia³ej da³y wynik pozytywny [24, 26]. Poza wymienionymi zaróbkami (woda, alko- hol, wazelina) nie stosuje siê innych pod³o¿y i nie ma te¿

zbyt wielu doniesieñ literaturowych dotycz¹cych wyko- rzystania innych substancji w tym celu. Odczytu PT do- konuje siê po ich zdjêciu, po 48 godz. a nastêpnie po 72 godz. Wed³ug wiêkszoœci autorów, w przypadku diagnostyki ADR konieczny jest odczyt tak¿e po 96 godz. i po 7 dniach [22, 24, 26]. Ponadto Barbaud i wsp. [24] zwra- caj¹ uwagê na niektóre leki (przede wszystkim antybiotyki beta-laktamowe, ale tak¿e neomycynê, gentamycy- nê, bacytracynê i diklofenak), które mog¹ wywo³ywaæ nasilony odczyn w PT ju¿ po 20 min.

W ramach diagnostyki ADR in vitro dysponujemy obecnie wieloma metodami, niestety, mo¿na je wyko- rzystaæ tylko w odniesieniu do ograniczonej grupy le- ków, a ponadto wiarygodnoœæ niektórych testów diagnostycznych zosta³a przez ró¿nych badaczy zakwestiono- wana. Pomiar antygenowo swoistych przeciwcia³ kasy IgE w surowicy krwi wykonuje siê przede wszystkim dla antybiotyków beta-laktamowych, a tak¿e dla niektó- rych hormonów, chymopapainy, protaminy, myorelaxantia i toksyny tê¿ca [28]. Przewaga tego typu diagnostyki nad testami skórnymi wyra¿a siê przede wszystkim du¿ym bezpieczeñstwem, co jest istotne dla chorych wy- sokiego ryzyka, którzy zagro¿eni s¹ ponownym wyst¹- pieniem ciê¿kiego odczynu polekowego, szczególnie anafilaksji. Pomiar surowiczego stê¿enia przeciwcia³ klasy IgE jest tak¿e korzystny u osób cierpi¹cych na ró¿- ne schorzenia skóry, a ponadto nierzadko weryfikuje wynik testów skórnych. Jest natomiast zdecydowanie ba- daniem bardziej kosztownym. Do pomiaru stê¿enia antygenowo swoistych przeciwcia³ klasy IgE w surowicy skierowanych przeciwko lekom wykorzystuje siê ró¿ne testy immunologiczne: ELISA, RIA oraz FEIA. Wad¹ RIA jest koniecznoœæ zastosowania reagentów izotopo- wych, co wymaga odpowiednio wyposa¿onego stano- wiska pracy, natomiast powszechnie dostêpn¹ i wyko- rzystywan¹ przez wiele laboratoriów metod¹ jest FEIA [29]. Poza pomiarem surowiczego stê¿enia przeciwcia³ klasy IgE, swoistych dla okreœlonego leku, mo¿liwe jest tak¿e oznaczenie stê¿enia przeciwcia³ klasy IgM lub IgG, jednak¿e ma to sens jedynie w przypadku polekowej cytopenii albo alergii na dekstrany [29].

Rola limfocytów T w etiopatogenezie odczynów polekowych ju¿ od wielu lat jest przedmiotem intensywnych badañ na ca³ym œwiecie. Leki, bêd¹c niewielkimi zwi¹z- kami chemicznymi, mog¹ stymulowaæ limfocyty T, a ponadto zgodnie z doniesieniami Gerbera i Pichlera [8, 30]

mo¿liwa jest bezpoœrednia interakcja cz¹steczki leku z receptorami limfocytów (tzw. p-i concept – pharmacologi- cal interaction). Zjawisko to wykorzystuje siê w warunkach in vitro podczas testu transformacji limfocytów (LTT – lymphocyte transformation test), w którym ocenie pod- daje siê efekt proliferacji limfocytów wyra¿ony wspó³- czynnikiem stymulacji pod wp³ywem badanego leku, któ- ry w tym wypadku powinien byæ u¿yty w czystej formie, a nie w postaci komercyjnie dostêpnej [31]. LTT okaza³ siê skutecznym elementem diagnostyki przede wszystkim w przypadkach uogólnionej osutki polekowej (plamisto-grudkowej, pêcherzowej, krostkowej) [32, 33] oraz DRESS [34, 35], natomiast w literaturze mo¿na znaleŸæ tylko pojedyncze doniesienia o przydatnoœci LTT w TEN [36], zapaleniu naczyñ czy rumieniu trwa³ym [31]. LTT mo¿na przeprowadziæ z zastosowaniem wielu grup leków, np. antybiotyków (beta-laktamowych, makrolidów, tetra-

(5)

cykliny), leków przeciwpadaczkowych, inhibitorów kon- wertazy, leków przeciwgruŸliczych, diuretyków, witamin, jodowych œrodków kontrastu, pochodnych morfiny (pe- tydyna, kodeina), czy miejscowych œrodków znieczula- j¹cych (lidokaina, mepiwakaina) [31]. Jest to niew¹tpliwie du¿¹ zalet¹ LTT, jak równie¿ to, ¿e jako badanie diagnostyczne w warunkach in vitro LTT jest bezpieczny dla chorego, a ponadto daje pozytywne wyniki w ADR o ró¿- nym patomechanizmie i jeœli jest prawid³owo przeprowa- dzony, wykazuje wiêksz¹ czu³oœæ ni¿ inne badania. Na- le¿y jednak pamiêtaæ, ¿e przeprowadzenie LTT wymaga bardzo du¿ego doœwiadczenia w zakresie laboratoryjnych technik komórkowych, ogromnej wiedzy dotycz¹cej far- makologii i immunologii ADR, a tak¿e zwi¹zane jest z wykorzystaniem drogiego specjalistycznego sprzêtu badawczego [31].

Kontrowersyjnym problemem, bêd¹cym od d³u¿sze- go czasu przedmiotem dyskusji i badañ, jest zastosowanie w diagnostyce odczynów polekowych testów prowo- kacyjnych (DPT – drug provocation test). Ze wzglêdu na ogromn¹ liczbê ró¿nych leków mog¹cych byæ potencjal- n¹ przyczyn¹ tak¿e bardzo ró¿norodnych pod wzglêdem patomechanizmu, przebiegu i skutków klinicznych ADR, stworzenie osobnych wytycznych dotycz¹cych DPT dla ka¿dej grupy leków jest praktycznie niemo¿liwe. Wed³ug ogólnych zaleceñ grupy zainteresowañ ADR, dzia³aj¹cej w ramach European Academy of Allergology and Clini- cal Immunology [37], DPT powinien zostaæ przeprowa- dzony z nastêpuj¹cych wskazañ: zapewnienie choremu bezpiecznych pod wzglêdem farmakologicznym i/lub strukturalnym leków przy udowodnionej nadwra¿liwo- œci (np. wybór antybiotyku u pacjenta uczulonego na beta-laktamy), wykluczenie reaktywnoœci krzy¿owej leków z pokrewnych grup (np. ocena bezpieczeñstwa cefalo- sporyny u chorego z nadwra¿liwoœci¹ na antybiotyki beta-laktamowe), potwierdzenie rozpoznania uczulenia na okreœlony lek w sytuacji ujemnych lub w¹tpliwych testów diagnostycznych albo przy ich braku dla tego preparatu oraz wykluczenie nadwra¿liwoœci na leki przy w¹tpli- wym wywiadzie i u chorych prezentuj¹cych niespecy- ficzne dolegliwoœci (np. objawy pochodzenia wagalne- go podczas stosowania œrodków znieczulaj¹cych miejscowo). Sposób administracji leku w przypadku DPT obejmuje drogê doustn¹, pozajelitow¹ (i.v., i.m., s.c.), do- nosow¹, dooskrzelow¹, dospojówkow¹ oraz miejscowo na skórê, aczkolwiek podejrzany lek powinien w zasa- dzie byæ podany w ten sam sposób, jak przy wyst¹pieniu ADR [37]. Najbardziej preferowan¹ drog¹ podania leku podczas DPT jest jednak droga doustna, ze wzglêdu na relatywnie powoln¹ absorpcjê preparatu i mo¿liwoœæ wczesnego wdro¿enia postêpowania leczniczego w razie wyst¹pienia niepo¿¹danej reakcji. Nale¿y pamiêtaæ,

¿e DPT jest przeciwwskazany u chorych, którzy przeby-

li uogólnion¹ pêcherzow¹ osutkê polekow¹, zapalenie naczyñ, wstrz¹s anafilaktyczny, polekowe schorzenia autoimmunologiczne (toczeñ uk³adowy, pêcherzycê zwy- k³¹, pemfigoid pêcherzowy), ADR z zaanga¿owaniem okreœlonych narz¹dów wewnêtrznych (w¹troby, nerek, p³uc) i w cytopenii [37]. W przypadku chorych z TEN, AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis) i ze- spo³em Stevensa-Johnsona w wywiadzie mo¿liwe jest wykonanie PT, pod warunkiem przestrzegania wytycznych opisanych wczeœniej [26], natomiast testowany lek w ramach DPT nie mo¿e byæ podany drog¹ doustn¹ [37].

Zgodnie z oczekiwaniami badaczy [37], przeprowadzenie DPT powinno s³u¿yæ weryfikacji w¹tpliwych wyni- ków testów skórnych oraz badañ in vitro u chorego, u którego w wywiadzie wyst¹pi³ odczyn polekowy. Nie- stety, nawet ujemny DPT ca³kowicie nie gwarantuje to- lerancji podejrzanego leku przy ponownej ekspozycji, a dodatkowo, zwa¿ywszy na ryzyko towarzysz¹ce tej me- todzie diagnostycznej, wiêkszoœæ badaczy zwraca uwa- gê na potrzebê dalszych badañ i poszukiwania nowych sposobów diagnostyki odczynów polekowych oraz ci¹- g³ego udoskonalania ju¿ wprowadzonych metod celem zredukowania liczby przypadków ADR, gdzie DPT jest koniecznoœci¹.

Wymagany odstêp czasowy pomiêdzy wyst¹pieniem odczynu polekowego a przeprowadzeniem badañ diagnostycznych jest od dawna przedmiotem debaty. Nie- w¹tpliwie testy skórne powinny byæ wykonywane dopiero po wycofaniu siê objawów ADR, a tak¿e po oczyszczeniu krwiobiegu z obecnoœci sprawczego leku czy leków przeciwhistaminowych. Nie wiadomo jednak, jak d³ugo mo¿na wykazaæ reaktywnoœæ w stosunku do leku odpowiedzialnego za wywo³anie ADR. Brockow i wsp. [22] zalecaj¹ przeprowadzenie diagnostyki w okresie od 3 tyg. do 3 mies. od wyst¹pienia ADR, z kolei wg Barbauda i wsp. [24, 26] testy skórne powinny byæ wykonane od 6 tyg. do 6 mies. po ca³kowitym wyzdrowieniu chorego, ale przynajmniej miesi¹c od za- koñczenia terapii glikokortykosteroidami lub lekami im- munosupresyjnymi. W przypadku diagnostyki in vitro wspomniany przedzia³ czasu mo¿e byæ d³u¿szy. Pichler i wsp. [37] uzyskali pozytywny wynik LTT nawet po 10–20 latach od wyst¹pienia odczynu polekowego wywo³anego przez antybiotyk beta-laktamowy lub karba- mazepinê. Autorzy podkreœlaj¹ jednak, ¿e u niektórych chorych mo¿na zaobserwowaæ utratê reaktywnoœci w ci¹gu 3–4 lat i dlatego zasadne jest wykonanie LTT do 2–3 lat od wyst¹pienia ADR. Ponadto w przypadku ostrych reakcji polekowych mo¿na podejrzewaæ, ¿e sto- pieñ aktywacji limfocytów T osi¹ga znaczne wartoœci i w zwi¹zku z tym zalecane jest przeprowadzenie LTT dopiero w okresie remisji, tzn. w ci¹gu 4–8 tyg. po wyst¹pieniu odczynu polekowego [37].

(6)

Stale prowadzone badania naukowe dowodz¹, ¿e wywo³ywane przez leki reakcje nadwra¿liwoœci cha- rakteryzuje znaczna ró¿norodnoœæ patomechanizmu, a w miarê up³ywu lat przybywa nowych, interesuj¹cych informacji i hipotez dotycz¹cych tego problemu. Nie- zmiennie tak¿e istnieje potrzeba dalszego poszerzania wiedzy na ten temat, zw³aszcza w zakresie roli ró¿norodnych czynników ryzyka w ADR i oceny wp³ywu uwarunkowañ genetycznych na predyspozycjê niektó- rych pacjentów do wyst¹pienia nadwra¿liwoœci na leki. Do wa¿nych zadañ nale¿y równie¿ ci¹g³e udosko- nalanie i rozszerzanie zakresu badawczego testów skór- nych i metod diagnostycznych in vitro, szczególnie pod wzglêdem ich czu³oœci i swoistoœci, a tak¿e liczby testowanych leków.

Piœmiennictwo

1. Moore N: Frequency and cost of serious adverse drug reactions in department of general medicine. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 301-8.

2. Imbs JL, Pouyanne P, Haramburu F, et al.: Iatrogenic medica- tion: estimation of its prevelence in French public hospitals.

Therapie 1999; 54: 21-7.

3. Griffin GP: The evolution of human medicines control from a national to an international perspective. Ad Drug React To- xico Rev 1998; 17: 19-50.

4. Demoly P, Kropf R, Bircher A, et al.: Drug hypersensitivity questionairre. Allergy 1999; 54: 999-1003.

5. Czarnecka-Operacz M, Silny P: Osutki polekowe. Alergia Ast- ma Immunol 2000; 5: 165-74.

6. Grubska-Suchanek E: Dermatozy polekowe. Pol Merk Lek 2003; 84: 598-601.

7. WoŸniacka A, Sysa-Jêdrzejowska A: Zmiany skórne spowodowane lekami. Przegl¹d Dermatologiczny 2005; 2:

99-111.

8. Pichler WJ: Predictive drug allergy testing: an alternative view- point. Toxicology 2001; 158: 31-41.

9. DeSwarte RD: Drug allergy. In: Pattersomn R, Grammer LC, Greenberger PA, et al.: Allergic diseases. JB Lippincott, Phi- ladelphia 1993: 395-552.

10. Maria VA, Victorino RM: Diagnostic value of specific T cell reactivity to drugs in 95 cases of drug indicaed liver injury.

Gut 1997; 41: 534-40.

11. Marik P: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome occuring as sepsis with multiorgan dysfunction. Pharmacotherapy 1999;

19: 346-8.

12. Mesec A, Rot U, Perkovic T, et al.: Carbamazepine hypersensitivity syndrome presenting as vascilitis of the CNS. J Neu- rol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 249-50.

13. Pichler WJ, Schnyder B, Zanni MP: Case 26-1996: hypersensitivity to carbamazepine. N Engl J Med 1997; 336: 377.

14. Gell PGH, Coombs RRA: Clinical aspects of immunology.

Oxford, Blackwell 1963: 200-50.

15. Pichler WJ: Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann In- tern Med 2003; 139: 683-93.

16. Chave TA, Mortimer MJ, Sladden AP, et al.: Toxic epidermal necrolysis current evidence, practical management and future directions. Br J Dermatol 2005; 153: 241.

17. Roujeau JC: Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity.

Toxicology 2005; 209: 123-9.

18. Descotes J, Choquet-Kastylewsky G: Gell and Coombs’s clas- sification: is it still valid? Toxicology 2001; 158: 43-9.

19. Jung JY, Saegusa J, Nakayama H, et al.: Comparative study on picryl chloride (PCL) – induced contact dermatitis in fe- male IQI/Jic and BALB/c mice. Exp Anim 2004; 53: 89-96.

20. Romano A, Torres J, Mayorga C, et al.: Allergy to two drugs in a patent. Allergy 2001; 56: 786-7.

21. Jenerowicz D, Czarnecka-Operacz M, Silny W: Diagnostyka niepo¿¹danych reakcji polekowych – modyfikacja kwestionariusza EAACI Interest Group on Drug Hypersensitivity i Eu- ropean Network of Drug Allergy (ENDA). Post Dermatol Alergol 2005; 22: 112-8.

22. Brockow K, Romano A, Blanca M, et al.: General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57: 45-51.

23. Kruszewski J, Silny W, Mazurek H, i wsp.: Testy skórne. W:

Standardy w alergologii. Czêœæ I. The UCB Institute of Aller- gy. Belgium, 2003: 9-29.

24. Barbaud A, Goncalo M, Bruynzeel D, et al.: Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis 2001; 45:

321-8.

25. Alanko K: Patch testing in cutaneous reactions cause by carbamazepine. Contact Dermatitis 1993; 29: 254-7.

26. Barbaud A: Drug patch testing in systemie cutaneous drug allergy. Toxicology 2005; 209: 209-16.

27. DeGroot AC: Patch testing test concentrations and vehicles for 3700 chemicals. Amsterdam, New York, Oxford, Elservier 1994.

28. Romano A, Quarantino D, DiFonso M, et al.: A diagnostic pro- tocol for evaluating nonimmediate reactions to aminopenicil- lins. J Allergy and Clin Immunol 1999; 103: 1186-90.

29. Demoly P, Bousquet J: Drug allergy diagnosis work up. Aller- gy 2002; 57: 37-40.

30. Gerber BO, Pichler WJ: Cellular mechanisms of T cell media- ted drug hypersensitivity. Curr Op Immunol 2004; 16: 732-7.

31. Pichler WJ, Tilch J: The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2004; 59: 809-20.

32. Hertl M, Geisel J, Boecker C, et al.: Selective generation of CD8⁺T-cell clones from the peripheral blood of patients with cutaneous reactions to beta-lactam antibiotics. Br J Dermatol 1993; 128: 619-26.

33. Britschgi M, Steiner U, Schmid S, et al.: T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis.

J Clin Invest 2001; 11: 1433-41.

34. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, et al.: Activation of drug-specific CD4⁺and CD8⁺T-cells in individual allergic to sulfonamides, phenytoin and carbamazepine. J Immunol 1995;

155: 462-72.

35. Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, et al.: Hypersensitivity reactions to carbamazepine: characterization of the specificity, phenotype and cytokine profile of drug-specific T-cell clones.

Mol Pharmacol 2003; 63: 732-41.

36. Roujeau JC, Albengres E, Morits S, et al.: Lymphocyte transformation test in drug induced toxic epidermal necrolysis. Int Arch Allergy Appl Immunology 1985; 78: 22-4.

37. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al.: Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: 854-63.

38. Lasek W: Nadwra¿liwoœæ typu I. W: Go³¹b J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, War- szawa 2002, 372-406.