Jubileuszowe X „Spotkanie po ASCO” 2011

(1)

Sprawozdanie • Report

NOWOTWORY Journal of Oncology 2012, volume 62, number 1, 61–69

Jubileuszowe X „Spotkanie po ASCO” 2011

W dniach 1–2 lipca 2011 r. w Gdańsku odbyło się „Spo- tkanie po ASCO”. Jest to jedna z ciekawszych polskich konferencji onkologicznych, która w tym roku obchodziła jubileusz 10-lecia. Zainteresowanie „Spotkaniem...” systematycznie rośnie i uczestników przybywa z roku na rok. Trudno się dziwić — środowisko polskich onkologów otrzymuje tu kompendium najnowszych doniesień i to w niespełna miesiąc po ich prezentacji na kongresie American Society of Clinical Oncology (ASCO). To, co stanowi szczególną wartość dodaną tej konferencji, to komentarze prowadzących sesje

— profesorów Jacka Jassema i Macieja Krzakowskiego. Dzię- ki temu prezentowane doniesienia są od razu poddawane krytycznej ocenie dotyczącej ich przydatności w codziennej praktyce, co ułatwia lekarzom interpretację wyników najnowszych badań.

Z racji jubileuszu konferencja miała nieco bardziej uro- czysty charakter; wspominano poprzednie spotkania i osią- gnięcia naukowe ostatniego dziesięciolecia. W dwóch wy- kładach podsumowano najważniejsze dokonania w zakresie biologii molekularnej (wykład Renaty Duchnowskiej) oraz istotne badania kliniczne, których wyniki zmieniły standardy diagnostyczno-lecznicze w onkologii (wykład autorki niniej- szego sprawozdania). Zachęcam Państwa do zapoznania się z wersją wirtualną tych i wszystkich pozostałych wykładów zamieszczoną na stronie www.poasco.pl.

Nowotwory głowy i szyi Monika Rucińska

Od dawna corocznie publikowane są wyniki badań doty- czących roli cetuksymabu w leczeniu nowotworów regionu głowy i szyi. Początkowo lek ten wydawał się przełomowy.

Jego zastosowanie pozwalało istotnie poprawić odsetek odpowiedzi na leczenie oraz wyraźnie wydłużyć czas cał- kowitego przeżycia u chorych na miejscowo zaawansowanego raka regionu głowy i szyi (patrz badanie Bonnera opublikowane w New England Journal of Medicine w 2006 r.).

Ocena ta opierała się jednak na porównaniu z wyłączną

badania rozczarowują; cetuksymab w tym zastosowaniu nie poprawia wyników (abstr. 5500 — porównywalne od- setki 2-letnich przeżyć całkowitych i wolnych od progresji), zwiększa natomiast toksyczność. W świetle tego badania nie ma uzasadnienia jego rutynowe stosowanie w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego raka regionu głowy i szyi. Być może cetuksymab znajdzie swoje miejsce w leczeniu chorych z przeciwwskazaniami do stosowania cisplatyny, ponieważ skojarzenie tego leku z radioterapią charakteryzuje się odmiennym niż radiochemioterapia pro- filem toksyczności (abstr. 5501).

Ugruntowuje się znaczenie zakażenia wirusem brodaw- czaka ludzkiego (HPV, human papilloma virus) jako czynnika rokowniczego u chorych na raka części ustnej gardła (abstr.

5528 — autorzy doniesienia stworzyli algorytm rokowniczy oparty na 3 elementach — statusie HPV, intensywności palenia tytoniu i zaawansowaniu guza pierwotnego). Od kilku lat wiadomo, że chorzy HPV-dodatni są zwykle młodsi, w lepszym stanie ogólnym, z mniejszym ubytkiem masy ciała, bardziej dbający o higienę jamy ustnej, niepalący lub palący mniej, niepijący alkoholu lub pijacy mniej czy wreszcie swobodniejsi w strefie seksualnej w stosunku do pozostałej grupy chorych na raka ustnej części gardła. Być może korelacja tych cech epidemiologicznych lub odmienna biologia raka HPV-zależnego są przyczyną lepszego rokowania chorych na raka ustnej części gardła ze współistniejącym zakażeniem.

Rak płuca Maciej Krzakowski

Od wielu lat powraca systematycznie kwestia leczenia pooperacyjnego chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Pooperacyjna chemioterapia oparta na cispla- tynie jest obecnie standardowym postępowaniem w NDRP w stopniu II i IIIA. Wydłuża ona całkowity czas przeżycia chorych (korzyść w przeżyciu 5-letnim — 4,2%) i czas wol- ny od nawrotu [metaanaliza LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

(2)

leczenia u chorych w starszym wieku i wpływ na długoletnie przeżycie. Nie należy też zapominać, że 1/3 chorych poddanych tej metaanalizie z powodu toksyczności nie ukończyła zaplanowanego leczenia. Celowe wydaje sie zatem poszuki- wanie optymalnego schematu uzupełniającej chemioterapii. Takim schematem jest być może skojarzenie cisplatyny z pemetreksedem, ocenione w niemieckim badaniu II fazy z losowym doborem chorych (abstr. 7002 — badanie TRE- AT). Ten schemat okazał się znacznie lepiej tolerowany niż stosowane wcześniej skojarzenie cisplatyny z winorelbiną, choć wątpliwości budzi wybór szczególnie toksycznego schematu w ramieniu kontrolnym (4 cotygodniowe dawki winorelbiny) oraz brak odległych wyników.

W paliatywnym leczeniu I linii ugruntowuje się pozycja inhibitorów kinazy tyrozynowej (6 badań z losowym doborem chorych — IPASS, NEJ 002, WJTOG 3405 i FIRST-SIGNAL z gefinitybem oraz CALGB 30406 i OPTIMAL z erlotynibem).

Korzyść z ich zastosowania była znana już z wcześniejszych badań azjatyckich, a obecnie potwierdzono ją również u chorych rasy kaukaskiej (abstr. 7503 — badanie EURTAC).

Erlotynib zastosowany w wyselekcjonowanej populacji cho- rych z mutacją EGFR pozwolił na niemal dwukrotne wydłu- żenie czasu wolnego od progresji (9,7 mies. w porównaniu z 5,2 mies. w ramieniu z chemioterapią) oraz prawie trzykrot- ne zmniejszenie ryzyka progresji (HR = 0,37), przy czym typ uszkodzenia molekularnego (delecja eksonu 19. czy mutacja eksonu 21.) nie miał znaczenia. Leczenie przeciw EGFR powinno się zawsze rozważać u chorych z mutacją EGFR, a badanie molekularne musi być elementem standardowej diagnostyki raka płuca. W komentarzu do tego zagadnienia prof. Jassem wspomniał, że trwają obecnie przygotowania do wprowadzenia w Polsce wspomnianych badań na szero- ką skalę, co mamy nadzieję, pozwoli klinicystom stosować skuteczniejsze i bardziej racjonalne leczenie.

Corocznie powraca temat konsolidującego leczenia w zaawansowanym NDRP jako próby wydłużenia życia bez pogorszenia jego jakości. Wyniki badań (ocenie poddawano m.in. taksoidy, gemcytabinę, leki celowane molekularnie) są niejednoznaczne, co powoduje, że takie postępowanie nadal nie jest standardem. Dwa tegoroczne badania także nie rozstrzygnęły tego problemu (abstr. 7510 — z zastosowa- niem pemetreksedu; abstr. 7511 — z zastosowaniem gefity- nibu). W komentarzu prof. Krzakowski przypomniał badania z losowym doborem chorych dotyczące podtrzymującego leczenia i zaznaczył, że w części z nich nie przeprowadzono analizy jakości życia, a jeśli jej dokonano, to nie wykazano w tym aspekcie korzyści z leczenia podtrzymującego. Nie należy przy tym zapominać, że postępowanie konsolidują- ce skraca czas wolny od leczenia. Nadal nie określono też kryteriów doboru chorych do takiego postępowania i nie

oceniono wartości podtrzymującego leczenia w porówna- niu z leczeniem II linii wdrażanym w momencie progresji nowotworu.

Nowym celem dla terapii ukierunkowanych molekularnie jest MET, błonowy receptor dla czynnika wzrostu hepatocytów (HGF, hepatocyte growth factor). Ekspresja tego receptora (możliwa do oznaczenia w badaniu immunohis- tochemicznym) pogarsza rokowanie, a jego pobudzenie przez HGF aktywuje procesy proliferacji i migracji komórek oraz zmniejsza skuteczność leków skierowanych przeciw EGFR. Badania in vitro wykazały, że blokowanie receptora MET może poprawiać skuteczność leków przeciw EGFR, stąd koncepcja skojarzonej terapii ukierunkowanej — prze- ciwciało dla receptora MET i erlotynib. Zastosowanie tego leczenia w 2. lub. 3. linii pozwoliło na znamienne wydłu- żenie mediany przeżycia wolnego od choroby (2-krotnie

— 3 mies. w porównaniu z 1,5 mies.; HR = 0,53) i całkowitego (3-krotnie — 12,6 mies. w porównaniu z 3,6 mies.; HR = 0,37) w porównaniu z wyłącznym leczeniem erlotynibem (abstr.

7505 — badanie II fazy z losowym doborem chorych). Należy jednak dodać, że wyniki te wymagają potwierdzenia w badaniach III fazy, przeprowadzonych w dużych grupach chorych, łącznie z oceną toksyczności. Wprawdzie w prezentowanym badaniu skojarzenie dwu leków celowanych było dobrze tolerowane, jednak doświadczenia z analiz dotyczących kojarzenia innych ukierunkowanych terapii (blokowanie szlaku EGFR i VEGF w raku jelita grubego czy w raku płuca, a także szlaku IGF i mTOR w mięsakach) sugerują koniecz- ność dalszych badań.

Natomiast bohater ubiegłorocznej sesji plenarnej — kry- zotynib, doustny inhibitor kinazy ALK (anaplastic lymphoma kinase) — może być również atrakcyjnym lekiem w kolej- nych liniach leczenia (abstr.7507 — retrospektywne bada- nie, w którym wykazano znamienne wydłużenie przeżycia w porównaniu z historyczną grupą kontrolną po zastosowaniu kryzotynibu w II linii leczenia). Lek jest aktywny tylko w przypadku guzów zawierających gen fuzyjny EML4-ALK, występujący u około 4% chorych na NDRP.

Warto także wspomnieć o 2 doniesieniach na temat nowych leków w drobnokomórkowym raka płuca. Pierwszy z nich to lek ukierunkowany molekularnie — obatoclax, drobnocząsteczkowy czynnik proapoptotyczny, wykazujący in vitro synergizm z cisplatyną i etopozydem. Lek ten, do- dany do chemioterapii I linii, zwiększa jej aktywność (abstr.

7001), szczególnie u chorych w dobrym stanie ogólnym, ale nie zidentyfikowano dotąd dla niego predykcyjnych biomarkerów. Drugi lek to nowa antracyklina III generacji

— amrubicyna, która okazała się aktywna w II linii leczenia i być może znajdzie kliniczne zastosowanie w leczeniu po- staci opornych na cisplatynę (abstr. 7000).

(3)

Nowotwory przewodu pokarmowego Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Standardowym postępowaniem w raku odbytnicy w stopniu II i III jest skojarzenie zabiegu operacyjnego z przedoperacyjną lub pooperacyjną radiochemioterapią opartą na pochodnych fluoropirymidyn. W celu poprawy wyników podjęto próby intensyfikacji leczenia poprzez dodanie oksaliplatyny, która, oprócz wywoływania efektu cytotoksycznego, jest również radiouczulaczem. Takie po- stępowanie nie przyniosło jednak spodziewanych korzyści, wiązało się natomiast ze znacznym wzrostem toksyczności (abstr. 3505). Wartościową opcją jest natomiast zastosowanie doustnej formy leczenia, czyli kapecytabiny zamiast 5-flu- orouracylu w skojarzeniu z radioterapią. Leczenie doustne jest wygodniejsze i ma porównywalną skuteczność (abstr.

3504 — odległe wyniki badania III fazy typu non inferiority).

Cechą charakterystyczną jest natomiast odmienny profil toksyczności. Autorzy badania zauważyli, że u chorych, u których występuje najczęstszy objaw niepożądany kapecytabiny — zespół ręka–stopa — stwierdza się znamiennie lepsze parametry przeżyć (odsetek 3-letnich przeżyć wolnych do choroby — 83% w porównaniu z 71% u chorych bez objawu ręka–stopa; odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych 91% w porównaniu z 68%).

Uzupełniające leczenie chorych w II stopniu klinicznego zaawansowania raka okrężnicy od lat pozostaje otwartą kwestią. Pięcioletnie całkowite przeżycie w tej grupie chorych wynosi około 70–80%, zatem u wielu z nich po leczeniu operacyjnym notuje się niepowodzenie. Wydaje się, że chorzy z wysokim ryzykiem nawrotu odnoszą korzyść z uzupełniającej chemioterapii, ale bardzo istotnym problemem pozostaje brak dobrych markerów definiujących grupę wysokiego ryzyka. Próby zastosowania oksaliplatyny w tym zaawansowaniu nie mają wpływu na medianę czasu całkowitego przeżycia i stosowanie tego leku w II stopniu zaawansowania jest nieuzasadnione (abstr. 3507 — meta- analiza 4 badań NSABP obejmujących niemal 5 tys. chorych).

Kolejne rozczarowanie związane z uzupełniającym leczeniem przynoszą odległe wyniki badania z zastosowaniem bewacyzumabu. Przed 2 laty przedstawiono pierwsze wyniki badania NSABP C-08, które wskazywały na korzyść z dołącze- nia bewacyzumabu do chemioterapii z oksaliplatyną w pooperacyjnym leczeniu chorych w III stopniu zaawansowania.

Prezentowane obecnie odległe wyniki wskazują na brak poprawy; zmniejszenie ryzyka nawrotu (HR = 0,6) występuje wyłącznie w trakcie stosowania leku (abstr. 3508), a po jego odstawieniu ryzyko to wzrasta (abstr. 3509). W ostatnich latach nie tylko te badania przynoszą rozczarowanie jeśli chodzi o raka jelita grubego. W uzupełniającym leczeniu

Potwierdza się natomiast wartość uzupełniającego leczenia w raku żołądka, mimo że standardy postępowa- nia u chorych leczonych operacyjnie z powodu tego nowotworu cechuje znaczne kontynentalne zróżnicowanie (Ameryka północna — pooperacyjna chemioradioterapia, Azja — pooperacyjna chemioterapia, Europa — okołoope- racyjna chemioterapia). Wartościową opcją może być tu- taj zastosowanie skojarzenia kapecytabiny i oksaliplatyny (abstr. LBA 4002).

Czerniaki Piotr Rutkowski

Na tegorocznym kongresie ASCO przedstawiono kilka istotnych badań dotyczących czerniaków. W leczeniu tego nowotworu osiągnięto w ostatnich latach wyraźny postęp.

Podobnie jak przed rokiem, potwierdzono korzyść z zastosowania interferonu w uzupełniającym leczeniu chorych w III stopniu zaawansowania ze współistniejącymi przerzutami do wartowniczego węzła chłonnego i z owrzodzeniem zmia- ny pierwotnej (abstr. 8506 — odległe wyniki badania EORTC 18991 wykazały wydłużenie czasu wolnego od nawrotu i od przerzutów odległych oraz czasu przeżycia całkowitego).

Najważniejsze doniesienia wiązały się jednak z leczeniem choroby rozsianej i dotyczyły immunoterapii oraz terapii molekularnie ukierunkowanej. Bohater ubiegłorocznego kongresu, ipilimumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi 4. cytotoksycznych lim- focytów T (anty-CTLA4), powodujące odblokowanie supresji tych komórek i wzmożenie odpowiedzi immunologicznej, został obecnie oceniony w leczeniu I linii w skojarzeniu z dakarbazyną (abstr. 5 prezentowany w sesji plenarnej).

Leczenie to pozwoliło na znamienne wydłużenie czasu prze- życia całkowitego (11,2 mies. w porównaniu z 9,1 mies. w ramieniu z wyłączną dakarbazyną). Odpowiedź na leczenie jest na ogół długotrwała, problemem natomiast jest brak czynników predykcyjnych pozwalających identyfikować chorych, którzy odniosą korzyść z tego leczenia. Jest to szczególnie istotne w obliczu wysokiej toksyczności ipi- limumabu związanej z autoimmunizacją oraz wysokiego kosztu takiego leczenia.

W ostatnich latach odkryto wiele nowych zaburzeń molekularnych w czerniakach. Mutacja w genie BRAF wy- stępuje w około 40–60% czerniaków i jest czynnikiem pogar- szającym rokowanie. Wemurafenib, który jest inhibitorem nieprawidłowej (będącej produktem zmutowanego genu) kinazy BRAF, wydaje się kolejnym obiecującym lekiem. Jego zastosowanie w I linii leczenia rozsianego czerniaka z mu- tacją BRAF spowodowało znamienne wydłużenie mediany

(4)

karbazyną (abstr. 4 — badanie BRIM3 prezentowane w sesji plenarnej). Lek charakteryzuje specyficzny profil toksyczno- ści (wysypki skórne, wtórne nowotwory skóry inne niż me- lanocytarne, nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne), co wymaga dużej ostrożności w jego stosowaniu. Odmienne mechanizmy działania obu przedstawionych leków pozwolą być może na ich sekwencyjne wykorzystanie, ale postępo- wanie takie wymaga przeprowadzenia stosownych badań.

Mięsaki tkanek miękkich Piotr Rutkowski

Uzupełniające leczenie imatynibem w mięsaku pod- ścieliska (GIST, gastrointestinal stromal tumor) jest obecnie zaakceptowane przez EMEA na podstawie badania rejestra- cyjnego ACOSOG Z9001. Na tegorocznym kongresie przedstawiono badanie oceniające korzyść z takiego leczenia w zależności od czasu jego trwania (abstr. 1). W tym badaniu porównującym losowo dobrane 12- i 36-miesięczne leczenie imatynibem u chorych z bardzo wysokim ryzykiem nawrotu, definiowanym na podstawie wielkości guza pierwotnego i indeksu mitotycznego, wykazano w długoletniej obserwa- cji (mediana 54 mies.), że dłuższe leczenie pozwala uzyskać wyższe odsetki 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotu (66%

v. 48%) i całkowitych (92% v. 82%).

Badania w zaawansowanym GIST opornym na imatynib i sunitynib wskazują, że chorzy z tej grupy nadal odnoszą korzyść z leczenia innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych (abstr. 10007; regorafenib, doustny wielopotentny inhibitor kinaz, jest aktywnym lekiem u tych chorych).

Leki antyangiogenne to nowa grupa preparatów ak- tywnych w różnych mięsakach tkanek miękkich (abstr.

10000 — brywanib, abstr. 10002 — pazopanib, czy abstr.

10001 — cedyranib w ASPS), jednak na razie nie wykazano ich wpływu na przeżycie całkowite i nie zdefiniowano bio- markerów predykcyjnych.

Rak piersi Jacek Jassem

Farmakologiczna profilaktyka raka piersi jest od lat przedmiotem wielu badań klinicznych. Selektywne modu- latory receptora estrogenowego — tamoksyfen i raloksyfen, zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych w profilaktyce raka piersi — zmniejszają względne ryzyko zachorowania na ten nowotwór o około 38%. Są one jednak stosowane bardzo rzadko ze względu na niepożądane objawy. Tamok- syfen w leczeniu raka piersi postrzega się jako lek bezpieczny i bardzo dobrze tolerowany, jednak typowe objawy niepo- żądane (powikłania zakrzepowo-zatorowe, rak endome- trium) w populacji zdrowych kobiet mogą stanowić istotny

problem. Inhibitory aromatazy oceniane w wielu badaniach dotyczących wczesnego raka piersi oprócz podstawowego działania zmniejszają także ryzyko zachorowania na raka drugiej piersi. Charakteryzuje je również odmienny profil bezpieczeństwa. Eksemestan, zastosowany profilaktycznie w grupie zdrowych kobiet po menopauzie (z wyłączeniem nosicielek mutacji BRCA 1 i 2 oraz kobiet leczonych uprzed- nio z powodu raka piersi i innych nowotworów), zmniej- szył względne ryzyko zachorowania na raka piersi o około 2/3 (z 0,55% do 0,19% w skali roku) i był względnie dobrze tolerowany. Efekt ten dotyczył głównie raków z ekspresją receptorów estrogenowych i bez nadekspresji receptora HER2. Korzyść z jego zastosowania w wartościach nume- rycznych jest jednak niewielka; liczba chorych, które należy poddać profilaktyce, aby uniknąć jednego zachorowania na raka piersi (NTT, number needed to treat) wynosi po 5 latach 26, ale jest niemal 4-krotnie mniejsza niż w przypadku ta- moksyfenu (95). Wynik badania nie wpłynie jednak raczej na masowe profilaktyczne zastosowanie eksemestanu.

Nie słabnie zainteresowanie leczeniem ukierunkowanym molekularnie. Naturalnym celem dla takiego leczenia są raki z nadekspresją lub amplifikacją HER2, w których stosuje się obecnie dwa zarejestrowane leki — trastuzumab i lapatynib. Leki te różnią się mechanizmem działania — trastuzumab działa głównie proapoptotycznie, ale ma znikomy wpływ na hamowanie proliferacji, natomiast lapatynib nie oddziałuje na apoptozę, ale hamuje proliferację mierzoną na podstawie wskaźnika Ki67. Od kilku lat powraca temat skojarzenia obu leków w celu podwójnej blokady szlaku HER2. W tym roku zaprezentowano kilka badań oceniających wartość takiego postępowania (w skojarzeniu z chemiotera- pią lub bez) w przedoperacyjnym leczeniu (abstr. 505, 506, 507). We wszystkich badaniach podwójna blokada okazała się postępowaniem o wysokiej aktywności (ocena mierzona odsetkiem patologicznych całkowitych remisji), jednak istotnym ograniczeniem dla jej zastosowania pozostaje znaczna toksyczność.

Inhibitory polimerazy-1 poli (ADP-rybozy) — PARP1 [poly (ADP-ribose) polymerase-1], jedne z regulatorów naprawy uszkodzeń DNA, były dokładnie omawiane podczas dwu poprzednich kongresów ASCO. Są one aktywne w nowotworach z zaburzeniem procesów naprawy DNA. Dotychczaso- we wyniki badań II fazy wskazywały na wysoką aktywność tych leków w nowotworach z mutacją BRCA1 i BRCA2 lub innymi zaburzeniami typu BRCAness, m.in. w potrójnie ujem- nych rakach piersi. Przedstawione w tym roku badanie III fazy z losowym doborem chorych na potrójnie ujemnego raka piersi, porównujące wyłączną chemioterapię — kar- boplatyna i gemcytabina — z takim samym leczeniem skojarzonym z iniparibem, nie potwierdziło wartości in- hibitora PARP w odniesieniu czasu przeżycia (abstr. 1007).

Uzyskano zaledwie miesięczne wydłużenie mediany czasu do progresji (5,1 mies. w ramieniu badanym w porównaniu

(5)

z 4,1 mies. w ramieniu z wyłączną chemioterapią) oraz około 3-tygodniowe wydłużenie mediany czasu całkowitego prze- życia (odpowiednio 11,8 mies. w porównaniu z 11,1 mies.);

mimo że były to różnice znamienne statystycznie, wyniki te są bez wątpienia ogromnym rozczarowaniem.

PAM50 to nowy test 50-genowy wykorzystujący wy- cinki guza zatopione w parafinie i rozróżniający odmienne rokowniczo podtypy raka piersi. Jest dostępny komercyj- nie od tego roku, ale nadal podlega intensywnej walidacji w różnych badaniach. Być może stanie się on dodatkowym testem pozwalającym na precyzyjne określenie rokowania i dobór leczenia uzupełniającego we wczesnym raku piersi (abstr. 503). Tymczasem, zgodnie z zaleceniami konferencji St. Gallen (2011), do celów klinicznych wystarczające jest wy- różnienie immunohistochemicznych podtypów raka piersi (będących surogatem podtypów molekularnych) poprzez oznaczenie stanu receptorów ER, PR i HER2 oraz poziomu Ki-67. Nie ma potrzeby rutynowego wykonywania sygnatur molekularnych, ale mogą być one pomocne w wybranych sytuacjach, np. w grupie chorych z ekspresją receptora estrogenowego mogą wskazać chore, które nie wymagają chemioterapii w leczeniu pooperacyjnym.

Lawinowo rośnie liczba doniesień na temat przerzutów raka piersi do ośrodkowego układu nerwowego. Większość badań dotyczy jednak nauk podstawowych i diagnostyki, natomiast niewiele leczenia. U chorych z taką lokalizacją rozsiewu rokowanie i jakość życia są złe, a możliwości leczenia — ograniczone. Leczenie systemowe lapatynibem i ka- pecytabiną u chorych z nadekspresją receptora HER2 oraz rozsiewem do ośrodkowego układu nerwowego pozwala na uzyskanie remisji, zmniejszenie dolegliwości neurolo- gicznych oraz opóźnienie konieczności radioterapii, przy typowej dla tego leczenia toksyczności (abstr. 509).

Nowotwory układu chłonnego Renata Zaucha

W leczeniu agresywnych chłoniaków dokonał się w ostatnich latach znaczny postęp. Dzięki wprowadzeniu rituksymabu uzyskano spektakularny, około 15-procentowy wzrost w zakresie całkowitego przeżycia. Od tego czasu wyniki większości przeprowadzonych badań miały jednak mniejsze znaczenie. Również tegoroczne doniesienia nie zmieniają standardów postępowania. W leczeniu I linii agresywnych chłoniaków z wysokim międzynarodowym indek- sem prognostycznym (IPI, International Prognostic Index) leczenie intensywniejsze (R-CHOP co 14 dni z profilaktyką pierwotną czynnikami wzrostu dla granulocytów) nie jest skuteczniejsze niż standardowe (R-CHOP co 21 dni). Wywo-

(abstr. 8000). Próby poprawy wyników leczenia agresywnych chłoniaków upatruje się także w zastosowaniu wysokodawkowej chemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych krwi obwodowej. Procedura ta jest obecnie standardowym postępowaniem w nawrocie. Zasto- sowanie jej po uzyskaniu całkowitej remisji w I linii leczenia poprawia znamiennie odsetek 2-letnich przeżyć wolnych od progresji (wzrost o 13%), ale pozostaje bez wpływu na całko- wite przeżycie (abstr. 8001). Nawrót agresywnego chłoniaka w obszarze ośrodkowego układu nerwowego występuje rzadko (ok. 5% chorych), ale charakteryzuje się wyjątkowo niekorzystnym rokowaniem; mediana czasu przeżycia nie przekracza pół roku i brak jest dobrych standardów leczenia; radioterapia czy leczenie dokanałowe mają wyłącznie charakter paliatywny. Próba zastosowania wysokodawkowej chemioterapii z następowym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych krwi obwodowej przynosi za- dowalające wyniki, ale wymaga potwierdzenia w badaniach z losowym doborem chorych (8005).

Trwają również próby stosowania nowych leków (en- zastauryna, inhibitor receptora PKCb i szlaku PI3K/AKT w DLBCL — abstr. 8016, bortezomib w MCL — abstr. 8022), są to jednak na razie wczesne badania przeprowadzone w małych grupach chorych.

Nowotwory narządu rodnego Aleksandra Łacko

Tegoroczne sesje na temat raka jajnika były zdominowa- ne przez doniesienia dotyczące prób leczenia ukierunkowa- nego molekularnie. Możliwości konwencjonalnej chemiote- rapii w odniesieniu do tego nowotworu osiągnęły plateau.

Od lat 90., kiedy do leczenia wprowadzono paklitaksel, nie uzyskano żadnej poprawy wyników. Nie uzyskano korzyści poprzez intensyfikację leczenia czy stosowanie chemioterapii dootrzewnowej. Wynika to być może po części z faktu, że pomimo istnienia różnych typów histologicznych raka jajnika wszystkie chore otrzymują taką samą chemioterapię.

Podejmuje się próby identyfikacji (na podstawie ekspresji genów) molekularnych podtypów nabłonkowych nowo- tworów jajnika oraz określenia wartości prognostycznej i predykcyjnej poszczególnych podtypów. Autorzy jednego z doniesień, analizując retrospektywnie materiał tkankowy ponad 500 chorych, zidentyfikowali 6 podtypów molekularnych raka jajnika i wykazali zależność między podtypem a czasem przeżycia (abstr. 5000).

Pojawiło się kilka badań z zastosowaniem leków molekularnie ukierunkowanych w leczeniu konsolidującym. War- tość takiego postępowania w leczeniu raka jajnika (i innych

(6)

choroby, jednak wiąże się ono ze skróceniem czasu wolnego od objawów toksycznych, a wpływ takiej terapii na całkowite przeżycie nie jest udokumentowany. Konsolidujące stosowanie bewacyzumabu pozwala na znamienne wydłużenie mediany czasu wolnego od choroby przy akceptowalnej toksyczności (abstr. abstr. LBA 5006, LBA 5007). Nie wykaza- no natomiast wpływu takiego postępowania na całkowite przeżycie, a dodatkowym minusem tego leczenia jest wysoki koszt. Olaparib, inhibitor PAPR, jest preparatem aktywnym w monoterapii w leczeniu nawrotu raka jajnika zarówno z mutacją BRCA, jak i bez mutacji tego genu. Zastosowany podtrzymująco w niskozróżnicowanym surowiczym raku jajnika po zakończeniu chemioterapii opartej na solach platy- ny, u chorych uprzednio intensywnie leczonych, pozwala na znamienne (niemal dwukrotne) wydłużenie czasu wolnego od progresji (8,4 mies. w porównaniu z 4,8 mies. u chorych nieleczonych podtrzymująco olaparibem, abstr 5003). Zwra- ca uwagę fakt, że u 30% chorych terapię przerywano z powodu objawów niepożądanych, co w przypadku leczenia podtrzymującego jest istotnym mankamentem, ponieważ skraca czas wolny od objawów toksycznych.

Nowy ciekawy lek, o którym wspominano już przed rokiem — EC-145, to folan skoniugowany z cytostatykiem, alkaloidem barwinka, hydrazydem dezacetylwinblastyny;

lek, dla którego celem jest receptor dla kwasu foliowego FR-alfa. Nadekspresję FR-alfa stwierdza się w około 90%

nowotworów jajnika. EC-145, łącząc się z receptorem FR- -alfa, dostarcza drogą endocytozy cytostatyk do komórki nowotworowej. Zastosowany w połączeniu z doksorubicyną liposomalną u chorych na platynoopornego raka jajnika pozwala na znamienne, niemal dwukrotne, wydłużenie czasu wolnego od progresji (21,7 tyg. w porównaniu z 11,7 tyg.

w grupie chorych otrzymujących wyłącznie doksorubicynę liposomalną, abstr. 5045). Analiza podgrup wykazała jeszcze bardziej spektakularne korzyści u chorych z bardzo wysoką ekspresją receptora FR-alfa, u których rokowanie jest szcze- gólnie złe (odpowiednio 24,0 tyg. w porównaniu z 6,6 tyg.).

Leczenie wspomagające Renata Zaucha

Zaburzenia poznawcze są częste u chorych otrzymują- cych przeciwnowotworowe leczenie. Dokładny mechanizm ich powstawania nie jest poznany, trudno nawet określić, w jakim stopniu są one związane z chorobą nowotworową, a w jakim z toksycznym leczeniem. W jednym z badań przeprowadzono bardzo wnikliwą analizę funkcji poznawczych w grupie chorych na raka piersi w stopniu 0–IIIA poddawanych leczeniu chirurgicznemu, napromienianiu i chemio- terapii (abstr. 9008). W ciągu roku od zakończenia leczenia przeprowadzono trzykrotną ocenę kliniczną chorych (liczne kwestionariusze dotyczące zmęczenia, depresji, jakości snu

i pamięci), oznaczenia stężenia licznych cytokin [m.in. interleukiny 1, interleukiny 6, białka C-reaktywnego, rozpuszczal- nego receptora II dla czynnika martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor) — sTNF-RII], badanie polimorfizmów oraz u niektórych chorych ocenę mózgowia w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography).

Wykazano znamienne pogorszenie wszystkich badanych funkcji poznawczych u chorych poddanych chemioterapii.

U tych osób obserwowano też wzrost stężenia sTNF-RII zwią- zany z zaburzeniami pamięci oraz widocznym w PET osła- bieniem metabolizmu w płatach czołowych. Zdefiniowano również jeden z polimorfizmów w genie dla TNF u chorych z pogorszeniem badanych funkcji.

Aprepitant, antagonista receptora neurokininy-1 (NK1A, neurokinin-1 receptor antagonist), jest najbardziej skutecznym lekiem zapobiegającym opóźnionym wymiotom towarzyszą- cym wysoko emetogennej chemioterapii (abstr. 9012, 9013).

Lek ten jest zalecany w takim wskazaniu zarówno przez ASCO, jak i European Society for Medical Oncology (ESMO). W Polsce jest on tymczasem dostępny dla chorych jedynie na zasa- dach pełnej odpłatności. Nadal nie opracowano schematu skutecznej profilaktyki opóźnionych nudności.

Powikłania kardiologiczne to bardzo istotny problem w leczeniu przeciwnowotworowym. Wystepują po radioterapii, chemioterapii (m.in. antracykliny, %-FU, cisplatyna, etopozyd), leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi (ri- tuksymab, trastuzumab, bewacyzumab, cetuksymab) czy inhibitorami kinaz tyrozynowych. Dodatkowym problemem jest brak wiarygodnych czynników predykcyjnych oraz skutecznej wczesnej diagnostyki. Telmisartan — selektywny antagonista receptora typu 1 dla angiotensyny II — może skutecznie odwracać występującą po leczeniu antracykli- nami wczesną dysfunkcję mięśnia sercowego i umożliwia długotrwałe utrzymanie prawidłowej czynności skurczowej (abstr. 9030). Jego zastosowanie zapobiegało pogorszeniu regionalnej kurczliwości mięśnia sercowego i wiązało się z mniejszym wzrostem stężenia cytokin prozapalnych i wolnych rodników w surowicy w trakcie leczenia epirubicyną.

Chore na raka piersi leczone inhibitorami aromatazy są narażone na ubytek masy kostnej. Zagrożenie to można zmniejszyć poprzez zastosowanie prostej i taniej profilaktyki doustnymi preparatami wapnia oraz ewentualnie dodat- kowo witaminy D3 od momentu rozpoczęcia hormonotera- pii (abstr. 9026). Utrzymanie właściwego stężenia witaminy D3 jest istotne podczas przewlekłej hormonoterapii inhibitorami aromatazy.

Nowotwory układu moczowego Piotr Potemski

W wykładzie na temat nowotworów układu moczowego zaprezentowano liczne doniesienia dotyczące far-

(7)

makogenomiki. To intensywnie rozwijająca się gałąź badań z pogranicza medycyny i nauk podstawowych. Problem ten dotyczy oczywiście w coraz większym stopniu różnych nowotworów, nie tylko układu moczowego. Badanie far- makogenomiczne mogą się odnosić zarówno do guza, jak i chorego. Te pierwsze są znacznie trudniejsze do wykonania i interpretacji, ponieważ wymagają oceny dużej liczby zmi- ennych, co wynika m.in. z heterogenności guza oraz licznych dodatkowych uszkodzeń genetycznych pojawiających się w miarę wzrostu. Badania dotyczące chorych prowadzi się na leukocytach pobranych z krwi obwodowej lub komór- kach nabłonka błony śluzowej jamy ustnej i dotyczą one jednorodnego i starego materiału genowego, są więc znacznie częściej wykonywane i prostsze w interpretacji. Duża część badań farmakogenomicznych dotyczy polimorfizmów genowych, głównie zmian w zakresie pojedynczych nukleo- tydów, tzw. SNP (single-nucleotide polimorphism) w różnych loci poszczególnych alleli. Te niewielkie wariacje mogą mieć istotne znaczenie dla metabolizmu leku, a tym samym — dla skuteczności i tolerancji leczenia. Drobne zmiany w układzie nukleotydów mogą mieć bowiem istotny wpływ na syntezę białek związanych z metabolizmem leków lub odpowied- zią na promieniowanie jonizujące. Wspólnym problemem badań SNP jest jednak brak dostatecznej walidacji tych testów, a także fakt, że zwykle dostarczają one dodatkowej informacji prognostycznej, ale rzadziej predykcyjnej (abstr.

4511, 4506, 4558, 4559). Jest to zapewne bardzo ciekawa gałąź wiedzy i należy się spodziewać jej dalszego szybkiego rozwoju, jednak obecnie nie ma ona jeszcze praktycznego znaczenia.

W grupie dotyczącej nowotworów układu moczowego dominowały doniesienia na temat raka gruczołu krokowego.

Leczenie hormonalne nawrotu biochemicznego (wzrost PSA bez innych uchwytnych cech rozsiewu) po uprzedniej radykalnej radioterapii jest nadal przedmiotem kontrowersji.

Wcześniejsze obserwacje wskazują, że opóźnienie hormonoterapii do czasu wystąpienia klinicznych objawów nie pogarsza rokowania. Nie przeprowadzono jednak dotąd żadnego badania dotyczącego tego zagadnienia z losowym doborem chorych. Wczesne rozpoczynanie leczenia ma nadal wielu zwolenników, mimo że nie jest pozbawione skutków ubocznych. W jednym z badań porównano efek- ty 2 sposobów hormonoterapii nawrotu biochemicznego

— leczenia ciągłego i przerywanego. Wykazano, że leczenie ciągłe nie poprawia wyników, jest natomiast obarczone znaczną toksycznością i pogarsza jakość życia (abstr. 4514).

Co ważne, objawy niepożądane w leczeniu przerywanym nie mijają natychmiast po jego przerwaniu, ale, z racji mecha- nimu działania leków hormonalnych, utrzymują się zwykle jeszcze przez kilka tygodni.

Nadal problemem pozostaje leczenie hormonooporne-

zoledronianem przy przerzutach do kości) są złe. Próby zastosowania leków antyangiogennych (abstr. 4515) czy nowych bifosfonianów (abstr. 4518) nie przynoszą jednak istotnej poprawy. U chorych z progresją po uprzednim leczeniu docetakselem wartościowe wydaje się zastosowanie kabazytakselu z prednizonem. Ten nowy lek cytostatyczny działający na drodze stabilizacji mikrotubul został niedawno zarejestrowany do leczenia II linii we wspomnianym wskazaniu. Lek pozwala na wydłużenie mediany czasu całkowitego przeżycia niezależnie od czasu trwania wcześniejszej terapii docetakselem (pod warunkiem, że chory otrzymał nie mniej niż 225 mg/m² tego leku) oraz od przyczyn jej zakończenia (abstr. 4525 i 4526).

Rośnie liczba leków molekulanie ukierunkowanych w leczeniu rozsianego raka nerki. Aksytynib, nowy doustny inhibitor receptorów 1–3 dla naczyniowo-śródbłoko- wego czynnika wzrostu, w badaniu III fazy z losowym doborem chorych został porównany do sorafenibu w II linii leczenia po uprzedniej terapii cytokinami lub TKI (abstr.

4503 — badanie AXIS). Wyniki badania wykazały znami- enne wydłużenie czasu wolnego od progresji na korzyść aksytynibu (6,7 mies. w porównaniu z 4,7 mies. w ramieniu z sorafenibem), ze szczególnie spektakularną różnicą w grupie chorych otrzymujących uprzednio cytokiny (odpowiednio 12,1 mies. w porównaniu z 6,5 mies.), ale z niewielką u chorych leczonych uprzednio sunitynibem (odpowiednio 4,8 mies. w porównaniu z 3,4 mies.). Oba leki mają odmieny profil toksyczności, ale analiza jakości życia nie wykazała między nimi istotnych różnic.

Radioterapia Monika Rucińska

Napromienianie u chorych po leczeniu oszczędzającym z powodu raka piersi jest standardowym postępowaniem i obejmuje pozostałą część gruczołu piersiowego i ewentualnie pola węzłowe, jeśli stwierdza się przerzuty w co najmniej czterech pachowych węzłach chłonnych. Oka- zało się, że u chorych z zajęciem 1–3 pachowych węzłów chłonnych zastosowanie radioterapii pozwala na znamienne wydłużenie mediany czasu wolnego od choroby (zarówno w odniesieniu do nawrotów miejscowo-regionalnych, jak i przerzutów odległych), ale pozostaje bez istotnego wpły- wu na całkowite przeżycie (abstr. 1003). Napromienianie węzłów chłonnych wiąże się również z późnym odczynem popromiennym. W skali masowej stanowi też istotne ob- ciążenie dla aparatury i specjalistycznej kadry medycznej, zwłaszcza w obliczu stosowania nowoczesnych, niezwykle czasochłonnych technik napromieniania.

(8)

mio- i radioterapię wykazali oni, że kolejność zastosowania obu metod leczenia nie wpływa na czas życia (abstr. 1127).

Zwiększa się częstość zastosowania stereotaktycznej radioterapii. Ta nowoczesna metoda leczenia pozwala na precyzyjne napromienianie wyznaczonego obszaru z mak- symalną ochroną tkanek zdrowych. Metoda ta jest realizo- wana przy użyciu klasycznych przyspieszaczy liniowych lub urządzeń typu gamma-knife czy cyber-knife. W jednym z badań uzyskano zadowalające wyniki (79% kontroli miej- scowej w okresie 1 roku) w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego, co jednak było okupione znacz- ną hepatotoksycznością (abstr. 4111).

Szczególnie duży entuzjazm towarzyszy zastosowaniu stereotaktycznej radioterapii w radykalnym leczeniu nie- drobnokomórkowego raka płuca w I stopniu klinicznego zaawansowania u chorych, którzy nie mogą być poddani leczeniu operacyjnemu. Postępowanie takie jest równie skuteczne jak resekcja guza (51% przeżyć 5-letnich) i jest leczeniem bezpiecznym (2% popromiennych zapaleń płuc w stopniu 3, abstr. 7051). Istotne jest jednak, że dobry efekt przy zachowaniu bezpieczeństwa można uzyskać tylko w przypadku restrykcyjnego doboru chorych oraz dobrej kontroli jakości procesu planowania i leczenia.

Jak wspomniano w części dotyczącej nowotworów układu moczowego, wzrasta liczba badań z zakresu far- makogenomiki. Poszukuje się m.in. zależności pomiędzy genomem człowieka a odpowiedzią lub powikłaniami po radioterapii. Badania pozwalają na identyfikację określonych polimorfizmów genowych związanych z większym ryzykiem wystąpienia popromiennych odczynów ze strony błon ślu- zowych i skóry (abstr. 5507) czy tkanki płucnej (abstr. 10606).

Miscellanea Rafał Dziadziuszko

Zaprezentowano kilka prac z zakresu diagnostyki i leczenia nowotworów ośrodkowego układu nerwowego

— pierwotnych chłoniaków ośrodkowego układu nerwo- wego (abstr. 2004) i glejaków (abstr. 2006, 2008). Wyniki żad- nego z tych badań nie zmieniają codziennej praktyki. Bar- dzo ciekawa praca dotyczyła zjawiska rzekomej progresji (pseudoprogresji) po leczeniu glejaka wielopostaciowego.

U 20–50% chorych na tę chorobę, po przebytej jednoczaso- wej radiochemioterapii (z temozolomidem) w kontrolnych badaniach rezonansu magnetycznego można zauważyć pojawienie się nowych ognisk lub wzmacnianie się ognisk już istniejących. Zmiany te mogą oznaczać rzeczywistą pro- gresję choroby lub być objawem pseudoprogresji i ustę- pować w kolejnych badaniach w trakcie dalszego leczenia temozolomidem. Zjawisko pseudoprogresji opisuje się od niedawna i może ono dotyczyć około 20% chorych poddanych uzupełniającemu leczeniu temozolomidem;

u tych chorych nie należy rezygnować z terapii temozolomidem. Pseudoprogresja jest także przedmiotem badań w odniesieniu do innych nowotworów poddawanych nowoczesnym terapiom ukierunkowanym molekularnie.

Diagnostyka różnicowa rzeczywistej progresji i pseudoprogresji jest niezwykle trudna i stanowi istotny problem kliniczny. Badacze z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center wykazali, że metoda perfuzji rezonansu magnetycznego (względnie nowa metoda diagnostyczna, umożliwiająca obrazowanie hemodynamiki tkanek i narządów) może stanowić obiecujące narzędzie do różnicowania progre- sji i pseudoprogresji w tej grupie chorych (abstr. 2009).

Mimo że badanie przeprowadzono w małej grupie chorych, wykazano, że progresja i pseudoprogresja prezentują znamiennie inne parametry perfuzji. Metoda rozwija się dynamicznie i zapewne w najbliższych latach będzie coraz bardziej przydatna dla klinicystów.

Badania wczesnych faz nie dają podstaw do zmiany standardów postępowania, zwykle więc umykają naszej uwadze. Czasami jednak pojawiają się interesujące nowe preparaty, które już w badaniach I czy II fazy budzą duże zainteresowanie. Przykładem może być badanie kliniczne I fazy oceniające skojarzenie dwóch nowych leków ukierunkowanych molekularnie — doustnego inhibitora białka Akt (MK2206) oraz doustnego inhibitora MEK (selumetynibu)

— w leczeniu chorych na zaawansowane guzy lite (abstr.

3003). Szlaki przekazu sygnału poprzez białka MEK i Akt są kluczowe dla przekazywania sygnału o proliferacji i kontroli apoptozy i zwykle są bardzo aktywne w nowotworach.

Przebiegają równoległe w komórce i komunikują się na wielu poziomach, stąd blokowanie jednego z nich powoduje zwykle wzmożoną aktywację drugiego i przekazywanie sygnału o proliferacji i zahamowaniu apoptozy. Jednocze- sne blokowanie obu szlaków uważa się obecnie za jedną z ciekawszych strategii przeciwnowotworowych, ale na razie ocenianą tylko w badaniach przedklinicznych. W prezentowanym badaniu w grupie uprzednio intensywnie leczonych chorych (73% > 2 linie) na różne nowotwory lite (m.in. rak trzustki, rak jajnika, NDRP) ustalono maksymalne tolerowane dawki obu leków i nie stwierdzono interakcji między nimi.

Zaobserwowano obiecującą aktywność przeciwnowotwo- rową badanej kombinacji leków, szczególnie w odniesieniu do nowotworów z mutacjami w genie KRAS.

Podsumowując tegoroczne i poprzednie „Spotkania po ASCO”, zwraca uwagę kilka zjawisk, jakie dało się zaobser- wować w ostatnich latach. Z roku na rok pojawia się coraz więcej doniesień o badaniach negatywnych. Nie znaczy to, że przybywa takich badań, ale raczej, że coraz lepszy nad- zór nad prowadzonymi badaniami wymusza publikowanie wyników, nawet wtedy, gdy cele badania nie zostały osią- gnięte. Daje to bez wątpienia pełniejszy obraz aktualnych trendów w zakresie zapobiegania, diagnostyki i leczenia

(9)

nowotworów. Coraz częściej badacze kierują podziękowania do chorych uczestniczących w badaniach klinicznych. Wielu naukowców nie waha się nazwać ich „cichymi bohaterami”, zwłaszcza w kontekście badań nad daną metodą czy tera- pią, które po wielu latach kończą się niepowodzeniem. To swoista lekcja pokory dla nas wszystkich.

W dobie onkologii molekularnej w wielu badaniach ob- serwuje się odmienne od klasycznego klasyfikowanie nowo- tworów, zamiast o nowotworach specyficznych narządowo mówi się o nowotworach specyficznych molekularnie. To zjawisko nie jest jeszcze powszechne w rutynowej praktyce, ale jest bardzo szybko rozwijającym się trendem i w miarę upowszechniania się badań molekularnych stanie się naj- pewniej codziennością. Im lepiej poznany jest nowotwór od strony molekularnej, tym łatwiej osiągnąć sukces w jego

leczeniu. Może dlatego najbardziej spektakularne, a więc prezentowane w sesji plenarnej, doniesienia tegorocznego Kongresu ASCO dotyczyły rzadkich nowotworów (GIST, czerniaki), ale miały związek z wiedzą na temat specyficznych dla nich markerów molekularnych; żadne z doniesień w tej sesji nie dotyczyło najczęstszych nowotworów — raka płuca, jelita grubego czy piersi.

Ciekawe, jak będziemy zapatrywać się na te kwestie za 10 lat...? Tymczasem do zobaczenia na kolejnym, otwiera- jącym nową dziesiątkę, „Spotkaniu po ASCO” w 2012 roku.

Dr n. med. Barbara Radecka Oddział Onkologii Klinicznej Opolskie Centrum Onkologii ul. Katowicka 66a, 45–060 Opole e-mail: brad@onkologia.opole.pl