Hiperkaliemia
Marek Zaremba1, Edward Franek2, 3, Andrzej Rydzewski1
1Klinika Nefrologii i Chorób Wewnętrznych CSK MSWiA w Warszawie
2Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie
3Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN w Warszawie
WSTĘP
Opublikowane w 1999 roku wyniki badania The Rando- mized Aldactone Evaluation Study (RALES) [1] zaowocowały poprawą jakości leczenia chorych z niewydolnością serca, ale przyniosły również nieoczekiwane negatywne skutki.
Niewątpliwą korzyścią wynikającą z badania jest fakt, że liczba chorych z niewydolnością serca leczonych spirono- laktonem gwałtownie wzrosła po jego opublikowaniu. O ile w populacji kanadyjskiej w 1994 roku wynosiła ona 34/1000, o tyle w 2001 roku, a więc około 2 lata po publikacji, wzrosła do 149/1000 [2]. Pojawiły się jednak także liczne doniesienia na temat związanego niewątpliwie z tym faktem (oraz z częstszym leczeniem innymi lekami wpływającymi na stę- żenie potasu w surowicy) wzrostu częstości hiperkaliemii, stwierdzanej zarówno u chorych leczonych ambulatoryjnie,
Postęp w zakresie farmakoterapii niewydolności serca doprowadził do poprawy rokowania i jakości życia u wie- lu chorych na całym świecie. Spowodował jednak tak- że wzrost częstości objawów niepożądanych stosowa- nego leczenia. Być może najważniejszym z tych obja- wów jest potencjalnie niebezpieczna dla życia chorych hiperkaliemia. W niniejszej pracy omówiono krótko prze- mianę potasu w organizmie (zwracając szczególną uwa- gę na nerki, główny narząd wydalający nadmiar tego jonu i chroniący przed hiperkaliemią), etiologię i diagno- stykę różnicową przyczyn hiperkaliemii, objawy klinicz- ne i leczenie.
Słowa kluczowe: hiperkaliemia, potas
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Edward Franek
Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii CSK MSWiA ul. Wołoska 137, 02–507 Warszawa
tel. (0 22) 508 14 05
e-mail: edward.franek@cskmswia.pl
jak i hospitalizowanych [3–5]. We wspomnianej wyżej po- pulacji kanadyjskiej częstość hospitalizacji z powodu hiper- kaliemii wzrosła z 2,4/1000 do 11/1000, a związana z hiper- kaliemią śmiertelność odpowiednio z 0,3/1000 do 2,0/1000.
Nie zmieniła się natomiast ani liczba hospitalizacji, ani śmiertelność związana z niewydolnością serca [2]. Wydaje się zatem, że hiperkaliemia jest tematem, który warto przy- pomnieć. Celem niniejszej pracy jest omówienie mechani- zmów regulacji gospodarki potasowej, a także przyczyn hi- perkaliemii, jej leczenia oraz możliwości zapobiegania, szczególnie u chorych leczonych lekami mogącymi zwięk- szać stężenie potasu w surowicy.
HOMEOSTAZA POTASU [6, 7]
Potas jest jednym z najważniejszych jonów w homeosta- zie organizmu. Ze 100 mmol potasu, jakie zwykle dziennie spożywa człowiek, około 90% jest wydalane przez nerki, 5–10% ze stolcem, a do 5% z potem. Większość potasu za- wartego w ustroju (ok. 90% z 3500–4000 mmol potasu, sta- nowiących całą ustrojową pulę potasu) jest zlokalizowana w kompartmencie wewnątrzkomórkowym, z czego około 75% w mięśniach, a po około 7–8% w wątrobie i erytrocy- tach. Płyn zewnątrzkomórkowy zawiera około 10% ustro- jowego potasu, z czego jedynie 1% (15–25 mEq, czyli 3–
–5 mmol/l) znajduje się bezpośrednio w osoczu (płynie śród- naczyniowym). Warto w tym miejscu wspomnieć o często zapominanym w aspekcie gospodarki potasowej kośćca, który zawiera aż około 300 mEq potasu (ok. 8–9%).
Kluczowe znaczenie dla homeostazy potasu mają ner- ki, przez które, jak wspomniano, wydala się większość tego jonu. Ilość wydalonego potasu jest wypadkową między filtracją kłębuszkową oraz cewkową reabsorpcją i aktyw- nym wydalaniem. W kłębuszkach nerkowych filtracji ule- ga dziennie około 600–700 mEq potasu. Większość ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanaliku bliższym (wymiana
Redaktor działu: dr hab. med. Edward Franek
ETIOLOGIA I DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA
Główne przyczyny hiperkaliemii wymieniono w tabe- lach 1–3. W diagnostyce różnicowej należy przede wszyst- kim zwrócić uwagę na to, czy zwiększone stężenie potasu nie jest spowodowane błędem laboratoryjnym lub przed- laboratoryjnym. Takie sytuacje (tzw. pseudohiperkalie- mia) mogą się zdarzyć na skutek uwalniania potasu z ko- poprzez pompę Na–K), tak że w początkowym odcinku
pętli Henlego pozostaje około 30% przefiltrowanego wyj- ściowo potasu. W ramieniu zstępującym pętli Henlego potas (resorbowany aktywnie w kanalikach zbiorczych znajduje się w dużym stężeniu w płynie śródmiąższowym w okolicy przyrdzeniowej nerki) jest wydzielany do świa- tła cewki, po czym w ramieniu wstępującym jest wchłania- ny ponownie (przy udziale kotransportera Na–K–2Cl).
Wydalanie potasu z moczem jest regulowane przez ilość tego jonu i płynu cewkowego napływającego do ka- nalika dystalnego, zaburzenia gospodarki kwasowo-zasa- dowej (zasadowica działa kaliuretycznie), aktywność i licz- bę kanałów sodowych (luminalne cewkowe kanały sodo- we [ENaC, electrogenic epithelial sodium channel, inaczej:
amiloride-sensitive sodium channel]), luminalnych cewko- wych kanałów potasowych (ROMK, renal outer medulla K-channel) oraz aktywność Na/K AT-pazy na podstawno- -bocznym biegunie komórek cewki dalszej. Również aldo- steron (i inne mineralokortykoidy), działając poprzez Na/K AT-pazę i przede wszystkim kanały ENaC, zwiększa wydalanie potasu z moczem.
Kanały sodowe i potasowe znajdują się także w komór- kach jelit [8]. Przewód pokarmowy stanowi dodatkową drogę wydalania potasu. Droga ta może odgrywać istotną rolę w utrzymaniu homeostazy potasu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [9].
DEFINICJA I CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
Hiperkaliemię definiuje się jako stężenie potasu w oso- czu przekraczające 5,5 mmol/l, przy czym klinicznie moż- na wyróżnić hiperkaliemię łagodną (5,5–6 mmol/l), umiar- kowaną (6,1–7 mmol/l) oraz ciężką (≥ 7,0 mmol/l). Hiper- kaliemię stwierdza się u około 8–10% pacjentów hospita- lizowanych [10, 11]. Śmiertelność w ciężkiej hiperkaliemii ocenia się w zależności od źródeł na 35–67%. Wydaje się, że jedną z częstszych przyczyn hiperkaliemii jest leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin- -converting enzyme), przede wszystkim chorych z niewydol- nością serca. Hiperkaliemia rozwija się średnio u około 10%
pacjentów leczonych inhibitorami ACE w ciągu roku od rozpoczęcia terapii [10–13]. Leczenie inhibitorem ACE jest przyczyną hiperkaliemii u średnio 10–38% pacjentów ho- spitalizowanych z tego powodu [10–11, 13]. Warto jednak zauważyć, że hiperkaliemia u tych chorych rozwija się przede wszystkim wtedy, kiedy istnieją inne czynniki ry- zyka (np. cukrzyca, niewydolność nerek, terapia innymi lekami zwiększającymi kaliemię) [14].
Tabela 2. Pokarmy bogate w potas (na podstawie [15, 16])
Konserwy i przetwory mięsne i rybne (produkty wędzone) Mięso, ryby (dorsz, halibut, makrela, pstrąg, szprot) Koncentraty spożywcze
Kasze, płatki zbożowe, otręby
Grzyby świeże (oprócz maślaków i rydzów) i suszone Niektóre owoce (wszystkie owoce suszone, agrest, banany, brzoskwinie, grejpfrut, maliny, melony, morele, porzeczki, śliwki, winogrona, wiśnie)
Większość warzyw (bakłażan, bób, brukselka, buraki, chrzan, cukinia, czosnek, fasola, kapusta biała i czerwona, kapusta kiszona, koperek, nać pietruszki, pomidory, rzepa, szczypio- rek, szpinak, wszystkie suche nasiona roślin strączkowych, zielona fasolka strączkowa, zielony groszek, ziemniaki) Soki z wyżej wymienionych owoców i warzyw
Bogate w potas sole kuchenne (dla chorych na nadciśnienie) Tabela 1. Przyczyny hiperkaliemii (na podstawie [6])
Nadmierna podaż potasu*:
• w pokarmach (patrz tab. 2)
• w przebiegu krwotoku do światła przewodu pokarmowego (ze strawionych erytrocytów)
• w lekach (sole potasowe penicyliny)
• pozajelitowo (płyny infuzyjne, płyn dializacyjny o dużym stężeniu potasu, przetaczanie krwi po dacie przydatności)
Zmniejszenie wydalania potasu przez nerki:
• organiczne choroby nerek (ostra i przewlekła niewydol- ność)
• czynnościowe zaburzenia wydalania potasu (patrz tab. 3)
Transmineralizacja (uwalnianie potasu z komórek):
• rozpad komórek (np. zespół lizy guza, niedokrwistość hemolityczna, rabdomioliza, posocznica)
• kwasica
• hipoinsulinizm
• pod wpływem leków (przenaparstnicowanie, leki b-adreno- lityczne, sukcynylocholina)
Współistnienie różnych wyżej wymienionych przyczyn
*Przyczyna hiperkaliemii przede wszystkim u osób z upośledzonym wydala- niem potasu przez nerki
mórek w przebiegu hemolizy, znacznej leukocytozy (zazwyczaj > 50 000/ml), trombocytozy (zazwyczaj
> 1 000 000/ml), czasem nawet na skutek zaciskania pięści przez pacjenta w trakcie pobierania próbki. Rzadko wystę- puje tak zwana rodzinna pseudohiperkaliemia (łagodne schorzenie uwarunkowane genetycznie, charakteryzują- ce się „ucieczką” jonów potasu z erytrocytów in vitro).
Przyczynę hiperkaliemii można często ustalić już na podstawie danych z wywiadu lekarskiego (np. dieta boga- ta w potas, cukrzyca, stosowanie leków). W przypadku stwierdzanej hiperkaliemii należy oznaczyć stężenia krea- tyniny i mocznika, sodu, glukozy i wapnia oraz parame- try gazometryczne i morfologiczne krwi. Jeżeli zachodzi podejrzenie przenaparstnicowania, należy oznaczyć stę- żenie digoksyny. W sytuacji ciężkiej hiperkaliemii (≥ 7,0 mmol/l) lub hiperkaliemii objawowej należy stale monitorować stan hemodynamiczny pacjenta i zapis EKG.
OBJAWY KLINICZNE [17, 18]
Hiperkaliemia łagodna i umiarkowana często pozostają bezobjawowe i są wykrywane przypadkowo. Do najważ- niejszych objawów należą objawy ze strony układu nerwo- wego (apatia, parestezje, splątanie), mięśniowego (zmniej- szenie siły mięśniowej, zmęczenie, nużliwość i skurcze mię- śni, a nawet porażenie mięśni — najczęściej kończyn dol- nych — oraz drgawki) oraz układu krążenia. Do objawów ze strony serca należą: bradykardia, skurcze dodatkowe oraz
zmiany w EKG. Te ostatnie rzadziej pojawiają się u chorych z nieznacznie nasiloną hiperkaliemią, natomiast występują często, kiedy stężenie potasu w surowicy przekracza 7 mmol/l. Zazwyczaj pierwszymi elektrokardiograficznymi objawami hiperkaliemii są uniesienie załamka T, skrócenie odstępu QT, ewentualnie obniżenie odcinka ST. Następnie pojawiają się bloki odnóg, wydłużenie odcinka PR i obniże- nie załamka P. W dalszym etapie załamki P zanikają, a ze- społy QRS poszerzają się do momentu, w którym krzywa EKG ma charakter sinusoidy. Taki stan wiąże się z ryzykiem zatrzymania krążenia. Należy zaznaczyć, że obecność ja- kichkolwiek z wyżej wymienionych zmian w zapisie EKG (poza spiczastymi załamkami T) wymaga podjęcia natych- miastowych działań medycznych i automatycznie kwalifi- kuje dany przypadek jako ciężką hiperkaliemię.
Niestety, czasem pierwszym objawem hiperkaliemii jest zgon pacjenta.
POSTĘPOWANIE LECZNICZE [17–20]
Dożylne podanie wapnia
Jest to leczenie z wyboru w przypadku stwierdzenia zmian odpowiadających hiperkaliemii w EKG. Dawkowa- nie: 10 ml 10-procentowego glukonianu wapnia lub 5 ml 10-procentowego chlorku wapnia dożylnie w ciągu 2 mi- nut. Działanie rozpoczyna się przed upływem 5 minut od podania, efekt utrzymuje się około 30–60 minut. Podczas podawania leku pacjent powinien być monitorowany, dawkę leku można powtórzyć, o ile zmiany w EKG nie ustępują. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do dożyl- nego podania wapnia jest terapia naparstnicą. Przeciw- wskazania względne to hipofosfatemia i hiperkalcemia.
Lek nie obniża stężenia potasu, a jedynie zabezpiecza układ krążenia przed jego negatywnym działaniem.
Dożylne podanie glukozy z insuliną
U osób zdrowych wlew samej glukozy spowoduje uwolnienie endogennej insuliny, która powoduje redy- strybucję (transmineralizację) potasu do komórek w ciągu 30–60 minut od rozpoczęcia wlewu. Dodatkowo, zazwy- czaj u osób zdrowych i zawsze u chorych na cukrzycę i/lub z niewydolnością nerek podaje się 1 jednostkę insuliny krótkodziałającej na 3 g glukozy.
Leki b-agonistyczne
Leki z tej grupy (albuterol, salbutamol) zwiększają stę- żenie insuliny, dodatkowo indukują bezpośrednio wspo- mniany już efekt redystrybucji potasu (poprzez pobudze-
Tabela 3. Choroby i leki powodujące czynnościowe zmniejszenie wydalania potasu przez nerki (na podstawie [6])
Choroby:
• pierwotna i wtórna niedoczynność kory nadnerczy (niedobór gliko- i mineralokortykosteroidów)
• cukrzyca (hipoaldosteronizm hiporeninowy)
• pseudohipoaldosteronizm (genetycznie uwarunkowana niewrażliwość receptorów mineralokortykoidowych lub ENaC)
• tubulopatie (np. w przebiegu tocznia, amyloidozy, nefropatii HIV, nefropatii zastoinowej, nefropatii nerki przeszczepionej)
Leki:
• hamujące układ RAA (inhibitory ACE, „sartany”, inhibitory cyklooksygenazy, leki b-adrenolityczne)
• hamujące wydalanie potasu w cewce dalszej i zbiorczej (spironolakton, amilorid, triamteren, trimetoprim, cyklospo- ryna A, takrolimus)
• heparyna
ENaC (electrogenic epithelial sodium channel) — luminalne cewkowe kanały sodowe; RAA — układ renina–angiotensyna–aldosteron; ACE (angiotensin- -converting enzyme) — konwertaza angiotensyny
nie receptorów b2-adrenergicznych). Działanie rozpoczy- na się około 30 minut po podaniu; efekt trwa około 2–3 go- dziny. Przeciętna dawka salbutamolu to 10–20 mg w ne- bulizacji i 0,5 mg w iniekcji dożylnej. Warto pamiętać o możliwości ich zastosowania, z uwagi na dobry efekt i powszechną dostępność.
Wodorowęglan sodu
Podaje się go w dawce 1 mmol/kg dożylnie, następnie w razie potrzeby w ciągłym wlewie dożylnym, nie przekra- czając łącznej dawki 50–100 mmol. W trakcie podawania należy monitorować pH, aby uniknąć alkalozy. Działanie NaHCO3 rozpoczyna się w pierwszych minutach od po- dania, czas działania pojedynczej dawki dożylnej wynosi około 15–30 minut. Przeciwwskazania: hipernatremia, hi- pokalcemia, obrzęk płuc. Wodorowęglan sodu powinien być stosowany ostrożnie, najlepiej u chorych ze współist- niejącą kwasicą metaboliczną.
Żywice jonowymienne
Leki te (np. sulfonian polistyrenu, Resonium A) wiążą potas w świetle jelita grubego, obniżając ogólnoustrojo- wy ładunek potasu. Podaje się je doustnie lub doodbyt- niczo w dawce 25–50 g. Początek działania występuje za- zwyczaj po 2–10 godzinach, łączny czas działania wyno- si 4–6 godzin. Stężenie potasu po pojedynczym podaniu leku obniża się zwykle o około 0,5–1 mmol/l. Dość czę- stym powikłaniem stosowania żywic jonowymiennych jest zaparcie, opisywano także przypadki perforacji jeli- ta grubego. Należy również pamiętać, że wiązanie pota- su wiąże się z uwalnianiem i zwiększeniem ogólnoustro- jowej puli sodu lub wapnia (w zależności od podanego preparatu).
Hemodializa
Hemodializa jest niekiedy konieczna w hiperkaliemii opornej na wyżej wymienione metody leczenia, czasem (w przypadku dużej hiperkaliemii, szczególnie u chorych z niewydolnością nerek) stosuje się ją jak najszybciej, za- raz po uzyskaniu dostępu do dużego naczynia.
Diuretyki pętlowe
Efekt leków moczopędnych jest trudny do przewidze- nia, obniżają one stężenie potasu zwykle dopiero po 1–2 go- dzinach po podaniu dożylnym. Standardowa dawka 20–
–40 mg furosemidu i.v. jest zazwyczaj niewystarczająca do
„uruchomienia” diurezy u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku braku pewności co do czynności ne- rek najlepiej podać 40–80 mg i.v.
Diureza wymuszona
Nerki mają stosunkowo małe możliwości zatrzyma- nia potasu, zatem samo zwiększenie diurezy (połączone z leczeniem przyczynowym) na skutek nawodnienia u niektórych chorych z wydolnymi nerkami i nieznacz- nie nasiloną hiperkaliemią może być wystarczające do jej opanowania.
POSTĘPOWANIE W HIPERKALIEMII U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA
U około 30% chorych z niewydolnością serca występu- je także przewlekła niewydolność nerek [10], a średnie stę- żenie kreatyniny wynosi u nich 1,2–1,4 mg/dl. Wynika z te- go, że u wielu chorych odnoszących potencjalne korzyści z terapii lekami podwyższającymi stężenie potasu ryzyko występowania hiperkaliemii jest znacznie zwiększone.
U chorych z niewydolnością serca jest ona zwykle łagod- na, jednak często jest nasilana przez stosowanie inhibito- rów ACE, blokerów receptora AT1, antagonisty aldostero- nu i suplementację potasu, i to nawet wtedy, kiedy dawki tych leków są niewielkie.
Postępowanie w takich przypadkach sprowadza się przede wszystkim do zaprzestania suplementacji potasu i podawania diuretyków oszczędzających potas. Jeżeli chory otrzymuje leki hamujące aktywację układu renina–
–angiotensyna–aldosteron, należy rozważyć, czy ich sto- sowanie jest konieczne. Przerwanie leczenia inhibitorami ACE lub blokerami receptora AT1 zaleca się tylko w przy- padkach, kiedy hiperkaliemia nie poddaje się innemu le- czeniu [10, 13, 14]. W wątpliwych wypadkach (szczególnie wtedy, kiedy niewydolność serca nie jest bardzo nasilona) lepiej zaprzestać leczenia wszystkimi lekami mogącymi wpływać na podwyższenie stężenia potasu w surowicy i powoli wrócić do terapii nimi już po opanowaniu hiper- kaliemii. Należy wtedy rozpocząć od małych dawek inhi- bitora ACE i sprawdzać stężenie potasu kilka dni po każ- dym zwiększeniu dawki leku.
Wielu chorych z niewydolnością serca jest leczonych diuretykami tiazydowymi, tiazydopodobnymi lub pętlo- wymi. W takich przypadkach można rozważyć zwiększe- nie ich dawki. Jeżeli chorzy nie otrzymują takich leków, należy rozpocząć ich podawanie.
PODSUMOWANIE
Postęp w zakresie farmakoterapii niewydolności ser- ca doprowadził do poprawy rokowania i jakości życia u wielu chorych na całym świecie. Postawił jednak rów- nież nieoczekiwane, nowe wyzwania przed internistami, kardiologami i nefrologami, przypominając, ale i podda- jąc pod dyskusję stare lekarskie powiedzenie: „Primum non nocere“.
PIŚMIENNICTWO
1. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. i wsp. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Eva- luation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709–717.
2. Juurlink D.N., Mamdani M.M., Lee D.S. i wsp. Rates of hyperkalemia after publi- cation of the Randomized Aldactone Evaluation Study. NEJM 2004; 351: 543–
–551.
3. Marcy T.R., Ripley T.L. Aldosterone antagnonists in the treatment of heart failu- re. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006; 63: 49–58.
4. Kimmel P.L. Update in nephrology and hypertension. Ann. Intern. Med. 2006; 144:
281–285.
5. Palmer B.F. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the renin-angioten- sin-aldosterone system. NEJM 2004; 351: 585–592.
6. Kokot F. Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fi- zjologii i patologii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998.
7. Schwalbe R.A., Weiner I.D., Wingo C.S. Regulation of renal potassium transport.
W: DuBose T.D., Hamm L.L. (red.). Acid-base and electrolyte disorders. Saun- ders, Philadelphia 2002.
8. Inagaki A., Yamaguchi S., Ishikawa T. Amiloride-sensitive epithelial Na+ chan- nel currents in surface cells of rat rectal colon. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004;
286: C380–C390.
9. Mathialahan T., Maclennan K.A., Sandle L.N., Verbeke C., Sandle G.I. Enhan- ced large intestinal potassium permeability in end-stage renal disease. J. Pathol.
2005; 206: 46–51.
10. Mandal A.K. Hypokalemia and hyperkalemia. Med. Clin. North Am. 1997; 81: 611–
–639.
11. Acker C.G., Johnson J.P., Palevsky P.M. i wsp. Hyperkalemia in hospitalized pa- tients: causes, adequacy of treatment, and results of an attempt to improve physician compliance with published therapy guidelines. Arch. Intern. Med. 1998;
158: 917–924.
12. Reardon L.C., Macpherson D.S. Hyperkalemia in outpatients using angiotensin- -converting enzyme inhibitors. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 26–32.
13. Shlipak M.G. Pharmacotherapy for heart failure in patients with renal insufficien- cy. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 917–924.
14. Ahuja T., Freeman D., Manhken D.J. i wsp. Predictors of the development of hy- perkalemia in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am.
J. Nephrol. 2000; 20: 268–272.
15. Łoś-Kuczera M. Skład i wartość odżywcza produktów spożywczych. PZWL, War- szawa 1991.
16. Pietrzyk J. (red.). Żywienie chorych z niewydolnością nerek. Prosper Produkt SRM, Koszalin 2002.
17. Weiner I.D., Wingo C.S. Hyperkalemia. W: DuBose T.D., Hamm L.L. (red.). Acid- -base and electrolyte disorders. Saunders, Philadelphia 2002.
18. Kokot F. Choroby wewnętrzne. Podręcznik akademicki. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.
19. Kokot F., Kokot S. Badania laboratoryjne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, War- szawa 2005.
20. Keim S.M. Medycyna ratunkowa na dyżurze. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006.
