Biomarkers in COPD - do we need them?

(1)

Adres do korespondencji:

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Halina Batura-Gabryel, Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej, Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego, 60–569 Poznań, ul. Szamarzewskiego 84, tel./faks: (61) 841 70 61, e-mail: halinagabryel@wp.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 07.12.2010 r.

Halina Batura-Gabryel

Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. n. med. H. Batura-Gabryel

Biomarkery w POChP — czy są nam potrzebne?

Biomarkers in COPD — do we need them?

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is still a leading cause of death, with a huge socioeconomic impact. Disease is mostly caused by cigarette smoking, characterized by persistent and progressive airway inflammation with pathological changes in the lungs and extrapulmonary and systemic consequences. The standard methods for classifying disease (i.e.

forced expiratory volume in 1 second measurement) do not reflect individual characteristics and clinical status of COPD patients, and do not provide information regarding disease activity or the underlying pathologic process. Regarding the clinical evolution and prognosis, several clinical characteristics have been correlated to biomarkers. New strategies for the management of COPD are required, not only for identifying the origin of the exacerbation episodes, but also for phenotyping, assessing prognosis and tailoring treatment for each patient. We have made major gains in biomarker knowledge over the past decade. There are large-scale studies presently underway to identify novel biomarkers in COPD. Results of these investigations may lead to the development of new drugs and other interventions to improve the health outcomes of COPD patients.

Key words: COPD, biomarkers, phenotypes

Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 2: 144–150

Streszczenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) nadal pozostaje niezwykle ważnym problemem medycznym i społecznym oraz jedną z głównych przyczyn zgonów. Wiąże się ona z paleniem tytoniu, którego skutkiem jest przewlekły, postępujący proces zapalny w układzie oddechowym ze zmianami patologicznymi w drogach oddechowych, płucach oraz z konsekwencjami pozapłucnymi i ogólnoustrojowymi. Standardowe metody klasyfikacji POChP (np. pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) nie odzwierciedlają różnorodności cech choroby i jej przebiegu, stanu klinicznego chorych. Są mało przydatne w różnicowaniu fenotypów. Wiele surowiczych biomarkerów zapalenia wykazuje korelacje z aktualnym stanem chorego, na przykład z zaostrzeniem POChP, lepiej odzwierciedlając aktywność choroby czy zachodzące procesy patologiczne. Konieczne jest opracowanie i wprowadzenie nowych strategii nie tylko do określania przyczyn zaostrzenia choroby, ale także do fenotypowania chorych, prognozowania oraz indywidualizowania ich leczenia. W ciągu ostatniego dziesięciolecia znacznie poszerzono wiedzę na temat biomarkerów. Ich dalsza identyfikacja pozwoli na opracowanie skutecznych, powta- rzalnych metod oznaczania stężeń biomarkerów w surowicy krwi. Wyniki prowadzonych na dużą skalę kompleksowych badań klinicznych mogą się istotnie przyczynić do wprowadzenia nowych leków oraz poprawy wyników leczenia POChP.

Słowa kluczowe: POChP, biomarkery, fenotypy

Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 2: 144–150

(2)

diologii czy pulmonologii. Są pomocne w praktyce lekarskiej, podczas podejmowania decyzji tera- peutycznych, monitorowaniu terapii czy też w pro- gnozowaniu przebiegu choroby.

W wyniku ogromnego postępu wiedzy, obok biomarkerów klasycznych, takich jak wyniki badań czynnościowych układu oddechowego czy charak- terystyczne zmiany w tomografii komputerowej, od niedawna pojawiają się wciąż nowe, poddawane ocenie w różnych sytuacjach klinicznych, markery procesu zapalnego we krwi chorych na POChP.

Obecnie są prowadzone szeroko zakrojone badania w celu identyfikacji nowych biomarkerów w PO- ChP, które odzwierciedlałyby mechanizmy zapalenia biorące udział w jej patogenezie. Złożonym pro- blemem jest określenie znaczenia strategii wielo- markerowej w diagnostyce i terapii.

Biomarkery w POChP

Mimo intensywnych wielokierunkowych ba- dań nad patogenezą i przebiegiem naturalnym PO- ChP, jeszcze nie określono przydatnych w praktyce klinicznej optymalnych narzędzi, które służyły- by do wykrywania POChP, oceny stanu zaawansowania, stanu klinicznego chorych i cech choroby, rozpoznawania zaostrzenia i określenia jego przyczyn, oceny przebiegu i prognozowania choroby oraz monitorowania skuteczności leczenia. Przykła- dem niedoskonałego biomarkera może być stosowany powszechnie pomiar FEV1, jako standard oceny stopnia zaawansowania choroby. Wskaźnik ten jest niespecyficzny dla POChP, nie odzwierciedla róż- norodności cech i stanu klinicznego chorych, nie pomaga w różnicowaniu różnych fenotypów choroby, słabo reaguje na stosowane leczenie [2, 7, 8].

Obiecujący wydaje się pomiar stężeń biomar- kerów systemowych pomocny w lepszym zrozu- mieniu i monitorowaniu zapalenia dróg oddechowych. Stężenia markerów zapalenia korelują z cechami zaostrzenia oraz klinicznej prognozy PO- ChP. Biomarkery mogą być przydatne w określe- niu fenotypów choroby czy przygotowaniu nowych strategii leczenia. Niektóre biomarkery istotnie korelują z etiologią infekcji dolnych dróg oddechowych jako przyczyną zaostrzenia oraz z od- powiedzią na leczenie antybiotykami. Mogą być wykorzystane do oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia zaostrzenia [9].

Potencjalna korzyść z biomarkerów u chorych na POChP według Barnesa i wsp. [8] to:

— poprawa opieki nad chorym na POChP przez:

• wczesne wykrywanie subklinicznych posta- ci choroby,

• wykrywanie zaostrzeń i ocena ich ryzyka, Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP

[COPD, chronic obstructive pulmonary disease]) po- zostaje niezwykle ważnym problemem medycznym i społecznym. Podczas wieloletniego trwania choroba stopniowo prowadzi do istotnego obniże- nia jakości życia, inwalidztwa oddechowego i przedwczesnego zgonu. Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonu na świecie. Generuje znaczne koszty terapii szpitalnej i ambulatoryjnej. Progno- zuje się dalszy wzrost zachorowań i zgonów z po- wodu tej choroby [1].

Przewlekła obturacyjna choroba płuc wiąże się z nadmierną odpowiedzią zapalną płuc na szko- dliwe pyły lub gazy. Charakteryzuje się niecałko- wicie odwracalnym, zwykle postępującym ograni- czeniem przepływu powietrza przez drogi odde- chowe, niszczeniem pęcherzyków płucnych oraz znaczącymi zmianami pozapłucnymi, mogącymi wpływać na ciężkość choroby u poszczególnych chorych [2]. Palenie tytoniu jest przyczyną zapalenia lokalnego i systemowego, stresu oksydacyj- nego, zmian funkcji endotelium i naczyń (np.

sztywność tętnic). Przewlekły proces zapalny prowadzi do zmian natury funkcjonalnej (np. zapale- nie, apoptoza, procesy naprawcze) i strukturalnej (np. remodeling dróg oddechowych, rozedma płuc, ubytek masy mięśniowej). Zmiany pozapłucne i często spotykane choroby współistniejące mogą wpływać na przebieg i zaawansowanie POChP indywidualnie u każdego chorego. Te trzy elementy patogenetyczne wzajemnie na siebie oddzia- łują, wywołując stopniowo postępujące objawy kliniczne, odchylenia w badaniu przedmiotowym i w wynikach badań dodatkowych, szczególnie oce- niających funkcję układu oddechowego [3, 4, 5].

Biomarkery — wprowadzenie

Pojęcie „biomarker” wprowadzono do termi- nologii medycznej 20 lat temu. Jest to cecha, która daje się obiektywnie zmierzyć i może być zastoso- wana w ocenie procesów fizjologicznych oraz pa- tologicznych lub odpowiedzi organizmu na dzia- łania terapeutyczne. Jako biomarker może służyć badanie jakiejkolwiek cząsteczki lub materiału (np.

komórki, tkanki), które odzwierciedlają proces chorobowy lub wynik leczenia. W szerokim uję- ciu biomarkerami są wyniki pomiaru różnych pa- rametrów, takich jak natężona objętość wydecho- wa pierwszosekundowa (FEV1, forced expiratory volume in 1 second), ciśnienie tętnicze, stężenie we krwi markerów zapalenia, a także zmiany stwier- dzone w badaniach obrazowych [6]. W ostatnim okresie obserwuje się rosnącą rolę biomarkerów w różnych dziedzinach interny, na przykład w kar-

(3)

• monitorowanie progresji choroby,

• określenie odpowiedzi na leczenie,

• indywidualny wybór terapii;

— jak najdokładniejsze fenotypowanie chorych z wykorzystaniem wszelkich możliwych ba- dań w celu określenia indywidualnego sposo- bu leczenia, w tym:

• ocena funkcji płuc,

• próby wysiłkowe,

• pomiar masy beztłuszczowej,

• wysokorozdzielcza tomografia komputero- wa klatki piersiowej.

Markery ogólnoustrojowego procesu zapalnego w POChP

Znaczna część publikacji z ostatnich kilku lat koncentruje się na markerach procesu zapalnego w POChP.

Materiały biologiczne wykorzystywane do badania biomarkerów zapalnych

Do badań klinicznych biomarkerów zapalnych u chorych na POChP wykorzystuje się materiały biologiczne pobrane z układu oddechowego, krew obwodową i mocz. Wykonuje się badanie plwoci- ny (najczęściej indukowanej), płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL, bronchoalve- olar lavage), kondensatu powietrza wydychanego, gazów wydychanych i bioptatu błony śluzowej nosa/

/oskrzeli. Dla potrzeb badań naukowych i rutynowej praktyki klinicznej najlepiej byłoby pobierać mate- riał biologiczny w najmniej inwazyjny sposób, za pomocą odpowiednio wystandaryzowanej i powta- rzalnej metody. Często bada się krew obwodową, ponieważ stężenie wielu biomarkerów dobrze odzwierciedla ogólnoustrojowy proces zapalny i jego skutki. Nadal trwa dyskusja nad optymalnym mate- riałem biologicznym do badania biomarkerów i me- todologią wykonywania badań [6, 7, 9–11]. Najwię- cej opracowań dotyczy cytokin i białek ostrej fazy.

Biomarkery zapalne w surowicy krwi u chorych na POChP

Jako biomarkery POChP określa się między innymi [8]:

— cytokiny (np. interleukinę 6 [IL-6, interleukin 6], czynnik martwicy nowotworów a [TNF-a, tumor necrosis factor a] i rozpuszczalny recep- tor TNF-a, IL-1b), chemokiny (np. CXCL8-IL- 8, adipokiny [leptyna, grelina] i wiele innych).

— białka ostrej fazy: białko C-reaktywne (CRP, C- reactive protein), neopteryna, fibrynogen, su- rowiczy amyloid A (SA-A, serum amyloid A), SPD (surfactant protein-D).

— hormokiny: prokalcytonina (PTC, procalcito- nin), ADM (adrenomedullin), pro-ADM (pro- -adrenomedullin), kopeptyna (copeptin), endo- telina-1 (ET-1, endothelin 1)

— peptydy natriuretyczne: przedsionkowy pep- tyd natriuretyczny (ANP, atrial natriuretic peptide), pro-ANP (pro-atrial natriuretic pep- tide), mózgowy peptyd nariuretyczny (BNP, brain natriuretic peptide), pro-BNP (pro-brain natriuretic peptide).

W tabeli 1 przedstawiono przykłady powiązań między przebiegiem klinicznym POChP a zmianami stężeń wybranych, najczęściej opisywanych krążących cytokin.

W tabeli 2 znajdują się przykłady zmian stę- żeń CRP w surowicy krwi chorych na POChP w okresie zaostrzenia choroby i w okresie stabilnym.

Wymienione przykłady CRP i cytokin, które mogą znaleźć zastosowanie jako biomarkery w POChP, to tylko niewielka część badanych obecnie markerów. Szczególnie duża jest liczba i róż- norodność analizowanych cytokin.

Biomarkery a etiologia zaostrzenia POChP Zaostrzenie POChP jest ważnym epizodem w przebiegu tej choroby sprzyjającym progresji zmian, pogorszeniu jakości życia i skróceniu cza- su przeżycia chorych [2]. Przyczyną zaostrzenia są zakażenia bakteryjne lub wirusowe, palenie tytoniu i zanieczyszczenia powietrza. U około 30%

chorych etiologia zaostrzenia nie jest określona.

Nie ma obecnie „złotego standardu” potwierdzają- cego lub wykluczającego infekcję jako przyczynę zaostrzenia. Funkcji takiej nie spełnia badanie mikrobiologiczne. Negatywny wynik tego badania lub obecność prawidłowej flory bakteryjnej nie wyklucza zakażenia. Znalezienie metody referen- cyjnej ma bezpośrednie znaczenie kliniczne i wpły- nęłoby na zmniejszenie częstości stosowania an- tybiotyków oraz mniejszą liczbę lekoopornych szczepów bakteryjnych.

Wśród rozważanych specyficznych biomarke- rów zakażenia bakteryjnego znajduje się CRP, PTC i SA-A, szczególnie w kombinacji z danymi klinicz- nymi. Stężenie CRP wzrasta w surowicy krwi chorych na POChP, szczególnie podczas zaostrzeń in- fekcyjnych wywołanych przez bakterie czy wiru- sy. Utrzymywanie się podwyższonego stężenia dłu- żej niż 2 tygodnie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego zaostrzenia [12].

Wzrost stężenia PTC w surowicy krwi obserwuje się w bakteryjnych zaostrzeniach POChP oraz w zapaleniach płuc. Stosowanie antybiotykotera- pii w ostrym zaostrzeniu POChP zależnie od stę-

(4)

żenia PTC w istotny sposób redukuje zapisywanie antybiotyków bez negatywnych konsekwencji dla prognozowania krótko- i długoterminowego [13].

Stężenie SA-A nasila się w czasie zaostrzenia choroby i koreluje z jego ciężkością. Białko to bierze udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko bakteriom Gram-ujemnym. Ma też dzia- łanie prozapalne — drogą aktywacji neutrofilów, monocytów i limfocytów Th-17. Aktywuje również TLR-2 (toll-like receptor 2) i pośrednio czynnik jądro- wy kappa B (NF-k B, nuclear factor-k B) [13].

Prognozowanie w POChP

Ocena kliniczna a prognozowanie w POChP W praktyce klinicznej wiele parametrów i cech klinicznych było brane pod uwagę jako markery prognostyczne zaostrzenia, zachorowalności i umieralności chorych na POChP, lecz ich znaczenie prognostyczne ocenia się w odmienny sposób w różnych badaniach. Wydaje się, że stosunkowo użytecznym czynnikiem prognostycznym długo- terminowym jest wskaźnik BODE (Body mass index, airflow Obstruction Dyspnea, Exercise capacity), na któ- ry składają się: wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index), FEV1, duszność w skali MMRC (The Tabela 1. Przykłady powiązań między przebiegiem klinicznym POChP a zmianami stężeń krążących cytokin [1]

Table 1. Associations between the clinical course of COPD and changes in circulation cytokine levels [1]

Parametr/Parameter Zmiany parametru w surowicy Działanie/Effect krwi chorych na POChP/

/Changes in serum level in COPD patients

IL-6 Wzrost Indukcja uwalniania CRP np. z wątroby

Zaostrzenie POChP

Osłabienie i zanik mięśni szkieletowych Obniżenie wydolności wysiłkowej Niewydolność serca (u zwierząt)

TNF-a i rozpuszczalny Wzrost Kacheksja

receptor TNF-a Atrofia mięśni szkieletowych

Osłabienie

Korelacja z hipoksemią Leukocytoza

Infiltracja neutrofilów do innych narządów:

serca, wątroby, śledziony IL-1b Nie stwierdzono wzrostu stężenia w surowicy Kacheksja

krwi ani spadku jej endogennego antagonisty IL-1 Związek między POChP a polimorfizmem genu IL-1

Chemokiny Wzrost Aktywacja i wzrost liczby granulocytów i monocytów

CXCL (IL-8) i inne we krwi

Osłabienie mięśniowe

Adipokiny: leptyna Tendencja do spadku i brak normalnej Regulacja równowagi energetycznej zmienności dziennej Nieokreślona rola w kacheksji Adipokiny: grelina Wzrost u chorych z kacheksją Poprawa łaknienia

Objaśnienia skrótów w tekście

Tabela 2. Zmiany stężeń niektórych białek ostrej fazy w surowicy krwi u chorych na POChP w okresie stabilnym i podczas zaostrzenia choroby [10]

(modyfikacja własna)

Table 2. Changes in serum levels af acute-phase proteins in patients with COPD during stable period and exacerbations. Adapted from [10]

Biomarker w surowicy/ POChP POChP

krwi/Serum level of Okres stabilny/ Zaostrzenie/

biomarker /Stable COPD /COPD exacerbation

Neopteryna Wzrost stężenia

CRP Wzrost stężenia Wzrost stężenia

Obniżenie stężenia w stosunku do zaostrzenia

PTC Wzrost stężenia

Pro-ANB Wzrost stężenia

Obniżenie stężenia Wzrost stężenia w stosunku do zaostrzenia

SPD Wzrost stężenia

Korelacja ze stopniem zaawansowania POChP

`i objawami choroby

SA-A – Wzrost stężenia

Korelacja z ciężkością zaostrzenia

(5)

Modified Medical Research Council Dyspnea Scale) i test 6-minutowego chodu [14]. Dobrym czynnikiem prognostycznym śmiertelności jest częstość i cięż- kość zaostrzeń POChP [15, 16].

Biomarkery zapalenia ogólnoustrojowego a choroby współistniejące

U chorych na POChP częściej niż u zdrowych osób występują choroby współistniejące. Stwier- dzono zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, raka płuca, niewydolności nerek, depre- sji i innych [17]. Trwa dyskusja dotycząca patoge- nezy i czynników wpływających na współwystę- powanie innych chorób z POChP. Uznaje się przede wszystkim rolę wieku chorych, palenia tytoniu, przewlekłego nieprawidłowego procesu zapalnego i wieloczynnikowej interakcji między nimi. Wpływają one na przebieg POChP, jej pro- gresję, prognozowanie; pogarszają jakość życia chorych i zwięszają umieralność [17].

Krążące biomarkery zapalenia z dużym praw- dopodobieństwem mogą mieć związek z występo- waniem chorób współistniejących, chociażby ze względu na wspólne z POChP elementy patogene- zy, w tym zależność od palenia tytoniu [1, 5]. Do- tyczy to szczególnie chorób sercowo-naczyniowych i zaburzeń metabolicznych spotykanych u chorych na POChP. Białko C-reaktywne wydaje się znaczącym czynnikiem predykcyjnym umieralno- ści. Stwierdzono zależność między wzrostem stę- żenia CRP a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, które są najczęstszymi chorobami współistniejącymi z POChP. Sugeruje się możliwość, że CRP jest elementem łączącym je z POChP. Funkcjonalna rola CRP jest nadal dys- kutowana [5, 18, 19]. Wzrost surowiczego stężenia neopteryny, pro-ANP pro-ADM, ET-1, ANP, BNP, kopeptyny obserwuje się zarówno u chorych na

POChP, jak i w chorobach sercowo-naczyniowych, w tym w nadciśnieniu tętniczym oraz w chorobach nerek [20].

W tabeli 3 przedstawiono biomarkery, które potencjalnie mogą znaleźć zastosowanie w diagnostyce i leczeniu chorych na POChP [10].

Fenotypy POChP

Charakterystyczna dla POChP jest znacząca różnorodność obrazu klinicznego i indywidualne różnice w przebiegu choroby. Według roboczej definicji Han i wsp. [21] fenotyp to „pojedyncza cecha lub kombinacja cech, które opisują indywidualne różnice pomiędzy chorymi na POChP, do- tyczące przebiegu choroby (objawy, zaostrzenia, odpowiedź na leczenie, tempo progresji choroby lub śmierć)”. Ta definicja pozwala na szczegóło- wy podział chorych na różne podgrupy w zależ- ności od rokowania i odpowiedzi na leczenie, co jest istotne zarówno dla potrzeb klinicznych, jak i badań naukowych. O podziale chorych na POChP ze względu na fenotypy decydują czynniki gene- tyczne i środowiskowe oraz patobiologia choroby (określana za pomocą biomarkerów stanu zapalnego), obraz kliniczny i wyniki leczenia. Idealne by- łoby podzielenie chorych na POChP według uni- kalnych fenotypów, lecz o wspólnych patomecha- nizmach biologicznych i fizjologicznych, przez co mogłyby służyć jako „wskaźniki” do opracowania, jeśli to możliwe, terapii specyficznej dla danej podgrupy [22].

Trwa poszukiwanie cech i parametrów, które byłyby optymalne dla rozróżnienia poszczegól- nych podgrup (fenotypów) chorych na POChP oraz określenie implikacji klinicznych fenotypów i bio- markerów, dla oceny wyników leczenia oraz rokowania w zróżnicowanej populacji chorych na PO- Tabela 3. Biomarkery mogące znaleźć zastosowanie kliniczne u chorych na POChP [10] (modyfikacja własna)

Table 3. Biomarkers with potential clinical usefulness in COPD. Adapted from [10]

Biomarker Stany patologiczne/Pathologies Potencjalne zastosowanie kliniczne/Potential clinical usefullness CRP Marker zapalenia systemowego Identyfikacja przyczyny zaostrzenia

Monitorowanie prognozy krótko- i długoterminowej

PTC Marker systemowej infekcji bakteryjnej Identyfikacja zakażenia bakteryjnego jako przyczyny zaostrzenia Ocena skuteczności leczenia

Neopteryna Marker zakażenia patogenami związanymi z komórkową Identyfikacja infekcyjnej przyczyny zaostrzenia odpowiedzią immunologiczną Ocena skuteczności leczenia

Kopeptyna Marker deregulacji homeostazy Monitorowanie prognozy krótko- i długoterminowej Pro-ANP Marker dysfunkcji sercowo-naczyniowej i nerkowej Monitorowanie prognozy krótko- i długoterminowej Pro-ADM Marker dysfunkcji sercowo-naczyniowej i nerkowej Monitorowanie prognozy krótko- i długoterminowej

(6)

ChP. Ostatecznym celem jest poprawa wyników ich leczenia poprzez indywidualizację leczenia i opracowanie nowych leków [8].

Biomarkery a fenotypy POChP

Tradycyjnie fenotypowanie chorych na PO- ChP obejmowało podział na grupy pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, rozedmą, z czę- stymi zaostrzeniami (frequent exacerbators), z cho- robami współistniejącymi. Postęp w badaniach nad znalezieniem nowych markerów fenotypowania jest bardzo szybki [22].

W ciągu ostatniego roku ukazało się kilka publikacji prezentujących wyniki ważnych badań dotyczących tego zagadnienia, w tym roli biomar- kerów zapalenia jako parametrów służących do fenotypowania chorych na POChP [23]. Celem ba- dania Bergen COPD Cohort Study było określenie stężenia we krwi sześciu mediatorów zapalenia:

CRP, rozpuszczalny receptor TNF-1 (sTNFR-1, su- luble TNF receptor 1), osteoprotegeryna, peptyd 2 (neutrophil activating peptide 2), CXCL16/MCP (monocyte chemoattractant protein 4) u chorych na POChP i w zdrowej grupie kontrolnej. Wyniki badania wykazały, że u chorych na POChP stężenie osteoprotegeryny we krwi jest znamiennie niższe, a CRP istotnie wyższe. Białko C-reaktywne było istotnie wyższe u chorych na POChP z częstymi zaostrzeniami. Stężenie sTNF-1 i osteoprotegeryny korelowało ze stopniem zaawansowania POChP według GOLD oraz z częstością zaostrzeń w ciągu ostatniego roku. Ponadto stężenie sTNF-1 było istotnie związane z ważnymi chorobami współistniejący- mi, takimi jak nadciśnienie tętnicze i depresja. W badaniu potwierdzono, że oceniane mediatory zapalne są ważnymi cechami fenotypowymi POChP [24].

Podczas kongresu European Respiratory Socie- ty w 2010 roku w Barcelonie przedstawiono wstęp- ne wyniki badania The Epidemiological Clinicopa- thological Studies in Europe (ECLIPSE). W bada- niu tym w ciągu 3 lat w grupach palących i niepa- lących chorych na POChP oraz zdrowych osób ana- lizowano fenotypy i biomarkery. Celem badania było zdefiniowanie podgrup POChP, identyfikacja biomarkerów predykcyjnych progresji w podgru- pach chorych, czynników genetycznych i biomar- kerów korelujących z istotnymi klinicznie fenoty- pami chorych oraz przewidujących progresję choroby. Wykonywano badania czynnościowe, tomo- grafię komputerową klatki piersiowej, test 6-minutowego chodu, oceniano objawy, jakość życia i wyniki leczenia. W różnych materiałach biologicznych określano duży pakiet biomarkerów. Wstęp- ne wyniki wykazały, że stężenie trzech biomarke-

rów: białka SP-D, chemokiny CCL18/PARC (pulmo- nary and activation-regulated chemokine) i fibryno- genu w surowicy krwi wiąże się z POChP i koreluje z zaostrzeniami i umieralnością oraz z efektem ste- roidoterapii [24, 25]. Najważniejszymi wnioskami z tej analizy jest otwarcie drogi do znalezienia no- woczesnych biomarkerów, które mogą zarówno przyspieszyć zrozumienie procesów patogenetycz- nych w POChP, jak i przyczynić się do powstania nowych leków [8, 10, 25]. Należy oczekiwać na ko- lejne publikacje wyników badania ECLIPSE.

Podsumowanie

1. Wykorzystanie biomarkerów w praktyce klinicznej u chorych na POChP jest obecnie nie- wielkie w stosunku do potencjalnych możli- wości teoretycznych.

2. Mimo dużej liczby badań dotyczących biomar- kerów w POChP, żaden z nich nie jest rutyno- wo stosowany do diagnozowania, przewidy- wania progresji, zaostrzenia choroby lub wy- ników leczenia.

3. Aktualne wyniki badań i brak metody referen- cyjnej zmuszają do podjęcia dalszych wysił- ków w celu znalezienia markerów identyfiku- jących zaostrzenie i jego etiologię oraz wyniki leczenia. Wymaga to lepszego zrozumienia patomechanizmów i określenia roli biomarke- rów w klinicznym obrazie POChP

4. Wobec istnienia wielu fenotypów, w przyszło- ści konieczna będzie dalsza indywidualizacja diagnostyki, prognozowania i leczenia POChP.

Działania te będą oparte na fenotypowaniu, biomarkerach i ich korelacji. Konieczna jest zatem kontynuacja badań klinicznych w celu znalezienia optymalnych biomarkerów i nowych leków tworzonych na podstawie rozsze- rzonej wiedzy o patofizjologii POChP.

5. Niezbędne stanie się opracowanie nowych, odmiennych standardów dla rutynowego po- stępowania z chorym na POChP.

Piśmiennictwo

1. Batura-Gabryel H. POChP jako choroba systemowa. Terapia 2010; 9 (245): 6–11.

2. http://www.goldcopd.com

3. Augusti A.G.N. COPD, a multicomponent disease: implications for management. Respir. Med. 2005; 99: 670–682.

4. Batura-Gabryel H. Zmiany ogólnoustrojowe u chorych na POChP. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: 180–185.

5. Fabbri L.M., Luppi F., Beghe B., Rabe K.F. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur. Respir. J. 2008; 31: 204–212.

6. Cazzola M., MacNee W., Martinez F.J. i wsp. ATS/ERS TASK FORCE: Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur. Respir. J. 2008; 31: 416–

–469

7. Sin D., Vestbo J. Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease. Amer. Thorac. Soc. 2009; 6: 543–545.

(7)

8. Barnes P.J., Chowdhury B., Kharitonov S.A. i wsp. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J.

Respir. Crit. Care Med. 2006; 174: 6–14.

9. Singh D., Edwards L., Tal-Singer R., Rennard S. Sputum neu- trophils as a biomarker in COPD: findings from the ECLIPSE study Respir. Res. 2010; 11: 77.

10. Lacoma A., Prat C., Andreo F., Domínguez J. Biomarkers in the management of COPD. Eur. Resp. Rev. 2009; 18: 96–104.

11. Sin D.D., Man S.F.P. Biomarkers in COPD: are we there yet?

Chest 2008; 133: 1296–1298.

12. Perera W. R., Hurst J., Wilkinson R.T.M.A. i wsp. Inflammatory changes recovery and recurrence At COPD exacerbation. Eur.

Resp. J. 2007; 29: 527–534.

13. Cheng N., Tian Je., Ye P.P., Ye R.D. Cutting edge: TLR-2 is a functional receptor for acute-phase serum amyloid A. J. Im- munol. 2008; 181: 22–26.

14. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. i wsp. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1005–1012.

15. Groenewegen K.H., Schols A.M., Wouters E.F. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003; 124: 459–467.

16. Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman Sanchez P. i wsp.

Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925–931.

17. Anthonisen N.R., Soriano J.B. i wsp. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur. Respir. J. 2006; 28: 1245–1257.

18. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity — a common inflammatory phenotype? Respir. Res. 2006; 7: 70–77.

19. de Torres J.P., Pinto-Plata V., Casanova C. i wsp. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD. Chest 2008; 133: 1336–1343.

20. Berdowska A., Zwirska-Korczala K. Neopterin measurement in clinical diagnosis. J. Clin. Pharm. Ther. 2001; 26: 319–329.

21. Han M.K., Agusti A., Calverley P.M. i wsp. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Am. J. Respir. Crit.

Care Med. 2010; 182: 598–604.

22. Roy K., Smith J., Kolsum U., Borrill Z., Vestbo J., Singh D.

COPD phenotype description using principal components anal- ysis. Respir. Res. 2009; 10: 41.

23. Eagan T.M.L., Ueland T., Wagner P.D. i wsp. Systemic inflammatory markers in COPD: results from the Bergen COPD Cohort Study Eagan TML et al. Eur. Respir. J. 2010; 35: 540–548.

24. Lomas D.A., Silverman E.K., Edwards L.D. i wsp. Protein biomarkers. Eur. Respir. J. 2009; 34: 95–102.

25. Vestbo J.; on behalf of the ECLIPSE Steering Committee, Scien- tific Committee and Investigators. Phenotypes and biomarkers:

Initial 3-year findings from the ECLIPSE Study 20th ERS Annu- al Congress, Barcelona 2010, abstract 5695.