267 www.hematologia.viamedica.pl
OPIS PRZYPADKU
Hematologia 2012, tom 3, nr 3, 267–270 Copyright © 2012 Via Medica ISSN 2081–0768
Adres do korespondencji: Tomasz Sacha, Katedra i Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, ul. Kopernika 17, 31–501 Kraków, tel.: 12 424 76 00, faks: 12 424 74 26, e-mail: sachatom@gmail.com
Skuteczne leczenie dazatynibem u chorej z nawracającą toksycznością wątrobową
towarzyszącą podawaniu imatynibu i nilotynibu
Successful therapy with dasatinib in patient with recurrent liver toxicity associated with imatinib and nilotinib administration
Tomasz Sacha
Katedra i Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Streszczenie
Imatynib, dazatynib i nilotynib charakteryzują się różną aktywnością wobec kinaz tyrozyno- wych. Determinuje to odmienny w wypadku każdego z tych inhibitorów profil toksyczności.
W niniejszej pracy opisano przypadek chorej na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie prze- wlekłej leczonej początkowo imatynibem. Dzięki zastosowanej terapii uzyskano większą odpo- wiedź molekularną. Toksyczność wątrobowa 3. stopnia była przyczyną 3-miesięcznego okresu odstawienia leku. Po ustąpieniu objawów toksyczności wdrożono leczenie dazatynibem, które- mu towarzyszyły nasilone objawy niepożądane: bóle kręgosłupa, mięśni i kości oraz ogólne złe samopoczucie, co było przyczyną odmowy kontynuowania terapii tym lekiem. Po miesiącu stosowania nilotynibu doszło do ponownego pojawienia się objawów uszkodzenia wątroby o podobnym, jak podczas leczenia imatynibem, nasileniu. Po odstawieniu leku i ustąpieniu objawów toksyczności wątrobowej ponownie wdrożono terapię dazatynibem, któremu nie to- warzyszyły już uprzednio zgłaszane dolegliwości. Dawkę leku zmniejszono z powodu wystąpie- nia małopłytkowości. W trakcie terapii nie odnotowano nawrotu objawów toksyczności wątro- bowej. Dzięki zastosowanemu leczeniu uzyskano całkowitą odpowiedź molekularną.
Słowa kluczowe: przewlekła białaczka szpikowa, inhibitory kinaz tyrozynowych, toksyczność wątrobowa
Hematologia 2012; 3, 3: 267–270
Abstract
Imatinib, dasatinib and nilotinib have different activity against tyrosine kinases. It determines a different toxicity profile of those inhibitors. The case of patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated initially with imatinib is described. The patient achieved major molecular response, but the therapy was interrupted for three months due to 3. grade liver toxicity. After the symptoms have been resolved dasatinib was introduced. The patient were suffering however from severe vertebral spine, muscle and bone pains and malaise and refused further treatment with dasatinib. After one month of nilotinib administration symptoms of liver toxicity reoccurred with the same intensity as during therapy with imatinib. Nilotinib
268
Hematologia 2012, tom 3, nr 3
www.hematologia.viamedica.pl
was discontinued. After the symptoms have been resolved dasatinib was reintroduced without intolerance signs observed before. Due to a thrombocytopenia the dosage of dasatinib was reduced. Liver toxicity signs did not reoccur during further dasatinib therapy which resulted in complete molecular response.
Key words: chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitors, liver toxicity
Hematologia 2012; 3, 3: 267–270
Wprowadzenie
Zastosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI, tyrosine kinase inhibitor) w leczeniu przewle- kłej białaczki szpikowej (CML, chronic myeloid leu- kemia) wiąże się z bardzo dobrym rokowaniem, istotnym przedłużeniem przeżycia, a — być może
— nawet szansą na całkowite wyleczenie. Wyniki badań klinicznych u pacjentów, którzy osiągnęli większą odpowiedź molekularną (MMR, major mo- lecular response), pozwalają prognozować wielolet- nie przeżycia wolne od progresji choroby [1, 2].
Koniecznym warunkiem osiągnięcia tak dobrych rezultatów jest odpowiednio systematyczne i dłu- gotrwałe przyjmowanie leków. Imatynib, dazatynib i nilotynib charakteryzują się różną aktywnością wobec kinaz tyrozynowych. Wynika z tego odmien- ny profil toksyczności każdego z tych leków.
W niniejszej pracy przedstawiono przypadek chorej na CML w fazie przewlekłej, u której w toku leczenia imatynibem uzyskano MMR, jednak obja- wy toksyczności wątrobowej zmusiły do odstawie- nia leku na 3 miesiące. Toksyczność wątrobowa pojawiła się także w trakcie leczenia nilotynibem.
Terapię kontynuowano dazatynibem w dawce zmniejszonej z powodu nawracającej małopłytkowo- ści. W wyniku zastosowanego leczenia osiągnięto całkowitą odpowiedź molekularną (CMR, complete molecular response).
Opis przypadku
U 52-letniej chorej na CML w fazie przewle- kłej, rozpoznanej w lipcu 2006 roku, w badaniu cy- togenetycznym we wszystkich 20 analizowanych metafazach wykryto chromosom Filadelfia (Ph, Philadelphia), a w badaniu molekularnym — trans- krypt genu BCR/ABL1 o typie b2a2. Obliczone wskaźniki rokownicze Sokala i Hasforda odpowia- dały niskiemu ryzyku.
Wdrożonemu leczeniu imatynibem w dawce 400 mg/dobę od początku towarzyszyły objawy nie- pożądane, w postaci nudności, wymiotów, bólów kostno-stawowych, wysypki na skórze, obrzęku
powiek i twarzy oraz zaburzeń smaku. Objawy te miały niewielkie nasilenie (1. stopień według Świa- towej Organizacji Zdrowia [WHO, Word Health Or- ganization]) i ustąpiły samoistnie po 8 dniach lecze- nia. Po 2 tygodniach leczenia osiągnięto całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR, complete hemato- logic response), a po 12 miesiącach terapii uzyskano całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCgR, com- plete cytogenetic response) i MMR. Jednocześnie od- notowano wzrost aktywności transaminaz (amino- transferazy asparaginianowej [AST, aspartate ami- notransferase] do 626 IU/l, aminotransferazy alani- nowej [ALT, alanine aminotransferase] do 506 IU/l), odpowiadający 3. stopniowi toksyczności według WHO. Lek odstawiono i wykluczono inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby.
Do normalizacji powyższych parametrów do- szło po 3 miesiącach przerwy w terapii imatynibem.
Zdecydowano o kontynuacji leczenia dazatynibem w dawce 100 mg/dobę. Od początku leczenia wystę- powały nasilone objawy niepożądane: silny ból krę- gosłupa, mięśni i kości, ból szyi w okolicy gruczołu tarczowego, stały, silny ból głowy, nudności oraz ogólne złe samopoczucie. Nasilenie powyższych objawów spowodowało, że pacjentka odmówiła kon- tynuowania leczenia dazatynibem po 14 dniach jego stosowania.
Po ustąpieniu zgłaszanych dolegliwości (24 h po odstawieniu dazatynibu) lek ten zastąpiono nilotyni- bem w dawce 2 razy 400 mg//dobę. Po miesiącu le- czenia doszło do ponownego wzrostu aktywności transaminaz wskazującego na 3. stopień toksyczno- ści według WHO. Po 2 tygodniach od odstawienia leku aktywność transaminaz powróciła do normy.
Wyniki badań hematologicznych wskazywały na utrzymywanie się CHR, CCgR oraz MMR.
Wspólnie z pacjentką postanowiono jeszcze raz podjąć próbę wdrożenia terapii dazatynibem. Roz- poczęciu leczenia w dawce 100 mg/dobę i samemu leczeniu tym razem nie towarzyszyły zgłaszane wcześniej dolegliwości. W trakcie terapii koniecz- ne było zmniejszenie dawki leku z powodu nawra- cającej małopłytkowości o 4. stopniu toksyczności według WHO. Ostatecznie jest stosowana dawka
269 www.hematologia.viamedica.pl
Tomasz Sacha, Dazatynib w toksyczności wątrobowej imatynibu i nilotynibu
50 mg/dobę. Mimo niewielkiej dawki, w trakcie te- rapii obserwowano stopniowy spadek liczby trans- kryptu genu BCR/ABL1, aż do osiągnięcia całkowi- tej i trwałej CMR.
Dyskusja
Niepożądane objawy stosowania imatynibu, dazatynibu i nilotynibu można wiązać z pozorną se- lektywnością TKI wobec kinazy tyrozynowej BCR/
/ABL i blokowaniem innych dróg sygnałowych.
Wspomniane wyżej inhibitory blokują w białku en- zymatycznym miejsce przeznaczone dla cząsteczki adenozynotrifosforanu (ATP, adenosine triphospha- te). Występuje ono w wielu kinazach tyrozynowych oraz w enzymach niebędących kinazami tyrozyno- wymi, a jego struktura przestrzenna jest cechą kon- stytutywną. Dlatego działanie TKI stosowanych w leczeniu CML nie ogranicza się do hamowania ak- tywności produktu genu BCR/ABL1; TKI mogą tak- że wpływać na wiele różnych cząsteczek i inne pro- cesy metaboliczne w komórkach, czego rezultaty nie zawsze można przewidzieć.
Toksyczność wątrobowa imatynibu, mierzona jako wzrost aktywności aminotransferaz, nie jest częstym działaniem niepożądanym i w stopniu 3. (5–
–20-krotny wzrost aktywności aminotransferaz) lub 4. (> 20-krotny wzrost aktywności aminotransfe- raz) w przebiegu badań klinicznych pojawiała się u 1–5,1% chorych. Częstość występowania toksycz- ności wątrobowej, mierzonej jako wzrost stężenia bilirubiny, także była niewielka i nie przekraczała wspomnianych wyżej wartości; w stopniu 3. (3–10- -krotny wzrost stężenia bilirubiny) lub 4. (> 10-krot- ny wzrost stężenia bilirubiny) obserwowano ją u 0,4–
–3,5% chorych [3–6]. Toksyczność wątrobowa ima- tynibu dotyczy zarówno chorych otrzymujących dawkę 400 mg/dobę, jak i 600 mg/dobę, a ryzyko jej pojawienia się występuje także w późniejszym eta- pie leczenia — odnotowywano ją nawet w 18. mie- siącu terapii [7]. Charakterystyczną kliniczną cechą toksyczności wątrobowej imatynibu jest jej ponow- ne pojawianie się przy próbie powrotu do terapii tym lekiem [8]. Może się to wiązać z faktem wywoły- wania przez imatynib martwicy ogniskowej, a w nie- których przypadkach martwicy obejmującej więk- sze obszary miąższu wątroby (głównie przestrzeni okołowrotnych) [9, 10]. Według zaleceń formułowa- nych przez producenta, imatynib można ponownie zacząć podawać po spadku aktywności aminotrans- feraz do wartości nieprzekraczającej 2,5-krotnego jej zwiększenia w stosunku do normy. Niektórzy au- torzy, poza odstawieniem imatynibu, zalecają poda- wanie prednizonu lub metylprednizolonu w małych
lub średnich dawkach (25–40 mg/d.), co pozwala na powrót aktywności aminotransferaz do normy w cią- gu 2–4 tygodni i na ponowne wdrożenie leczenia imatynibem [11].
Ze względu na długotrwałe (3 miesiące) utrzy- mywanie się znacznie podwyższonej aktywności aminotransferaz u opisywanej chorej zdecydowano o modyfikacji leczenia i zastosowaniu w dalszej te- rapii jedynego dostępnego wówczas inhibitora II ge- neracji — dazatynibu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz pod wpływem dazatynibu należy do rzadkości. W trakcie leczenia drugiego rzutu wspo- mina się o wzroście aktywności aminotransferaz u 4–8% chorych, ale dotyczy to osób opornych na imatynib w fazie kryzy blastycznej [12]. W trakcie badania DASISION (Dasatinib v. Imatinib in Patients With Newly Diagnosed Chronic Phase CML), w któ- rym oceniano bezpieczeństwo stosowania dazatyni- bu w leczeniu pierwszego wyboru, zdarzyło się to u jednego chorego spośród 258 ocenianych [13].
Zespół objawów towarzyszących wdrożeniu leczenia dazatynibem był przyczyną rezygnacji pa- cjentki z kontynuowania terapii tym lekiem. Roz- ważono kontynuację leczenia nilotynibem, biorąc pod uwagę fakt, że zastosowanie tego leku u cho- rych nietolerujących imatynibu wiąże się z niewiel- kim ryzykiem wystąpienia nietolerancji krzyżowej
— jej częstość szacuje się na około 7% [14]. W cy- towanym badaniu ponowny wzrost aktywności ami- notransferaz wystąpił u jednego chorego spośród 4 pacjentów otrzymującego nilotynib, u których zja- wisko to wystąpiło trwale przynajmniej w stopniu 2.
podczas leczenia imatynibem. Jednak nilotynib sto- sowany w leczeniu pierwszego wyboru częściej niż imatynib wywoływał wzrost aktywności zarówno ALT (odpowiednio u 73% i 20% chorych), jaki i AST (odpowiednio u 48% i 23% chorych), co wskazuje, że nie jest on pozbawiony działania hepatotoksycz- nego. Należy zaznaczyć, że odsetek chorych, u któ- rych doszło do wzrostu aktywności tych amino- transferaz w stopniu 3. lub 4. według WHO, nie przekroczył 9%, a odsetek chorych, u których z tego powodu lek odstawiono, był mały i porównywalny we wszystkich badanych grupach [15].
Ponowne pojawienie się toksyczności wątrobo- wej, wyrażającej się u opisywanej w niniejszej pra- cy chorej znacznym wzrostem aktywności amino- transferaz, było przyczyną odstawienia nilotynibu i po unormowaniu się ich aktywności ponownej, tym razem pomyślnej, próby zastosowania dazatynibu.
Wdrożeniu terapii tym lekiem nie towarzyszyły od- czuwane poprzednio przez chorą objawy niepożąda- ne. Zwykle są one obserwowane podczas kilku pierwszych dni leczenia dazatynibem, ustępują sa-
270
Hematologia 2012, tom 3, nr 3
www.hematologia.viamedica.pl
moistnie i nie powracają w trakcie dalszej terapii.
W badaniach nad dazatynibem, stosowanym w lecze- niu zarówno drugiej, jak i pierwszej linii, częstość występowania toksyczności hematologicznej była większa niż obserwowana w przypadku stosowania imatynibu [13, 16]. Wiąże się to najprawdopodob- niej z wykazaną w badaniach in vitro znacznie większą siłą oddziaływania blokującego kinazę BCR/
/ABL dazatynibu w porównaniu z pozostałymi TKI [17]. Oznacza to jednak możliwość, że w sytuacji konieczności nawet znacznego zmniejszenia dawki tego leku (jak w przypadku opisywanej pacjentki) zachowuje on swoją aktywność przeciwbiałaczkową.
W opisanym przypadku dazatynib zdołał pogłę- bić istniejącą odpowiedź, doprowadzając do uzyska- nia CMR, która jest trwała. Gen BCR/ABL1 pozo- staje u tej chorej niewykrywalny metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywi- stym RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction) o czułości 10–5, nieprzerwanie przez ostatnie 3 lata.
Piśmiennictwo
1. Alvarado Y., Kantarjian H., O’Brien S. i wsp. Significance of sub- optimal response to Imatinib, as defined by the European Leu- kemiaNet, in long-term outcome for patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML). Cancer 2009; 115:
3709–3714.
2. Baccarani M., Cortez J., Pane F. i wsp. Chronic Myeloid Leukemia:
An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 6041–6051.
3. Kong J.H., Yoo S.H., Lee K.E. i wsp. Early imatinib mesylate- -induced hepatotoxicity in chronic myelogenous leukemia. Acta Haematol. 2007; 118: 205–208.
4. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. i wsp. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003;
348: 994–1004.
5. Cohen M.H., WilliamsG., Johnson J.R. i wsp. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic mye- logenous leukemia. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 935–942.
6. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J. i wsp. Imatinib induces dura- ble hematologic and cytogenetic responses in patients with ac- celerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002; 99: 1928–1937.
7. Cross T.J., Bagot C., Portmann B., Wendon J., Gillett D. Ima- tinib mesylate as a cause of acute liver failure. Am. J. Hematol.
2006; 81: 189–192.
8. Pariente A., Etcharry F., Cales V., Laborde Y., Ferrari S., Biour M.
Imatinib mesylate-induced acute hepatitis in a patient treated for gastrointestinal stromal tumor. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.
2006; 18: 785–787.
9. James C., Trouette H., Marit G., Cony-Makhoul P., Mahon F.X.
Histological features of acute hepatitis after imatinib mesylate treatment. Leukemia 2003; 17: 978–979.
10. Ohyashiki K., Kuriyama Y., Nakajima A. i wsp. Imatinib mesy- late-induced hepato-toxicity in chronic myeloid leukemia dem- onstrated ocal necrosis resembling acute viral hepatitis. Leuke- mia 2002; 16: 2160–2161.
11. Ferrero D., Pogliani E.M., Rege-Cambrin G. i wsp. Complete reversion of imatinib-induced hepatotoxicity in chronic myeloid leukemia patients by low-intermediate dose corticosteroid.
Blood 2005; 106: abstrakt 4856.
12. Cortes J., Rousselot P., Kim D.W. i wsp. Dasatinib induces com- plete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2007; 109: 3207–3213.
13. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. i wsp. Dasatinib or ima- tinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leuke- mia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASI- SION). Blood 2012; 119: 1123–1129.
14. Cortes J.E., Hochhaus A., le Coutre P.H. i wsp. Minimal cross- -intolerance with nilotinib in patients with chronic myeloid leu- kemia in chronic or accelerated phase who are intolerant to imatinib. Blood 2011; 117: 5600–5606.
15. Saglio G., Kim D.W., Issaragrisil S. i wsp. Nilotinib versus Ima- tinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N. Engl.
J. Med. 2010; 362: 2251–2259.
16. Shah N.P., Kim D.W., Kantarjian H. i wsp. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transforma- tion-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leuke- mia patients with resistance, suboptimal response or intoler- ance to imatinib. Hematologica 2010; 95: 232–240.
17. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y., Chen P., Norris D., Sawyers C.L.
overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibi- tor. Science 2004; 305: 399–401.
