Wp∏yw witaminy D na p∏odnoÊç i zdrowie potomstwa – przeglàd literatury
Influence of vitamin D on fertility and fetal development – review of literature
Doroszko Adrian
1, Niedzielska Ewa
2, Gronowicz Edyta
31Katedra i Klinika Chorób Wewn´trznych, Zawodowych i NadciÊnienia T´tniczego AM we Wroc∏awiu
2Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku , Onkologii i Hematologii Dzieci´cej AM we Wroc∏awiu
3Zak∏ad Pediatrii Spo∏ecznej AM we Wroc∏awiu
Streszczenie
Cholekalcyferol zosta∏ zakwalifikowany przez FDA ( Food and Drug Administration) do kategorii A przy stosowaniu w dawkach rekomendowanych i do kategorii D przy wi´kszych dawkach przekraczajàcych RDA (Recommended Die- tary Allowance).
Opinie badaczy na temat dawkowania witaminy D w cià˝y sà zró˝nicowane, od stwierdzeƒ, ˝e optymalna dawka witaminy D powinna byç wi´ksza ni˝ 400j.m./24h, do zdania o braku wystarczajàcej iloÊci miarodajnych badaƒ po- zwalajàcych na sformu∏owanie rekomendacji.
Pe∏ne zrozumienie objawów i zespo∏ów klinicznych obserwowanych w warunkach deficytu, bàdê te˝ nadmiernej po- da˝y witaminy D u ludzi, wymaga cz´sto przeprowadzenia badaƒ eksperymentalnych na modelach zwierz´cych.
Przy interpretacji tych badaƒ nale˝y jednak zachowaç ostro˝noÊç w aspekcie uogólniania wniosków. Równie˝ poja- wiajàce si´ w literaturze pojedyncze doniesienia kliniczne dotyczàce okreÊlenia wp∏ywu witaminy D stosowanej w cià˝y na rozwój p∏odu w populacji ludzkiej sà cz´sto niejednoznaczne.
Wszystkie ww. czynniki sprawiajà, ˝e rekomendacje dotyczàce dawkowania witaminy D w cià˝y pozostajà nadal nie w pe∏ni ustalone i muszà byç tematem dalszych badaƒ.
S∏owa kluczowe:witamina D – dawkowanie/witamina D – cià˝a/ /witamina D – eratogennoÊç, rozwój p∏odu /
Adres do korespondencji:
Adrian Doroszko
Katedra i Klinika Chorób Wewn´trznych, Zawodowych i NadciÊnienia T´tniczego AM we Wroc∏awiu
50-367 Wroc∏aw, ul. Pasteura 4 e-mail: fruggles@wp.pl
Otrzymano: 15.11.2007
Zaakceptowano do druku: 30.01.2008
P R A C E P O G L Ñ D O W E
g i n e k o l o g i a
Wst´p
Witamina D zosta∏a odkryta na poczàtku XX wieku, jako sk∏adnik po˝ywienia zapobiegajàcy krzywicy – chorobie cha- rakteryzujàcej si´ niewystarczajàcà mineralizacjà koÊci. Od tamtej pory poglàdy na rol´ witaminy D bardzo ewoluowa∏y od zdania, ˝e jest ona jedynie niezb´dnym sk∏adnikiem diety a˝ do twierdzeƒ, ˝e witamina D, a w szczególnoÊci jej najbar- dziej aktywny metabolit 1,25(OH)2D3 jest hormonem biorà- cym udzia∏ w z∏o˝onych uk∏adach wewnàtrzwydzielniczych organizmu: regulujàcych homeostaz´ mineralnà, chroniàcym integralnoÊç szkieletu oraz modulujàcym wzrost i ró˝nicowa- nie si´ komórek ró˝nych linii tkankowych, tak˝e w okresie p∏odowym [1].
Dlatego tak du˝e znaczenie majà badania oceniajàce rol´
preparatów witaminy D dla prawid∏owego rozwoju p∏odu, a tak˝e ryzyko dzia∏aƒ niepo˝àdanych i toksycznoÊci w trak- cie jej stosowania. Jakkolwiek znanych jest wiele objawów i ze- spo∏ów klinicznych obserwowanych w warunkach deficytu, bàdê te˝ nadmiernej poda˝y witaminy D u ludzi, pe∏ne ich zro- zumienie wymaga cz´sto przeprowadzenia badaƒ ekspery- mentalnych. Z etycznych wzgl´dów wiele z nich jest niemo˝li- wych do przeprowadzenia na ludziach, w zwiàzku z czym po- jawia si´ koniecznoÊç dokonywania rozsàdnej ekstrapolacji obserwacji poczynionych na modelach zwierz´cych na popu- lacj´ ludzkà.
Majàc na uwadze fakt, ˝e wiele szlaków metabolicznych, procesy histo- i organogenezy w wielu przypadkach przebie- gajà w sposób identyczny u cz∏owieka i u zwierzàt, ekspery- mentalne modele zwierz´ce stanowiç mogà doskona∏à egzem- plifikacj´ obserwacji populacji ludzkiej. Nie nale˝y jednak za- pominaç o istniejàcych, cz´sto istotnych odr´bnoÊciach ww.
procesów, co z kolei nakazuje zachowanie pewnej ostro˝noÊci w aspekcie uogólniania wniosków p∏ynàcych z badaƒ na zwie- rz´tach.
Wp∏yw witaminy D na p∏odnoÊç i zdrowie potomstwa
W badaniach na zwierz´tach obserwowano m.in. sponta- niczne poronienia i specyficzne zaburzenia rozwojowe.
Przyk∏adem mogà byç obserwacje prowadzone u po- tomstwa myszy otrzymujàcych zbyt du˝e dawki witaminy D, które sugerowa∏y wystàpienie zaburzeƒ rozwojowych CUN, nieprawid∏owoÊci w obr´bie twarzoczaszki, obejmujàce rów- nie˝ nieprawid∏owoÊci w budowie nosa i j´zyka oraz uk∏adu mi´Êniowo-szkieletowego. Z kolei badania przeprowadzone na szczurach ujawni∏y efekty nadmiernej poda˝y witaminy D u ci´˝arnych w postaci: zaburzeƒ laktacji, upoÊledzenia ˝y- wotnoÊci, zaburzeƒ hormonalnych, zaburzeƒ w uk∏adzie mi´- Êniowo-szkieletowym [2].
Przeglàd pozosta∏ych najwa˝niejszych badaƒ na modelach zwierz´cych dotyczàcych wp∏ywu witaminy D na p∏odnoÊç i zdrowie potomstwa przedstawiajà tabele I i II.
Bezpieczeƒstwo stosowania w okresie cià˝y a teratogennoÊç. Wyniki obserwacji poczynionych na populacji ludzkiej.
W latach 60-tych Black i Bohman-Carter wykazali istnie- nie silnej dodatniej korelacji pomi´dzy hiperkalcemià w cià˝y indukowanà nadmiernà poda˝à witaminy D a deformacjà twarzoczaszki, nadzastawkowym zw´˝eniem aorty i cz´sto pnia p∏ucnego u noworodków, u których ponadto rozwój umys∏owy nie przebiega∏ w sposób prawid∏owy (dajàc w sumie obraz kliniczny zbli˝ony do genetycznie uwarunkowanego zespo∏u Williamsa, gdzie wskutek mutacji genu elastyny dochodzi do podobnych anomalii rozwojowych, ale zaburzenia metabolizmu witaminy D sà w tym przypadku zjawiskiem wtórnym) [10].
Jednak kliniczne prospektywne badanie przeprowadzone na dzieciach kobiet leczonych w okresie cià˝y du˝ymi dawka- mi wit. D z powodu hipokalcemii w przebiegu niedoczynnoÊci przytarczyc nie wykaza∏o istnienia ˝adnej z w/w cech zespo∏u u ˝adnego z dzieci [11].
Badanie przeprowadzone na grupie 27 dzieci urodzonych przez 15 kobiet z niedoczynnoÊcià przytarczyc przyjmujàcych Êrednio 107 tys. j.m. wit. D w okresie cià˝y, trwajàce do ukoƒczenia 16 roku ˝ycia, nie wykaza∏o wyst´powania u nich
˝adnych zaburzeƒ rozwojowych twarzoczaszki ani uk∏adu ser- cowo-naczyniowego.
Summary
Cholecalciferol was qualified by FDA (Food and Drug Administration) into the A category if administered in recom- mended doses and to the D category if the doses exceed RDA (Recommended Dietary Allowance).
There are very divergent opinions among researchers concerning the optimal daily dose of vitamin D-according to some of them, the optimal dose of vitamin D should exceed 400 UI/24h. On the other hand, there is no data to esti- mate the optimal dose and to formulate recommendations. It is necessary to conduct research on animal models to fully comprehend the symptoms and syndromes caused by excess or deficiency of cholecalciferol.
However, the conclusions of the research done on animals should not be over-generalized. Moreover, some data concerning the influence of vitamin D administered during the pregnancy on fetal development are often ambigu- ous. All these facts are the reason why recommendations of vitamin D supplementation in pregnancy still remain uncertain and need thorough investigation.
Key words:vitamin D – dosage/vitamin D – pregnancy/vitamin D – teratogenity/ /fetal development/
Równie˝ badania przeprowadzone na grupie matek 15 dzieci z rozpoznanym nadzastawkowym zw´˝eniem aorty nie wykaza∏y u nich nadmiernej poda˝y witaminy w okresie cià˝y [12]. Z kolei Brooke i wsp. odnotowali cz´stsze wyst´powanie konstytucjonalnego zahamowania wzrostu u dzieci urodzo- nych z matek otrzymujàcych placebo w porównaniu z otrzy- mujàcymi 1000j.m. cholekalcyferolu dziennie w okresie trze- ciego trymestru cià˝y [13].
WÊród noworodków matek z grupy placebo stwierdzono wyst´powanie istotnie statystycznie wi´kszej powierzchni cie- miàczka. Do uzyskanego wyniku nale˝y jednak odnieÊç si´
krytycznie ze wzgl´du na wyst´powanie znacznej hipowitami- nozy wÊród matek tworzàcych grup´ placebo.
Du˝e prospektywne wielooÊrodkowe badanie populacji
>1000 kobiet ci´˝arnych w Wielkiej Brytanii przeprowadzi∏
Cockburn i wsp. Podawano 400 j.m. witaminy D dziennie lub placebo w okresie od 13 tygodnia do rozpocz´cia laktacji. Po- ziom 25(OH)D przy takiej dawce suplementacji zmienia∏ si´
nieznacznie, jednak w dalszej obserwacji dzieci stwierdzono istotnie statystycznie wy˝szy odsetek wyst´powania wad szkli- wa z´bowego w 3.r.˝. w grupie dzieci urodzonych przez matki otrzymujàce placebo [14].
Maxwell i wsp. w badaniu z podwójnie Êlepà próbà wyka- zali lepszy stan od˝ywienia u przyjmujàcych 1000j.m./24h cholekalcyferolu ci´˝arnych mieszkanek Londy- nu pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z grupà placebo.
Ponadto ponad dwukrotnie cz´Êciej obserwowano narodziny dzieci z niskà masà urodzeniowà (<2500g) i hipoalbuminemià w grupie placebo [15].
Wyniki badaƒ dotyczàcych okreÊlenia wp∏ywu bardzo wy- sokich dawek witaminy D stosowanych w cià˝y sà równie˝ nie- jednoznaczne. W jednym przypadku opisano np. wystàpienie spontanicznego poronienia 10-tygodniowego p∏odu po 5 tygo- dniach od spo˝ycia przez matk´ bardzo du˝ej dawki cholekal- cyferolu [16]. Z kolei Marx i wsp. opisali przypadek prawid∏o- wego rozwoju in utero p∏odu, którego matka przyjmowa∏a nadmierne iloÊci witaminy D [17]. 28-letnia kobieta przyjmo- wa∏a 1,25(OH)2D od 5 roku ˝ycia, w dawce 17-36mg dziennie od 24 r.˝. z powodu wrodzonej niewra˝liwoÊci na witamin´ D.
Oznaczenia poziomu witaminy D i jej metabolitów oraz kalce- mii we krwi p´powinowej wykaza∏y znaczne przekroczenie wartoÊci referencyjnych. W pierwszych dwóch dniach ˝ycia dziecko manifestowa∏o objawy ∏agodnej hiperkalcemii, jednak nie zaobserwowano ˝adnej dysmorfii, ani nadzastawkowego zw´˝enia aorty. Przez okres 7-miesi´cznej obserwacji dziecko rozwija∏o si´ prawid∏owo. Zatem autor w oparciu o analiz´ te- go przypadku i kilku innych kwestionuje teratogenne dzia∏a- nie witaminy D i jej metabolitów per se.
Tabela I. Wp∏yw przyjmowanych preparatów witaminy D na reprodukcj´ i rozwój potomstwa. Modele zwierz´ce – szczury.
Wybrane aspekty badaƒ klinicznych dotyczàcych rekomendowanego dawkowania witaminy D
Opinie badaczy na temat dawkowania witaminy D w cià-
˝y sà zró˝nicowane, od stwierdzeƒ, ˝e optymalna dawka wit.
D powinna byç wi´ksza ni˝ 400j.m./24h, do zdania o braku wystarczajàcej iloÊci miarodajnych badaƒ pozwalajàcych na sformu∏owanie rekomendacji [18].
Wiele badaƒ klinicznych wskazuje na znamiennà zale˝- noÊç pomi´dzy st´˝eniem 25(OH)D w krà˝eniu p∏odowym i matczynym: we krwi p´powinowej wyst´puje do 60% st´˝e- nia 25(OH)D oznaczanego we krwi matki. Zale˝noÊç ta ma charakter liniowy. ¸o˝ysko stanowi barier´ dla witaminy D i nie wykazano istotnych korelacji pomi´dzy jej poziomem w surowicy noworodka i matki. Metabolizm witaminy D u p∏odu zaczyna si´ zatem od etapu 25(OH)D: p∏ód jest w pe∏ni uzale˝niony od poda˝y 25(OH)D z ustroju matki, a zatem poÊrednio od jej ekspozycji na promieniowanie s∏o- neczne ju˝ od pierwszego trymestru cià˝y, która zapewnia wi´kszà poda˝ witaminy D ni˝ jej regularna suplementacja w dawce 100j.m./d.
Istotnym wydaje si´ byç okreÊlenie wp∏ywu suplementacji poszczególnymi dawkami witaminy na poziom 25(OH)D u matki i u p∏odu.
Przeglàd najwa˝niejszych doniesieƒ:
1. Badania nad poda˝à witaminy D w okresie trzeciego trymestru cià˝y w dawce dobowej 1000j.m. da∏y rozbie˝ne wyniki.
Brooke i wsp. wykazali znaczny wzrost 25(OH)D w surowi- cy zarówno matek, jak i noworodków. Inne prace jednak nie potwierdzi∏y tych obserwacji [19].
2. Mallet i wsp. wykazali, ˝e podawanie dzienne 1000 j.m. wi- taminy D w ostatnim trymestrze cià˝y powoduje wzrost 25(OH)D w surowicy o 5-6ng/ml [20].
3. Badanie przeprowadzone przez Datta i wsp. z dawkowa- niem witaminy D w iloÊci 800-1600j.m. przez ca∏y okres trwania cià˝y. W oparciu o nowoczesne metody diagnosty- ki laboratoryjnej stwierdzono wzrost poziomu 25(OH)D Êrednio z 5,8±0,9 na poczàtku cià˝y do 11,2±6,3 w okresie koƒcowym. W Stanach Zjednoczonych jako punkt odci´cia okreÊlajàcy dolny próg wartoÊci referencyj- nych przyj´to st´˝enie 25(OH)D równe 15ng/ml. Deficyt witaminy D (25(OH)D<15) nie ulega wyrównaniu w okre- sie cià˝y przy stosowaniu dawek dobowych rz´du 800-1600 j.m. [21].
W Polsce zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie pediatrii dotyczàce profilaktyki krzywicy i osteoporozy (2004r.) mówià, ˝e kobiety ci´˝arne powinny uzupe∏niaç diet´
witaminà D w dawce 400j.m. dziennie rozpoczynajàc od dru- giego trymestru cià˝y [22].
Natomiast u noworodków donoszonych ∏àczne spo˝ycie witaminy D z diety i preparatów farmaceutycznych powinno wynosiç 400j.m. na 24 godziny, a moment rozpocz´cia poda- wania preparatów witaminy D noworodkowi donoszonemu powinien zale˝eç od tego, czy matka przyjmowa∏a witamin´
D w ostatnim trymestrze cià˝y oraz od sposobu ˝ywienia no- worodka.
Tabela II. Wp∏yw przyjmowanych preparatów witaminy D na reprodukcj´ i rozwój potomstwa. Modele zwierz´ce – króliki.
Noworodek karmiony piersià, którego matka nie otrzy- mywa∏a witaminy D w ostatnim trymestrze cià˝y wymaga wczeÊniejszego rozpocz´cia podawania witaminy D od pierw- szych dni ˝ycia. Je˝eli matka przyjmowa∏a witamin´
D w ostatnim trymestrze cià˝y, nale˝y rozpoczàç poda˝ od 3 tygodnia ˝ycia.
Podsumowanie
Cholekalcyferol zosta∏ zakwalifikowany przez FDA do ka- tegorii A przy stosowaniu w dawkach rekomendowanych i do kategorii D przy wi´kszych dawkach przekraczajàcych RDA [Poisindex (R) Managements].
Rekomendacje dotyczàce dawkowania witaminy D w cià-
˝y sà niezwykle wa˝nym i niedocenianym tematem. Wiadomo,
˝e spo˝ywanie normalnie zalecanych dawek witaminy D w czasie cià˝y nie wywo∏uje objawów niepo˝àdanych u no- worodka, a dobowa poda˝ 400 j.m. jest zalecana.
Nie istniejà dane oparte na wynikach badaƒ klinicznych okreÊlajàce wysokoÊç bezpiecznej dawki dla kobiet ci´˝arnych.
Nadmierna poda˝ i hiperkalcemia ci´˝arnej mogà byç sko- jarzone z nadmiernà wra˝liwoÊcià na witamin´ D i wystàpie- nie niedoczynnoÊci przytarczyc i nadzastawkowego zw´˝enia aorty u p∏odu.
Ogólnie dawki dobowe powy˝ej 1000 j.m. nie sà zalecane przewlekle, z wyjàtkiem sytuacji, gdzie korzyÊci przewa˝ajà nad potencjalnym ryzykiem [Drugdex Drug Evaluations, 2004].
PiÊmiennictwo
1. Sutton A, MacDonald P. Vitamin D: more than a „bone-a-fide” hormone. Mol Endocrynol. 2003, 17, 777-791.
2. RTECS: Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. National Institute for Occupational Safety and Health. Cinncinati, OH (Internet Version). Edition expires 2001;
provided by Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village CO.
3. Zane C. Assessment of hypervitaminosis D during the first trimester of pregnancy on the mouse embryo.Preliminary report Arzneimittelforschung. 1976, 26, 1589-1590.
4. Ornoy A, Godwin D, Noft D, [et al.]. 24,25-Dihydroxyvitamin D is a metabolite of vita- min D essential for bone formation.Nature. 1978, 276, 517-519.
5. Tshibangu K. Effects of massive doses of ergocalciferol plus cholesterol on pregnant rats and their offspring. J Nutr. 1975, 105, 741-758.
6. Ariyuki F. Growth retardation induced in rat fetuses by maternal fasting and massive doses of ergocalciferol. J Nutr. 1987, 117, 342-348.
7. Friedman W, Roberts W. Vitamin D and the supravalvular stenosis syndrome. The transplacental effects of vitamin D on the aorta of the rabbit. Circulation. 1966, 34, 77- 86.
8. Friedman W, Mills L. The relationship between vitamin D and the craniofacial and den- tal anomalies of the supravalvular aortic stenosis syndrome. Pediatrics.,1969, 43, 12-18.
9. Chan G, Budino J, Mehlohorn D, [et al.]. Effect of vitamin D on pregnant rabbits and their offspring. Pediatr Res. 1979, 13, 121-126.
10. Hollis B, Wagner C. Assesment of dietary vitamin D reqirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr. 2004, 79, 717-726.
11. Goodenday L, Gordan G. No risk of vitamin D in pregnancy. Ann Intern Med. 1971, 75, 807-808.
12. Anita A, Wiltse H, Rowe R, [et al.]. Pathogenesis of the supravalvular aortic stenosis syn- drome. J Pediatr. 1967, 71, 431-441.
13. Brooke O, Brown I, Bone C, [et al.]. Vitamin D supplements in pregnant Asian women:
effects on calcium status and fetal growth. Br Med J. 1980, 280, 751–754.
14. Cockburn F, Belton N, Purvis R, [et al.]. Maternal vitamin D intake and mineral metab- olism in mothers and their newborn infants. Br Med J. 1980, 281, 11–14.
15. Maxwell J, Ang L, Brooke O, [et al.]. Vitamin D supplements enhance weight gain and nutritional status in pregnant Asians. Br J Obstet Gynaecol. 1981, 88, 987–991.
16. Down P, Polak A, Regan R, [et al.]. A family with massive acute vitamin D intoxication.
Postgrad Med J. 1979, 55, 897-902.
17. Marx S, Swart E, Hamstra A, [et al.]. Normal intrauterine development of the fetus of a woman receiving extraordinary high doses of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 1980, 51, 1138-1142.
18. Mahomed K, Gulmezoglu A. Vitamin D supplementation in pregnancy Cochrane Database Syst Rev. 2000, CD000228.
19. Vieth R, Chan P, MacFarlane G. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr. 2001, 73, 288-294.
20. Mallet E, Gugi B, Brunelle P, [et al.]. Vitamin D supplementation in pregnancy: a con- trolled trial of two methods. Obstet Gynecol. 1986, 68, 300–304.
21. Heaney R, Davies K, Chen T, [et al.]. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003, 77, 204-210.
22. Zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie pediatrii dotyczàce profilaktyki krzywicy i osteoporozy. Med Prakt Pediatr. 2004, 3, 31-32.
