Szymon SKOCZEŃ* * 1
Adresdo korespondencji:
Dr n.med. SzymonSkoczeń Zakład Immunologii Klinicznej, Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii,
Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, UJ CM
30-663 Kraków, ul. Wielicka 265 Tel. 12 65740 89;Fax 12 657 40 89 e-mail skoczenkr@interia. pl Przemysław TOMASIK2 Walentyna BALWIERZ3 Marcin SURMIAK4 Krystyna SZTEFKO3 Danuta GALICKA-LATAŁA5
Wskaźniki zespołu metabolicznego i peptydy regulujące metabolizm u osób wyleczonych w dzieciństwie z ostrej białaczki
limfoblastycznej
’Zakład Immunologii Klinicznej, Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii,
Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Collegium Medicum
UniwersytetuJagiellońskiego,Kraków Kierownik: Prof, drhab. med.Maciej Siedlar
2Zakład Biochemii Klinicznej, Polsko-AmerykańskiInstytut Pediatrii, Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Kierownik:Prof, dr hab.KrystynaSztefko
’Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Collegium Medicum
UniwersytetuJagiellońskiego, Kraków Kierownik:
Prof, dr hab.med. WalentynaBalwierz
4II Katedra Chorób Wewnętrznych,
Uniwersytet Jagielloński, CollegiumMedicum Zakład BiologiiMolekularneji Genetyki Klinicznej,
Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Kierownik: Prof,dr hab. med. MarekSanak
’Katedrai Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik:Prof, dr hab.med. Maciej Małecki
Dodatkowesłowa kluczowe:
wyleczeniw dzieciństwie z białaczki zespółmetaboliczny
leptyna oreksyna
Additional key words:
childhood leukemiasurvivors metabolic syndrome leptin
orexin
Badanie wykonane w ramach
programu naukowegonrWŁ/NKL/137/L
Częstość nadwagi i otyłości u osób leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) jest wyższa niż w populacji ogólnej.
Szczególnie narażone na to powikła
nie są dziewczęta, u których przepro
wadzono radioterapię mózgowia (CRT, cranial radiotherapy). Zespół metabo
liczny (ZM) to grupa czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych takich jak otyłość brzuszna, nietolerancja glu
kozy, nadciśnienie tętnicze i zburzenia profilu lipidowego. Celem badania była ocena peptydów regulujących równo
wagę energetyczną u osób wyleczo
nych w dzieciństwie z ALL, w ramach poszukiwania czynników predykcyj- nych ZM u dzieci. Badaniem objęto 82 pacjentów (mediana wieku 13, 2 lata;
4, 8-26, 2 lata), pozostających w obser
wacji po zakończeniu leczenia ALL.
Mediana czasu od zakończenia lecze
nia do kolekcji krwi do badań wynosi
ła 3, 2 lata. W krwi pobranej na czczo oznaczono peptydy (grelinę, GLP-1, peptyd-C, oreksynę, apelinę, leptynę) i rozpuszczalny receptor leptyny, a tak
że cholesterol całkowity, jego frakcje i triglicerydy. Pomiary antropometrycz
ne obejmowały masę ciała i wzrost, dodatkowo mierzono skurczowe i roz
kurczowe ciśnienie tętnicze krwi. Wy
liczono percentyle wskaźnika masy ciała (BMI) i percentyle ciśnienia tętni
czego krwi. Wśród 82 badanych osób wyleczonych w dzieciństwie z ALL nadwagę stwierdzono u 31% (u 35% po CRT), a nadciśnienie u 15%. Nieprawi
dłowe stężenie przynajmniej jednego parametru w lipidogramie stwierdzo
no u 43% pacjentów. Stwierdzane za
burzenia częściej występowały u dziewcząt. W grupie osób z nadwagą stwierdzono istotnie wyższe stężenia leptyny i apeliny oraz istotnie niższe stężenia rozpuszczalnego receptora leptyny w porównaniu do podgrupy bez nadwagi. Znaczący wzrost stężeń oreksyny stwierdzono u dziewcząt po radioterapii głowy, w porównaniu do
Along with the growing epidemic of overweight the risk of atheroscle
rosis, cardiovascular disease morbidi
ty and mortality are increasing marke
dly. Metabolic syndrome (MS) is a con
dition clustering together several risk factors of those complications such as visceral obesity, glucose intolerance, arterial hypertension and dislipidemia.
The risk of obesity in acute lymphobla
stic leukemia (ALL) survivors is higher than in general population. We aimed to assess (1) the relationships betwe
en chosen adipokines and neuropep
tides, chemotherapy, CRT, and body fatness and (2) evaluate adipokines and neuropeptides concentrations as a new markers of MS in children. We conducted cross-sectional evaluation of 82 ALL survivors (median age: 13. 2 years; range: 4, 8-26, 2; median time from treatment: 3. 2 years), including fasting laboratory testing: peptides (leptin, GLP-1, orexin, PYY, apelin), to
tal cholesterol and its fractions, trigly
cerides; anthropometric measure
ments (weight, height), systolic and diastolic blood pressure. We estima
ted percentiles of body mass index and percentiles of blood pressure. Betwe
en 82 survivors overweight and dia
stolic hypertension was diagnosed in 31% of patients (35% in CRT group) and 15% respectively. At least one ab
normality in lipids concentrations was found in 43%. Girls were more affec
ted than boys. Statistically significant increased in leptin and apelin concen
trations and decreased in soluble lep
tin receptor concentrations in the over
weight group were observed compa
red to the non overweight subjects.
Significant increase in orexin levels in females who had received CRT com
pared to those who had not received CRT was found. CRT is the main risk factor of elevated of body mass among survivors of childhood leukemia. Dys
lipidemia and hypertension, along with increased adiposity indicate higher
nienapromienianych. Nadwaga w grupie osób wyleczonych w dzieciństwie z białaczki występuje częściej niż w ogól
nej populacji, szczególnie w grupie leczonej napromienia
niem głowy. Zaburzenia gospodarki lipidowej, nadciśnie
nie wraz ze zwiększoną masą ciała wskazują na zwiększo
ne ryzyko rozwoju ZM. Dziewczęta są bardziej narażone na występowanie tych późnych powikłań niż chłopcy. Lep- tyna, oreksyna i apelina wydają się być dobrymi wskaźni
kami zwiększonego ryzyka nadwagi. Wyższe stężenia lep- tyny mogą być spowodowane mniejszą wrażliwością ośrodków mózgowych na te peptydy. Badania wskazują na konieczność systematycznego badania dzieci i młodzie
ży wyleczonych z białaczki w kierunku wczesnych obja
wów ZM.
risk of MS development. Girls are more affected than boys.
Leptin, orexin and apelin seem to be good markers of in
creased adiposity especially after CRT. Higher leptin levels may be related to central resistance to those peptides.
Survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia sho
uld be screened for markers of the metabolic syndrome.
Wstęp
Chorobotwórczość i śmiertelność zwią zana z epidemiąotyłości ii towarzyszącym jej ryzykiem miażdżycy i chorób krążenia systematyczniewzrasta [34]. Zespół meta boliczny (ZM) definiuje obecnie grupa czyn
ników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych takich jak otyłość brzuszna, nietolerancja glukozy, nadciśnienie tętnicze i zburzenia stężeń lipidów. Wtabeli I przedstawiono opublikowane w2006r. kryteriarozpozna
wania ZM u dorosłych opracowane przez Międzynarodową Federację Diabetologicz- ną (IDF, IntemationalDiabetesFederation, otyłośćcentralna+spełnione> 2 pozostałe kryteria) [13]. Nie majeszcze ustalonych jed noznacznych kryteriów ZM u dzieci. Suge ruje się, że nie powinien być onrozpozna
wany poniżej 10 r.ż., jakkolwiek dziecięca otyłość brzuszna winna skłaniać do poszu kiwania dodatkowychczynników ryzyka su gerujących rozwój ZM [39].Zgodniezopi- mąAmericanHeartAssociation oraz Coun- cil forCardiovascularDiseasein the Young wyleczeni z nowotworów mająepidemiolo
giczniepotwierdzoną zwiększoną częstość chorób sercowo-naczyniowych we wcze snym okresie dorosłości (> 30 r.ż) [15]. Bi lansenergetyczny organizmu jest regulowa
ny przez złożony zespół fizjologicznych ośrodkowych iobwodowych mechanizmów.
Do obwodowych peptydów regulujących równowagę energetyczną należą między innymi: leptyna, apelina,insulina, polipep- tyd trzustkowy, grelina, peptyd YY, GLP-1 [9, 10, 36]. Ośrodki centralne regulujące uczuciegłodu i sytości znajdują się wpod wzgórzu i podlegająm. in. regulacji poprzez neurotransmiterytakie jakneuropeptydY i oreksyna. Mechanizmy syntezy, wydziela nia tych peptydów czy przekazania sygnału poprzez receptory mogą być zaburzone na skutek wdrażanego agresywnego,ratujące
go życie leczeniawprzebiegu chorobyno
wotworowej. Celemprezentowanego bada
niabyła ocena osoczowychstężeń wybra
nychparametrów biochemicznych związa
nych z powstawaniem ZM oraz peptydów regulujących bilans energetycznyu pacjen tów pozakończeniuleczenia ALL, atakże wpływwybranych czynników(nadwagi, war
tości ciśnienia tętniczego krwi, płci, inten sywności zastosowanej chemioterapii i/lub dawkiradioterapii) na stężenie tych czynni ków.
Materiał i metody
Badana grupaobejmowała 82pacjentów, w wieku 4, 8 do 26, 2 (mediana 13, 2)lata, pozostającychpo za kończeniu leczenia ALL pod kontrolą Poradni Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej.Leczenie białaczki rozpoczynano w okresie od stycznia 1985 r. domaja 2005r.,a mediana czasuodzakończenialeczeniado wykonania opisanych poniżej badań wynosiła3,2 lata (min: 0,5 lat; max: 4, 3lat). Wiekdzieci w czasie rozpo
znania choroby wynosił 1-16, 9(mediana4, 5) lat.Lecze nie ALL prowadzonowoparciu okolejnemodyfikacje protokołów BFM (69 pacjentów)i Nowy York(13pacjen tów). Do protokołów o niższej intensywności leczenia zaliczono schematy BFM dla mniejszego i pośredniego ryzyka. Protokoły New York, BFM dla grupy większego ryzyka i BFM dla wznów zaliczono do terapii o wysokiej intensywności. Profilaktyczne i/lub lecznicze napromie nianie głowy(CRT) zastosowano u 31 pacjentów w daw kach od14 do24 Gy (mediana 18, 2Gy). Jeden pacjent był powtórnie napromienianyw dawce 18 Gy. Informa
cje dotyczące stosowanych protokołów leczniczych opu
blikowano wcześniej [1, 23,24]. Charakterystykę bada
nej grupy przedstawiono wtabeli II.
Badania biochemiczne
Krew pobieraną na czczo do probówek zawierają
cychEDTAI aprotyninę natychmiast przekazywano do laboratorium gdzie była wirowana (15 minut, 3000 g).
Osocze przechowywanowtemperaturze - 80°C docza
su przeprowadzenia oznaczeńbiochemicznych.Pepty dy oznaczano metodą immunoenzymatyczną z wyko rzystaniem komercyjnie dostępnychzestawów. Ozna
czono stężenie greliny, GLP-1 (glucagon-like peptide- 1), peptydu-C, oreksyny i apeliny- (Phoenix Pharmaceu ticals, Inc); stężenie leptyny i rozpuszczalnego recepto
ra leptyny (R&D Systems, Inc). Stężenie lipidów woso
czu (cholesterol całkowity,triglicerydy, cholesterolHDL i LDL) oznaczono metodamienzymatycznymi na anali zatorzeVitros 5. 1 (OrthoClinical Diagnostics).
Pomiary antropometryczne
Pomiary antropometryczne były przeprowadzane w czasie rozpoznania ALL (dane uzyskane z dokumen tacji medycznejpacjenta)i po zakończeniu jej leczenia wramach protokołu badawczego(ocena wykonana przezantropologa). Opierając się napomiarachmasy ciała iwzrostu obliczano wskaźnikmasy ciała (BMI) i percentyl BMI stosownie do wieku i płciz wykorzysta
Tabela I
Kryteriarozpoznania zespołumetabolicznego wg InternationalDiabetesFederation.
Diagnostic criteria of metabolic syndrome according InternationalDiabetesFederation.
Czynnikryzyka Wymagane warunki
Nadciśnienie Stosowanieleków obniżającyciśnienie lub >130/85 mmHg
Stężenie triglicerydów > 150 mg/dl
Stężenie cholesterolu HDL Mężczyźni < 40mg/dl; Kobiety < 50 mg/dl Otyłość centralna Obwód pasa: Mężczyźni > 94cm; Kobiety> 80 cm
Glukoza/insulina Glukozana czczo > 100 mg/dl (wskazany test doustnego obciążenia glukozą) lub rozpoznana cukrzyca typu 2
niem dostępnych w internecie kalkulatorów dla osób w wieku <20 [16] i >20 lat [3]. Przyjęto kategorieBMI opu
blikowanew literaturze: za nadwagę uznawano BMI >85 percentyla[2].
Ciśnienie tętniczekrwi
Skurczowei rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi (RR) mierzono w ramachprotokołu badawczego jedno razowo wczasie wizytyw poradni zgodniez powszech nieprzyjętymizasadami. Percentyle RR wyliczono z sia tek centylowych dlapopulacjidziecięceji populacji do rosłych (tabela III).
Analizastatystyczna
Wyniki wyrażano jako wartości średnie ±SEM. Dane analizowano z wykorzystaniem testu ANOVAoraztestu Scheffego (post hoc).Dla porównaniazmiennychjako ściowych pomiędzygrupami wykorzystano test Chi2.
Korelację pomiędzy zmiennymiwyliczano z wykorzysta
niem metodykorelacjiPearsona. Zaznamienne staty stycznie przyjęto wartości p<0,05. Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując pakietoprogramowania Statistica 8 (StatSoft, Inc., USA).
Protokół badawczyuzyskał pozytywną opinię Ko misji BioetycznejCollegiumMedicum UJ. Przed pobra niemkrwi wszyscy rodzice i pacjenci < 16-letnipodpisali świadomązgodę nauczestnictwo w badaniu. Żaden z uczestników nie odmówił podpisania zgody na badanie.
Wyniki
Ocena antropometryczna,
ciśnienie tętnicze krwi, lipidogram.
Wśród81 osób zALL przedstawianych wobecnej pracy nadwaga przed rozpoczę ciem leczenia białaczkii po zakończeniu jej terapii byłarozpoznana odpowiednio u: 21 i 31% pacjentów. Mediana percentyli BMI przy rozpoznaniu ALL i wczasie badania wynosiła odpowiednio 45,3i 65, 5.BMI <10 percentyla i > 95 percentyla po zakończe niu leczenia ALL stwierdzono odpowiednio u 9% i 13%pacjentów. Częstość nadwagi przy rozpoznaniu ALL i w prezentowanym badaniu u pacjentów leczonych radiotera piąibez CRT wynosiła odpowiednio: 10%/
23% i20%/35%.
Przegląd Lekarski 2011 /68/9 593
Tabela II
Charakterystyka badanej grupy.
Patients characteristics.
Parametr
Łącznie CRT Bez CRT
Liczbapacjentów (%)
Łącznie 82 (100) 31(38) 51(62)
Pleć:
Dziewczęta Chłopcy
37 (45) 45 (55)
16 (20) 15 (18)
21 (26) 30 (36) Przebieg leczeniaALL:
1 całkowita remisja Wznowy:
CNS Jądra Szpikowe+CNS
79 (96) 3 1 2 0
29 (35) 2
1 1 0
50 (61) 1 0 1 0 Intensywność protokołu:
Duża Standardowa
14 (17) 68 (83)
13 (16) 18 (22)
1(1) 50 (61) Wiek przyrozpoznaniu(lata)
Mediana
1-16,9 4,5
1,9-13, 7 4,2
1-16, 9 4, 8 Wiek przy badaniu (lala)
Mediana
4,8-26,2 13,2
4, 8-26, 2 17,7
5, 6-24, 2 11,4 Czas od rozpoczęcia leczenia ALL (lata)
Mediana
0, 9-20,7 7, 8
2, 8-20, 7 12,7
0,9-10,4 6, 1 Czas od zakończenia leczenia ALL (lala)
Mediana
0,54, 3 3, 2
1,84,3 2, 7
0, 5-3,4 3,2
ALL - ostra białaczka limfoblastyczna; CRT - radioterapia mózgu
TabelaIII
Ciśnienia tętnicze w badanejgrupie.
Blood pressure inthestudiedgroup.
Percentyle RR Skurczowe % Rozkurczowe%
<50 52 35
>50i <75 24 28
>75i <90 16 22
>90 i <95 7 8
>95 1 7
Tabela IV
Nieprawidłowe stężenialipidóww badanejgrupie.
Abnormallipidconcentrations in thestudied group.
Parametr
Cala grupa(77pacj. ) Dziewczęta (37pacj. ) Chłopcy (40pacj.)
%
Cholesterolcałkowity 27 38 18
Cholesterol HDL 10 8 12
Triglicerydy 22 24 20
Lipidogram 43 57 30
Tabela V
Istotne statystycznie zmiany w stężeniachpeptydów wbadanych podgrupach.
Significantresultsin peptides concentrations in studied subgroups.
Parametr/cecha
± SE
Radioterapia Nadwaga
CG D C CG D C
Leptyna
22,2±3, 13 vs.14, 9+1,6
(p=0, 026)
29, 9±4, 86 vs.16,9±2, 44
(p=0, 014)
29,2±2, 86 vs. 12,6+1,51
(p=0, 000)
35,4+6,48 vs. 18, 4±2, 5
(p=0, 005)
25,7±2, 37 vs. 6, 9±0, 95
(p=0, 000)
Receptor leptyny
18,2±0, 75 vs. 20,98±0,67
(p=0, 017)
18,2±1, 03 vs. 21,8±1, 11
(p=0, 038)
Apelina
0,30±0,03 vs.0,22±0, 14
(p=0, 034)
Oreksyna
1,3±0, 32 vs. 0, 5±0, 32
(p=0, 013)
Wartości ciśnienia skurczowego i roz kurczowego krwi mieszczące się w prze
dziale>90percentyla wykazano odpowied nio u 8 i 15% badanych.
Nieprawidłowe stężenie przynajmniej jednego parametru w lipidogramie stwier
dzono u43% badanych,w tymcholestero
lu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL odpowiednio u27, 22 i 10% (tabela IV, wstosunku do wartości odniesienia propo nowanychprzez Podręcznik PediatriiNEL SON, Redaktor naukowy Richard E. Behr- man. Wydawnictwo Naukowe PWN War
szawa 1996, str. 2043-2062). W grupie dziewcząt nieprawidłowościte były częst sze w porównaniudochłopców.Wykazano istotne różnice statystyczne dla nieprawidło
wego całkowitego cholesterolu (p<0,05) i nieprawidłowegolipidogramu (p<0, 02).
Peptydy regulujące bilans energetyczny organizmu
Wykazano wyższe stężenia leptynyw grupie pacjentów leczonych zzastosowa
niem radioterapii niż u osób nienapromie- nianych (rycina 1). Uzyskane wartości były wyższe zarówno wcałejgrupie (22, 2 ±3,13 ng/ml vs. 14, 9 ± 1, 6ng/ml; p<0, 03), jak i w podgrupiedziewcząt(29, 9 ± 4, 86 ng/ml vs.
16, 9 ± 2,44 ng/ml; p=0, 014). Wyższe stę
żenia leptyny stwierdzanow całej grupie z nadwagą (29, 2 ±2,86 ng/ml vs. 12,6± 1,51 ng/ml; p<0,0001), u dziewcząt z nadwagą (35, 4 ± 6, 48 ng/ml vs. 18,4 ± 2, 5 ng/ml;
p=0, 005) i uchłopców z nadwagą (25,7 ± 2, 37 ng/ml vs. 6,9 ± 0, 95 ng/ml; p<0, 0001) wporównaniu do podgrup bez nadwagi (ta
bela V).
Odwrotną sytuacjęzaobserwowano po
równując stężeniarozpuszczalnego recep
toraleptyny.Znamienne niższe wartości były stwierdzane wcałej podgrupiez nadwagą (18, 2± 0, 75 ng/mlvs. 20, 98 ± 0, 67ng/ml;
p=0, 017) iu chłopców z nadwagą (18, 2 ± 1, 03ng/ml vs. 21, 8 ± 1, 11 ng/ml;p=0, 038)w porównaniu do podgrup bez nadwagi (ta
bela V). Znacząca statystycznie ujemna korelacja (p<0, 05) wystąpiła pomiędzystę żeniamileptyny i receptora leptyny w całej badanejgrupie (r=-0, 393) i w podgrupach w zależnościod płci (dziewczęta: r=-0, 427;
chłopcy: r=-0,396) (tabela VI).
Porównując podgrupy leczone radiote
rapiąz podgrupami leczonymi samą che mioterapię wykazano statystycznie istotne różnicew stężeniach oreksynyu dziewcząt poCRT (1, 3 ± 0, 32 ng/ml vs.0, 5 ± 0, 32ng/
ml; p=0, 013). Stężenia apeliny były zna
mienniewyższe u pacjentów z nadwagą w stosunkudo podgrupy bez nadwagi (0, 3 ± 0, 03 ng/ml vs. 0, 22 ± 0, 14ng/ml;p=0, 034)- (tabela V). Nie znaleziono istotnych staty stycznie zależności stężeń peptydu-C iGLP- 1 wbadanych podgrupach.
Dyskusja
Epidemia nadwagii otyłości ma poważ nekonsekwencjezdrowotne i ekonomicz ne.Wg WHO liczba otyłych dzieci przekro czyła w 2010roku 15 milionówi gwałtownie narasta. Wgrupie dzieci imłodzieży nad
waga występuje u około 20%, a jednatrze cia ztej podgrupy spełniatakże kryteria oty
łości. Otyłość jest odpowiedzialnaza 10- 13% zgonóww Europie, a leczeniejejpo
wikłań pochłania 2-8%budżetów przezna-
Tabela VI
Korelacjepomiędzy stężeniami peptydów.
Correlationsbetween peptides concentrations.
Korelacje p<0,05
Cala grupa Dziewczęta Chłopcy
Leptyna Receptor leptyny(-0,393) Receptor leptyny(-0,427) Receptor leptyny (-0, 396) Apelina (0,314)
Grelina
Oreksyną (0,644) Apelina(0, 477)
GLP-1 (0,489)
Oreksyną (0, 456) Receptor leptyny (0, 445)
Oreksyną (0,720) Apelina (0,613) GLP-1 (0,614)
Oreksyną
Grelina (0,644) Apelina(0, 491) GLP-1 (0,500) C-peptyd (0, 467)
Grelina(0, 456) Grelina(0,720) Apelin (0,593) GLP-1 (0,586) C-peptide (0,576)
Apelina
C-peptyd (0,518) Grelina (0,477) Oreksyną (0, 491)
C-peptyd (0,387)
GLP-1 (0,943)
C-peptyd (0,560) Grelina (0,613) Oreksyną (0,593)
GLP-1 (0,786) Leptyna(0, 314)
C-peptyd
GLP-1 (0,511) Oreksyną(0, 467)
Receptor leptyny (-0, 231)
GLP-1 (0, 413)
Apelina(0,387)
GLP-1 (0,533) Oreksyną (0,576)
Apelina (0,560)
..._J
czonych naopiekę zdrowotną [4]. Nadwa ga i otyłość stanowiądobrze rozpoznany czynnik ryzyka wielu chorób przewlekłych jakcukrzycy,nadciśnienia, zaburzeń krąże nia [29]. Odsetekotyłościu wyleczonych z ALL wynosi wzależności od badanejgrupy od 16% do 57%.Epidemia otyłości u dzieci i dorosłychwkrajach rozwiniętychjest po
wszechnie znanym faktem, nadal jednak częstość otyłości u wyleczonych z ALL zna
cząco przewyższa częstość w populacji ogólnej [7,11, 18]. Zastosowanieskojarzo nych schematów wielolekowej chemiotera pii i radioterapii w ALLspowodowało wzrost odsetka wyleczonych do >80% [6, 22]. W miarę upływu czasu znacząco zwiększyła siępopulacja osóbpo zakończeniu lecze nia osiągających wiek dorosły. U części z nich pojawiłysię choroby sercowo-naczy- niowe związanez przebytym leczeniem [21].
Zgodnie z opinią American HeartAssocia tion oraz CouncilforCardiovascularDise- asein theYoung wyleczeni znowotworów mająepidemiologiczniepotwierdzonązwięk- szonączęstość chorób sercowo-naczynio- wych wewczesnym okresie dorosłości (>
30 r.ż)[15]. W związku z tymwczesne roz
poznawanie u nich czynnikówryzyka może zadecydować ojakości i długości życiawy leczonychz ALL. W obecnieprzedstawia
nych badaniachwykazanowiększą częstość nadwagi uwyleczonych z ALL w stosunku dopopulacjieuropejskiej.W całej badanej przeznas grupie nadwaga wynosiła 31 %, a po radioterapii OUN 35%. Podwyższone (>90 percentyla) wartości ciśnienia skurczo
wego i rozkurczowego krwi wykazano u8 i 15% badanych. W innymbadaniu w grupie 164 osóbwyleczonych w dzieciństwiez ALL nadciśnienieu pacjentów napromienianych i bez radioterapii opisano odpowiedniou22 i 10% [33].
Regulacja metabolizmujest złożonym procesem i może byćtrwale zaburzona przezintensywne leczenie stosowane w te
rapii nowotworów [30]. Powodemtychnie
prawidłowości może być uszkodzenie komó rekodpowiedzialnych za sekrecję związków
biologiczne czynnych lub komórek efekto- rowych przez chemio/radioterapię. Efektem może być, nieadekwatnewydzielanie pep
tydówregulujących metabolizm energetycz
ny organizmulubuszkodzenieich ligandów.
Dobrym przykładem takich zależności może być leptynai jej receptory, regulujące wpra widłowych warunkach zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie [31]. W obecnie przedstawianym badaniu znaczącepodwyż szenie stężeńleptyny wykazano zarówno u osóbz nadwagą tak wcałej grupie, jak i w podgrupach chłopcówi dziewcząt. Odwrot na zależność wystąpiła dla rozpuszczalne
go receptora leptyny (w całej grupie i u chłopców) co sugeruje występowanieujem nego sprzężeniazwrotnego pomiędzytymi peptydami. Podobna zależność została opi
sana przez innych autorówu osóbzotyło
ścią prostą[20] i u pacjentówwyleczonych z białaczki [32]. Istotne statystycznie pod wyższenie stężeńleptynywykazano w ba
danej przez nas grupie uosób po radiotera pii głowy i wpodgrupiedziewczątpo radio
terapii.Jest to zgodne zdanymi zliteratury wskazującymi na większą akumulację tkanki tłuszczowej u pacjentów po radioterapii gło
wy,szczególnie u dziewcząt [11, 14, 26]. Niż sze stężenia rozpuszczalnego receptora leptyny powinny wiązać się ze zmniejszoną biodostępnościątego peptydu [17] i tenden
cją do obniżania masy ciała, czegonie ob
serwowaliśmy w naszym materiale. We wcześniejszych badaniach wykazano, że stężenie rozpuszczalnego receptoraw su rowicy koreluje z gęstością receptorów w błonachkomórkowych[21]. Wynikiuzyska ne wobecnejpracysugerują, że CRTobni ża gęstość receptorówleptynowychm.in.w podwzgórzu, przezco, pomimo wysokich obwodowych stężeń leptyny informacja o nadmiarzetkankitłuszczowej w organizmie nie jestprzekazywanado ośrodków central nych.
Badaniapozostałych peptydów wykaza ły istotne wyższe stężeniaoreksynyu dziew
cząt poCRT wstosunku do podgrup niena- promienianych. Gen preprooreksyny ulega
ekspresjigłównie w mózgu, wpodwzgórzu [28]. Znane sądwa typy receptorówdla tego peptydu- OXR1 i OXR2, a ich największą gęstość stwierdzonow mózgu[27]. Z tego też względu możnaspodziewać się wpływu radioterapii podwzgórza i struktur leżących w jego pobliżu na wydzielanie oreksyny i gęstość jej receptorów. Receptor OXR1 jest odpowiedzialny między innymi za przeka zanie sygnału zwiększającego apetyt, po
budzenie OXR2 jest odpowiedzialne za utrzymaniestanuczuwania [10, 37]. Uszko dzeniereceptora OXR2lub niedobórorek syny powodująnarkolepsję. Do tejpory opu
blikowano tylko jedną pracę - opisprzypad ku pacjenta, który po napromienianiu przy sadki zaczął prezentować objawy narkolep- sji [8]. U opisanego powyżej pacjenta stę żenia oreksyn w płyniemózgowo-rdzenio
wym w czasie trwania epizodów narkolepsji były wnormie, co świadczyouszkodzeniu receptora oreksynowego (OXR2) w przebie
gu radioterapii[35].Objawy narkolepsji ustą piły samoistniepo 2 tygodniachod zakoń
czenia cyklunaświetlań co świadczy o re generacji tego receptora. Obserwowane u napromienianych dziewczynek wyższe niż w nienapromienianej grupiekontrolnej stę żeniaoreksyny działając poprzez receptor OXR1 nasilają apetyt co możebyć jedną z przyczyn obserwowanego u nich zwiększe niamasyciała.
Ponadto opisany powyżej mechanizm potwierdza niefizjologiczne zależności po
między leptynąaoreksynami. Wiadomo, że dożylny wlew leptyny zmniejsza stężenie oreksynyA[19],niezaobserwowanotakiej zależności w badaniach własnych u napro mienianych otyłych dziewczynek (brak ko
relacjipomiędzy leptynąi oreksyną), a na
wet stwierdzono równoległepodwyższenie leptyny i oreksyny. Doświadczenia na zwie rzętach wskazują, że ekspresja genu kodu jącego oreksynę jest obniżona przydefek cie receptoraleptynowego[38]. Niepotwier dza się to u badanych przeznas pacjentów.
Przy założeniu defektu czy zaburzenia w gęstości receptorów leptynowych po radio terapii zaobserwowaliśmy wyższe, a nie obniżonestężenia oreksyny. Według naszej opinii rozregulowanie tegoukładu prawdo podobnie na skutek CRT możebyć jednym zpodstawowych czynników prowadzących dootyłości. Znamiennie częstsza nadwaga u napromienianych dziewczynekwraz z opisanymipowyżej zaburzeniamijestzgod
naz wcześniejszymi doniesieniami, wska zującymi nawiększą wrażliwość dziewcząt na radioterapię[11, 14].
Podwyższone stężenia apeliny u pacjen
tówz nadwagąw stosunku do podgrupy bez nadwagi, sugerująudział tego peptydu w patogenezie zespołu metabolicznego. Wie
le pracw różnych grupach pacjentów wy kazywało korelację pomiędzy stężeniem apeliny, ainsulinoopornością, choć zdania sąpodzielone codo wpływu podwyższonych stężeń apeliny na metabolizm u osób oty łych [5,12,25, 36]. Wykazany wzroststęże
niaapeliny u dzieciz nadwagą leczonych z powodu ALL,podobnie jakuinnych otyłych dzieci, wymaga dalszych badań.
U wyleczonychz nowotworów należy się spodziewać zwiększonej częstości chorób sercowo-naczyniowych we wczesnym okre
Przegląd Lekarski 2011 /68/9 595
siedorosłości (>30 r. ż.) [15]. Mediany wie
kuprzedstawianej wobecnej pracy grupy i czasu od zakończenia leczenia wynosiły od
powiednio13 i 3 lata.Wskazujeto na bez względną konieczność dalszej systematycz
nej obserwacji pacjentówwyleczonych z ALL celem oceny ryzyka wystąpienia zespołu metabolicznego w przyszłości. Koniecznesą dalsze badania potwierdzająceczy leptyna, oreksyna i apelinamogą być, wskaźnikami rozwijającego się zespołu metabolicznego, szczególnie u osób napromienianych
Wnioski
1. Częstość nadwagi u osób wyleczo nych zostrejbiałaczki limfoblastycznejjest większa niż w populacjiogólnej, radiotera pia głowy jest podstawowym czynnikiem ryzyka.
2. Nadciśnieniei nieprawidłowylipido- gram występują odpowiednio u 15 i 43%
pacjentów iwskazują na zwiększone ryzy
korozwoju zespołu metabolicznego. Zabu rzeniateczęściej występują u dziewcząt niż u chłopców.
3. Wysokie stężenia leptyny i oreksyny u pacjentówpo radioterapiimózgowiaprzy obniżonych stężeniach wolnego receptora leptynowego wskazują na udział tych pep- tydów wpatogenezie nadwagi.
4. Zespół metaboliczny obejmującygru
pę czynników ryzyka chorób sercowo-na- czyniowych rozwija się u osób wyleczonych znowotworów wewczesnymokresie doro
słości, dlatego dzieci i młodzieżpo zakoń
czeniu leczenia białaczkipowinnybyćsys
tematyczniebadanewkierunku występowa
nia charakterystycznych objawów.
Piśmiennictwo
1. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Skoczeń S. et al.: Improvementoftreatment resultsin children with highrisk acute lymphoblasticleukemia(ALL) treated with modyfied "NEW YORK" protocols between 1987 and 2002.Przeg.Lek. 2003, 60,(Suppl. 5), 13.
2. Barlow S.E. and the ExpertCommittee: Expert Committee recommendations regardingthepreven tion, assessment, andtreatment ofchild and ado
lescentoverweight and obesity. Pediatrics2007, 120, (Suppl. 4),5164.
3. BodyMass Indexseeker,[www.halls.md/body-mass- index/bmi.htm],
4. Branca F., Nikogosian H., Lonstein T.: Thechal
lenge of obesity in theWHO European Region and the strategies for response. WHOEurope 2007, www.euro. who.lnt/document/E90711.
5. Cekmez F., Canpolat F. E., Pirgon0. et al.: Apelin, vaspin, visfatin and adiponectin in large forgesta tional age infants withinsulin resistance. Cytokine.
2011 Jul 8.[Epub ahead of print],
6. Ćwiklińska M.,BalwierzW., Stanuch H.: Clinical toleranceofhigh-dose methotrexate used inconsoli dation therapy in childrenwith acute lymphoblastic
leukemia. Przegl. Lek. 2010, 67,355.
7. Chow E. J.,Pihoker C., Hunt K. et al.: Obesity and hypertension among children after treatment for acute lymphoblasticleukemia. Cancer 2007, 110, 2313.
8. Dempsey O.J.,McGeoch P., de Silva R.N. et al.:
Acquirednarcolepsyinan acromegalic patient who underwent pituitary irradiation. Neurology. 2003, 61, 537.
9. Druce M.,Bloom S.R.:Theregulation of appetite.
Arch. Dis. Child. 2006, 91, 183.
10. Garcia-Tornadu I., Diaz-TorgaG., RissoG.S. et al.:
Neuropeptides 2009, 43, 267.
11. GregoryJ.W., Reilly J.J.: Body compositionand obesity. Late effects of childhoodcancer. Redaktor:
Wallace H, Green D.Londyn 2004.
12. Heinonen M. V., LaaksonenD. E.,Karhu T.etal.:
Effect of diet-induced weight loss on plasma apelin and cytokine levelsin individuals withthe metabolic syndrome. Nutr. Metab.Cardiovasc. Dis. 2009, 19, 626. Epub 2009 Mar10.
13. International Diabetes Federation, 2006.The IDF consensus worldwide definition of themetabolicsyn drome(online). Accessed on January 10,2008. URL:
http://www. idf. org/webdata/docs/IDF_Meta_
def_final. pdf.
14. JaniszewskiP. M., Oeffinger K. C., Church T.S.et al.:Abdominal obesity, liver fat, and musclecompo sition insurvivorsof childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2007, 92, 3816.
15. Kavey R.E., Allada V., Daniels S.R.et al.: Cardio vascular risk reduction in high-risk pediatric patients:
a scientificstatementfrom the American Heart Asso
ciation Expert Panel onPopulation and Prevention Science; theCouncils on Cardiovascular Diseasein the Young, Epidemiology andPrevention,Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pres sure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kid ney inHeart Disease; and the Interdisciplinary Work ing Groupon QualityofCare and Outcomes Re search. J.Cardiovasc.Nurs. 2007, 22, 218.
16. Krebs N. F.,Himes J. H., Jacobson D. etal.: Assess
ment of child and adolescentoverweight andobes
ity. Pediatrics 2007,120,(Suppl. 4), 5164.
17. LammertA.,Kiess W., Bottner A. etal.: Soluble leptin receptor represents the main leptin binding activity in human blood. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2001,283,982.
18. LinkK.,Moell C., Garwicz S. et al.: Growth hor
mone deficiency predicts cardiovascularrisk in young adults treated for acute lymphoblasticleukemia in childhood. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5003.
19. Lopez M., SeoaneL., García M. C.etal.: Leptinregu lationof prepro-orexin andorexin receptor mRNA lev elsinthe hypothalamus. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2000,269, 41
20. MaamraM., Bidllngmaler M.,Postel-Vinay M. C. et al.:Generation of human solubleleptinreceptor by proteolyticcleavageofmembrane-anchored rece ptors.Endocrinology 2001, 142, 4389.
21. OeffingerK. C., Mertens A.C.,SklarC.A. etal.:
Obesity inadult survivors ofchildhood acute lymphob
lasticleukemia: A reportfrom thechildhood cancer survivorstudy. J. Clin. Oncol. 2003,21,1359.
22. Pui C. H., EvansW.E.: Treatment of acutelymphob lastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2006, 354,166.
23. RadwanskaU., Michalewska D., ArmataJ.et al.:
Acutelymphoblastic leukemia therapy in Poland. A report fromthe Polish Children's Leukaemia/Lym- phomaStudyGroup. Folia Haematol. Int. Mag.Klin.
Morphol. Blutforsch. 1989,116, 199.
24. Radwanska U., Michalewska D., Kolecki P. etal.:
Standard and intermediate risk acute lymphoblastic leukemia inPoland. A report of the Polish Children Leukemia/LymphomaStudy Group. ActaPaediatr.
Jpn. 1995, 37, 31.
25. Reinehr T,Woelfle J., Roth C. L.: Lack ofassocia
tion between apelin, insulin resistance, cardiovas
cular risk factors, and obesity in children: a longitu dinal analysis.Metabolism 2011, 60,1349.
26. RossJ.A.,OeffingerK.C., DaviesS.M. etal.: Ge
netic variation in the leptin receptor gene and obes
ity in survivors of childhoodacute lymphoblastic leukemia: a report fromtheChildhood Cancer Sur vivorStudy. J. Clin.Oncol. 2004, 22, 3558.
27. Sakurai T.:Orexins and orexinreceptors:implica tioninfeedingbehavior. Regul. Pept. 1999, 85,25.
28. Sakurai T., Moriguchi T., FuruyaK.et al.: Struc tureand functionof human prepro-orexin gene.J.
Biol. Chem. 1999,274, 17771.
29. ScuteriA., SannaS., Chen W.M. et al.: Genome
wide association scan showsgenetic variantsinthe FTO geneare associated with obesity-related traits.
PLoS Genet 2007,3, e115.
30. Siviero-Miachon A. A, Spinola-CastroA.M., Tosta- Hernandez P. D. C. et al.: Leptin assessment in acutelymphoblastic leukemia: role of cranial radio
therapy?J. Ped.Hematol./Oncol. 2007, 29, 776.
31. Skoczen S., SurmiakM., Strojny W.: Survivors of acute lymphoblastic leukemia and body mass changes. Expert Opin. Drug. Saf. 2010,9, 65.
32. Tonorezos E. S., Vega G.L., SklarC.A. et al.:
Adipokines, body fatness, and insulinresistance among survivors ofchildhoodleukemia. Pediatr.
Blood Cancer.2011, Jan 19. doi: 10.1002/pbc. 22964.
[Epub ahead ofprint].
33. Van Waas M.,NeggersS.J.,Pieters R.etal.: Com ponents ofthe metabolic syndrome in 500 adult long
term survivors of childhood cancer. Ann. Oncol.
2010, 21,1121. Epub 2009 Oct 22.
34. WaychenbergB.L.: Subcutaneous and visceral adi
pose tissue: their relation to the metabolic syndrome.
Endocr. Rev.2000, 21, 697.
35. Wu M. F.,Nienhuis R., Maidment N. et al.: Role of the hypocretin (orexin) receptor2(Hcrt-r2)in the regulation ofhypocretinleveland cataplexy. J.
Neurosci.2011, 31, 6305.
36. Xu S., TsaoP. S.,Yue P.: Apelin and insulin resist
ance:Another arrow for the quiver? J. Diabetes.
2011, 3,225.
37. YamanakaA., Sakurai T., KatsumotoT. et al.:
Chronic intracerebroventricular administration of orexin-A toratsincreases food intake indaytime, but hasno effect on body weight. Brain. Res. 1999, 849,248.
38. Yamanaka A., Beuckmann C.T., Willie J. T.:
Hypothalamic orexinneuronsregulate arousal ac cordingto energy balance inmice. Neuron 2003, 38,701.
39. Zimmet P., Alberti G., Kaufman F. et al. onbehalf of the International DiabetesFederation Task Force on Epidemiologyand Prevention of Dia betes: The metabolic syndrome in childrenandado lescents. Lancet2007, 369,2059. dated with obes
ity-related traits. PLoSGenet 2007,3:e115.
