AGATA OWCZAREK | URSZULA NAWROT
ZNACZENIE ITRAKONAZOLU W TERAPII ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
THE ROLE OF ITRACONAZOLE IN THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS
STRESZCZENIE: Itrakonazol jest drugim najszerzej stosowanym triazolem, charakteryzującym się nieliniowością profilu farmakokinetycznego. Lek ten silnie wiąże się z białkami krwi i osią-ga duże stężenia w tkankach. Spektrum działania itrakonazolu obejmuje najczęstsze patogeny grzybicze z rodzajów Candida, Cryptococcus i Aspergillus, a także dermatofity, grzyby dimorficz-ne oraz wiele gatunków pleśni. Antymikotyk ten posiada duże znaczenie w profilaktyce i tera-pii wielu zakażeń grzybiczych, jest stosowany głównie w leczeniu: kandydozy jamy ustnej, gar-dła i przełyku, pochwy, przewlekłych i alergicznych postaci aspergilozy oraz w zakażeniach wy-wołanych przez grzyby dermatofitowe. Celem pracy było przedstawienie charakterystyki itra-konazolu oraz jego aktualnego miejsca w leczeniu zakażeń grzybiczych.
SŁOWA KLUCZOWE: azole, itrakonazol, terapia grzybic
ABSTRACT: Itraconazole is the second most widely used triazole characterized by a non-line-ar phby a non-line-armacokinetic profile. The drug binds strongly to blood proteins and achieves high con-centration in tissues. The spectrum of its activity includes the most common fungal pathogens of the genera Candida, Cryptococcus, Aspergillus, dermatophytes, dimorphic fungi, and many other. This derivative still has great importance in the prevention and treatment of variety of fungal infections, including the treatment of candidosis of the oral cavity, pharynx and esopha-gus, vaginas as well as chronic and allergic forms of aspergillosis and infections caused by der-matophytes. The aim of the study is to present the characteristics of itraconazole and its cur-rent place in the treatment of fungal infections.
KEY WORDS: antifungial therapy, azoles, itraconazole
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
} URSZULA NAWROT
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211A, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 12, Fax: (71) 784 06 74, e-mail: urszula.nawrot@umed.wroc.pl Wpłynęło: 18.08.2016 Zaakceptowano: 12.09.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016054
WSTĘP
Azolowe leki przeciwgrzybicze zostały wprowadzone do lecz-nictwa w latach 80. XX wieku. Ze względu na liczbę atomów azo-tu w pięcioczłonowym pierścieniu azolowym wyróżnia się:
t dwuazole (imidazole) – zawierają dwa atomy azotu, są reprezentowane przez mikonazol i ketokonazol; t triazole – zawierają trzy atomy azotu, należą do nich
flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol i izawukonazol.
Obok flukonazolu, itrakonazol jest drugim triazolem naj-szerzej stosowanym w terapii ambulatoryjnej w postaci za-równo dożylnej, jak i doustnej (kapsułki, zawiesina). Ma on
zastosowanie w profilaktyce i terapii grzybic, włączając aspergilozę układu oddechowego oraz grzybice skóry, pa-znokci i błon śluzowych o różnej etiologii [1, 2].
Celem pracy było przedstawienie najważniejszych wła-ściwości farmakologicznych itrakonazolu oraz jego aktual-nego miejsca w leczeniu zakażeń grzybiczych.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKODYNAMICZNE
I FARMAKOKINETYCZNE ITRAKONAZOLU
Itrakonazol, jako lek należący do klasy azolowych le-ków przeciwgrzybiczych, charakteryzuje się mechanizmem
działania polegającym na hamowaniu wzrostu grzyba po-przez zakłócenie biosyntezy ergosterolu w błonie komór-kowej drobnoustroju [3]. Azole są inhibitorami 14-alfa-de-metylazy cytochromu P450 (CYP51), która katalizuje jeden z końcowych etapów szlaku biosyntezy ergosterolu, polega-jący na usuwaniu grup 14-alfa-metylowych z lanosterolu [1, 2, 4]. Proces ten prowadzi do:
t wyczerpywania ergosterolu i w konsekwencji zabu-rzeń w przepuszczalności oraz funkcjonowaniu bło-ny komórkowej;
t zmiany aktywności białek związanych z błoną, z któ-rych niektóre są zaangażowane w syntezę ściany ko-mórkowej;
t syntezy i kumulacji w komórce toksycznych
14-α-metylowanych steroli (14-dimetylolanostero-lu i 24-metylenodihydrolanostero(14-dimetylolanostero-lu), będących pre-kursorami ergosterolu [5].
Spektrum działania itrakonazolu jest bardzo szerokie, obejmuje: drożdżaki z rodzaju Candida, Malassezia spp.,
Cryptococcus neoformans, dermatofity (takie jak: Trichophy-ton rubrum, TrichophyTrichophy-ton mentagrophytes, EpidermophyTrichophy-ton floccosum, Microsporum canis), grzyby dimorficzne (Histo-plasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomy-ces dermatitidis, Coccidioides immitis i Sporothrix schenckii)
oraz wiele gatunków pleśni. Należy podkreślić, że itrakona-zol – w przeciwieństwie do flukonaże itrakona-zolu – cechuje się wyso-ką aktywnością wobec pleśni z rodzaju Aspergillus, na które działa grzybobójczo [1, 4, 6, 7]. Wobec gatunków z rodza-ju Candida ta pochodna azolowa wywiera działanie grzybo-statyczne, przy czym podatność poszczególnych gatunków nie jest jednakowa. Według EUCAST (ang. European Com-mittee for Antimicrobial Susceptibility Testing), gatunkowo specyficzne kliniczne wartości graniczne (ang. clinical bre-akpoints – CBP) umożliwiające interpretację wyników te-stów lekowrażliwości wynoszą 0,06 mg/L dla Candida
al-bicans oraz 0,012 mg/L dla Candida parapsilosis i Candida tropicalis [7]. Itrakonazol wykazuje aktywność także wobec Candida glabrata i Candida krusei – gatunków, które
cechu-je oporność na flukonazol – cechu-jednak wartości MIC (ang. mi-nimal inhibitory concentration) itrakonazolu są większe niż dla pozostałych Candida i dotąd nie wyznaczono dla nich CBP. Podobnie jak flukonazol i przeciwnie do pozakonazo-lu oraz izawukonazodo pozakonazo-lu, spektrum itrakonazodo pozakonazo-lu nie obejmuje sprzężniaków Mucormycetes (Mucor, Rhizopus, Absidia itp.).
Opisano szereg mechanizmów oporności na azole, wy-stępujących u różnych gatunków grzybów [1, 8]. Poszcze-gólne mikroorganizmy mogą posiadać jednocześnie kilka mechanizmów oporności, a czynnikiem sprzyjającym selek-cji szczepów opornych jest długotrwała terapia tymi leka-mi lub ekspozycja na azole stosowane w rolnictwie. Opor-ność może być skutkiem powstania mutacji lub zwiększo-nej ekspresji genów warunkujących syntezę 14-alfa deme-tylazy lanosterolu (ERG11 i ERG3 u drożdży oraz CYP51
u Aspergillus) – głównego miejsca docelowego azoli [9]. Utrata wrażliwości może być też spowodowana zmniejsze-niem ich stężenia w komórce przez upośledzenie transportu leku do jej wnętrza (np. niższy poziom ergosterolu w błonie, który zmienia jej płynność) lub aktywny transport zwrot-ny (efflux) [10]. Istnieją dwie główne klasy pomp typu ef-flux odpowiadających za oporność na leki: rodzina trans-porterów ABC (ang. ATP-binding cassette transporters) oraz główna nadrodzina błonowych białek ułatwiających transport MFS (ang. major facilitator superfamily) [8, 11]. Zwiększenie ekspresji genów CDR (kodujących dwa homo-logiczne transportery z rodziny ABC) prowadzi do pojawie-nia się oporności na wiele azoli, natomiast zwiększenie eks-presji genu MDR1 (kodującego transporter MFS) przyczy-nia się do oporności wyłącznie na flukonazol [10–12].
Ekspozycja na leki przeciwgrzybicze może prowadzić do uruchomienia mechanizmów adaptacyjnych, niezwiąza-nych ze zmianami genetycznymi typu mutacje lub przegru-powania chromosomalne. Tolerancja na azole manifestuje się na tyle wysokim wzrostem wartości MIC, że może po-wodować oporność kliniczną. Proces ten jest wynikiem od-wracalnych reakcji fenotypowych, np. natychmiastowe re-akcje na stres [8].
Oporność grzybów na azole, w tym na itrakonazol, jest uważana za zjawisko stosunkowo rzadkie, jednak w ostatnich latach problem narasta, szczególnie w odniesieniu do izo-latów klinicznych Candida glabrata oraz Aspergillus
fumi-gatus [1, 13]. Przykładem może być badanie Szweda i wsp.,
w którym 18,5% szczepów C. glabrata izolowanych z zakażeń inwazyjnych wykazywało oporność na itrakonazol [14].
Omawiany lek przeciwgrzybiczy cechuje nieliniowość profilu farmakokinetycznego [1, 4, 15, 16]. Wchłania-nie itrakonazolu po podaniu doustnym jest zmienne, Wchłania- nie-całkowite. Może być zwiększone przez przyjmowanie leku np. z kwaśnymi napojami (sokami owocowymi), a zmniej-szone w przypadku zastosowania leków zwiększających wartość pH w żołądku lub środków zobojętniających. Lep-sze wchłanianie, niezależne od wartości pH, wykazuje roz-twór itrakonazolu w cyklodekstrynie. Maksymalne stęże-nie występuje 2–5 godzin po podaniu leku [1, 16]. Itrako-nazol wiąże się w dużym (99,8%) odsetku z białkami krwi (zwłaszcza albuminami), zaś jego hydroksylowany meta-bolit – w 99,6% [4, 15, 17]. W osoczu zaledwie 0,2% leku występuje w postaci wolnej. Itrakonazol przenika w znacz-nym stopniu do tkanek, na co wskazuje jego duża pozor-na objętość dystrybucji (700 L). Stężenie antymikotyku jest 2–3-krotnie większe w narządach, takich jak: płuca, ner-ki, wątroba, kości, żołądek, śledziona i mięśnie; w tkankach zrogowaciałych 2–10-krotnie wyższe niż w osoczu. Lek ku-muluje się w keratynie paznokci, gdzie jego stężenie utrzy-muje się do 6 miesięcy po zakończeniu trzymiesięcznej ku-racji. W płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) natomiast jest dużo mniejsze niż w osoczu [17].
Itrakonazol, w przeciwieństwie do flukonazolu, przecho-dzi znaczący metabolizm wątrobowy z uprzecho-działem izoenzy-mu CYP3A4 do kilku metabolitów, z których główny stano-wi hydroksyitrakonazol o podobnej aktywności do zstano-wiąz- związ-ku macierzystego. Stężenia tej pochodnej we krwi są około dwukrotnie większe niż samego itrakonazolu [4, 17]. Koń-cowy biologiczny okres półtrwania wynosi 16–28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i 34–42 godzin po wielokrot-nym stosowaniu. Stan stacjonarny stężeń ustala się po 15 dniach [15]. Lek jest eliminowany głównie z żółcią w posta-ci nieczynnych metabolitów. W postaw posta-ci niezmienionej z ka-łem wydalane jest od 3 do 18% dawki. U osób z niewydolno-ścią wątroby następuje zmniejszenie średniego maksymal-nego stężenia i dwukrotny wzrost biologiczmaksymal-nego okresu pół-trwania [1, 4, 17].
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA ORAZ
INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI
Triazolowe leki przeciwgrzybicze są zazwyczaj dobrze to-lerowane przez pacjentów [4]. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fluko-nazolu, itrakofluko-nazolu, pozakonazolu oraz worykonazolu
należą: bóle głowy, wymioty, bóle brzucha, biegunka, za-burzenia czynności wątroby, nudności i wysypka [4, 16, 17]. Hepatotoksyczność (manifestująca się nieprawidło-wymi wartościami badań czynności wątroby) powszech-nie zauważa się podczas stosowania triazoli, ale zazwyczaj jest bezobjawowa i ustępuje po przerwaniu terapii, chociaż w rzadkich przypadkach może wystąpić potencjalnie śmier-telne piorunujące zapalenie wątroby. Zazwyczaj takie powi-kłania obserwuje się u pacjentów: z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) sto-sujących inne leki hepatotoksyczne [16]. Jednymi z najrza-dziej pojawiających się powikłań są: reakcja anafilaktycz-na, zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella oraz hipertri-glicerydemia po itrakonazolu [17]. Lek ten może wywołać również: niedociśnienie tętnicze, przedwczesne skurcze ko-morowe, ujemne działanie inotropowe i niewydolność ser-ca. W rzadkich przypadkach obserwowano: zaburzenia wi-dzenia, przemijającą lub trwałą utratę słuchu, zastoinową niewydolność serca, duszności i zapalenie trzustki [16, 17]. Itrakonazol powoduje retencję płynów (powyżej stężenia 17 mg/L) [4].
Azolowe leki przeciwgrzybicze należą do inhibitorów en-zymów CYP (zwłaszcza CYP3A4) ludzkiego cytochromu Leki równocześnie stosowane Mechanizm interakcji Następstwo interakcji
Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna)
Hamowanie metabolizmu oraz transpor-tu alkaloidów barwinka za pomocą gliko-proteiny P
Wzrost stężenia leków przeciwnowotworowych w su-rowicy, nasilenie i wydłużenie ich działania, zwiększe-nie toksyczności i ryzyka wystąpienia neurotoksyczności Inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna,
simwa-statyna, lowasimwa-statyna, fluwastatyna)
Hamowanie metabolizmu obok wymie-nionych leków
Wzrost stężenia statyn w surowicy, nasilenie i wydłuże-nie ich działania, zwiększei wydłuże-nie toksyczności oraz ryzyka wystąpienia miopatii, rabdomiolizy
Cyklofosfamid Hamowanie metabolizmu cytostatyku Wzrost stężenia leku przeciwnowotworowego, zwięk-szenie ryzyka jego hepatotoksyczności
Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus
Hamowanie metabolizmu obok wymie-nionych leków
Wzrost stężenia leków: immunosupresyjnych, cytosta-tyków, przeciwarytmicznych, przeciwbólowych, prze-ciwzakrzepowych w surowicy, nasilenie i wydłużenie ich działania, zwiększenie toksyczności oraz ryzyka wy-stąpienia działań niepożądanych
Leki przeciwnowotworowe (taksany, inhibitory topoizo-merazy I, lignany, tamoksyfen)
Leki przeciwarytmiczne
Opioidowe leki przeciwbólowe (alfentanyl, metadon, fentanyl)
Leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny, warfa-ryna)
Benzodiazepiny krótkodziałające (np. midazolam) Hamowanie metabolizmu obok wymie-nionych leków
Wzrost stężenia benzodiazepin w surowicy, nasilenie i wydłużenie ich działania, zwiększenie toksyczności oraz ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Leki zobojętniające kwaśność soku żołądkowego
(np. wodorotlenek glinu) oraz hamujące wydzielanie kwasu solnego (antagoniści receptora H2 i inhibitory
pompy protonowej)
Zmniejszenie wchłaniania itrakonazolu z przewodu pokarmowego
Zmniejszenie stężenia itrakonazolu w surowicy, osła-bienie jego skuteczności terapeutycznej
Ryfampicyna, izoniazyd, ryfabutyna, fenobarbital, feny-toina, karbamazepina, preparaty dziurawca, leki prze-ciwretrowirusowe (efawirenz, newirapina)
Indukcja metabolizmu itrakonazolu Antybiotyki (klarytromycyna, erytromycyna,
cyproflok-sacyna), niektóre leki przeciwwirusowe (np. indinawir, rytonawir)
Hamowanie metabolizmu itrakonazolu
Wzrost stężenia itrakonazolu w surowicy, nasilenie i wydłużenie działania, zwiększenie toksyczności oraz ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
P450, co sprawia, że są podatne na wystąpienie interakcji z innymi lekami będącymi substratami tych samych izoen-zymów [2, 4]. Ponadto mogą powodować interakcje z leka-mi stanowiącyz leka-mi substraty dla glikoproteiny P (P-gp) po-przez hamowanie ich transportu [18]. Wybrane, najistot-niejsze niepożądane interakcje itrakonazolu z innymi rów-nocześnie stosowanymi lekami przedstawiono w Tabeli 1.
MIEJSCE ITRAKONAZOLU W TERAPII GRZYBIC
Najcięższe, inwazyjne postaci zakażeń grzybiczych (IZG) obserwuje się głównie u osób z grup ryzyka, takich jak: cho-rzy z ciężkimi niedoborami odporności (w tym z przewlekłą neutropenią w przebiegu białaczek), po przeszczepieniu ko-mórek hematopoetycznych (ang. allogeneic hematopoieticstem cell transplantation – allo-HSCT) oraz osoby krytycz-nie chore [19–21]. Uznaną procedurą stosowaną w grupach najwyższego ryzyka jest profilaktyka farmakologiczna, po-legająca na podaży leków przeciwgrzybiczych ograniczają-cych namnażanie grzybów i rozwój infekcji [20, 22]. Według rekomendacji ESCMID (ang. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) z 2012 roku, w pro-filaktyce zakażeń Candida u pacjentów z neutropenią głów-nym zalecagłów-nym lekiem jest flukonazol (poziom rekomen-dacji AI) oraz azole aktywne wobec pleśni, takie jak wory-konazol (AI) i pozawory-konazol (AII) [23]. Profilaktyka itrako-nazolem jest umiarkowanie zalecana (BI) u chorych po al-lo-HSCT i marginalnie (CI) u pozostałych pacjentów z neu-tropenią. Ponieważ osoby z neutropenią są narażone na za-każenia grzybami pleśniowymi z rodzajów Aspergillus
i Mu-cor, w rekomendacjach IDSA (ang. Infectious Diseases
Choroba Czynnik etiologiczny Siła rekomendacji/
jakość dowodów
Stosowane dawki i czas terapii
Przewlekła aspergiloza płuc [29] Aspergillus spp. A/II 200 mg 2× dziennie przez 6 miesięcy (TDM) Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna [30] Aspergillus spp. B/II 200 mg 2× dziennie przez 4–6 miesięcy Kandydoza przełyku oporna na leczenie
fluko-nazolem [22]
Candida spp. Silna/wysoka 200 mg/dzień (zawiesina) przez 7–21 dni
Ciężkie postaci kandydozy jamy ustnej i gardła, oporne na leczenie flukonazolem [22]
Candida spp. Silna/wysoka 200 mg/dzień (zawiesina) przez 7–14 dni
Grzybica paznokci [28] Dermatofity/pleśnie - 200 mg 1× dziennie przez 6–12 tygodni lub terapia pulsacyjna: 200 mg/2× dziennie 1 ty-dzień w miesiącu (2 lub 3 pulsy)
Grzybica skóry gładkiej/owłosionej [28] Dermatofity - 200 mg 1× dziennie przez 1–8 tygodni lub 100 mg 1× dziennie przez 2–4 tygodnie Łupież pstry [31] Malassezia spp. B/I 200 mg 1× dziennie przez tydzień
Terapia pulsacyjna: 400 mg dziennie 1× na miesiąc przez 6 miesięcy
Łojotokowe zapalenie skóry [31] A/II 200 mg 1× dziennie przez tydzień
Terapia podtrzymująca 200 mg dziennie 2× na miesiąc
Zapalenie mieszków włosowych [31] A/I 200 mg dziennie do 3 tygodni
Kryptokokoza płuc u pacjentów bez immunosu-presji [32]
Cryptococcus sp. B/II 200 mg 2× dziennie (doustnie)
Rozsiana feohyfomikoza podskórna [33] Alternaria spp., Exophiala spp., Phia-lophora
A/III 400 mg
Grzybniak [34] Acremonium spp., Aspergillus nidu-lans, Exophiala jeanselmei, Lepto-sphaeria senegalensis, Madurella gri-sea i inne
A/II 400 mg przez >3 miesiące
Chromoblastomikoza [33] Cladophialophora carrionii, Fonsecaea compacta, Fonsecaea pedrosoi, Phia-lophora verrucosa
A/II 400 mg przez >3 miesięcy
Feohyfomikoza płuc [33] Bipolaris, Chaetomium i inne B/III 400 mg Hialohyfomikoza [34] Purpureocillium lilacinum B/II Brak danych
Siła stopni rekomendacji według ESCMID: stopień A – silne zalecenia do stosowania; stopień B – umiarkowane zalecenia do stosowania; stopień C – nieznaczne zale-cenia do stosowania; stopień D – niezalecane do stosowania.
Jakość dowodów: poziom I – dowody z co najmniej jednego wykonanego, odpowiednio zaprojektowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania; poziom II – dowody z co najmniej jednego dobrze zaprojektowanego badania klinicznego bez randomizacji, z badania kohortowego lub badania analitycznego kontrolowa-nych przypadków (preferowane z więcej niż jednego ośrodka); poziom III – dowody z opinii szanowakontrolowa-nych organów, na podstawie doświadczenia klinicznego, opisa-nych przypadków lub raportów komisji ekspertów.
Society of America) obecnie najsilniej zaleca się w tej gru-pie profilaktykę pozakonazolem, wskazując jednocześnie, że chociaż itrakonazol jest również skuteczny, to niesie więk-sze problemy związane z tolerancją i wchłanianiem. Podczas terapii triazolami, w tym itrakonazolem, wskazane jest mo-nitorowanie stężenia leku w surowicy chorego w celu opty-malizacji terapii i ograniczenia działania toksycznego [24].
Terapię inwazyjnych zakażeń grzybiczych można podzie-lić na empiryczną, wyprzedzającą (inaczej opartą na dia-gnostyce) oraz celowaną [21, 25]. W leczeniu empirycz-nym i wyprzedzającym kandydozy u chorych z neutrope-nią w zaleceniach ESMID rekomenduje się liposomalną am-foterycynę B (AI) i kaspofunginę (AI), natomiast itrakona-zol, worykonazol i mykafungina są zalecane umiarkowanie (BII) [22, 23]. Należy podkreślić, że ESCMID nie sugeruje terapii itrakonazolem w potwierdzonej kandydemii w żad-nej grupie chorych. Lek ten jest natomiast zalecany w cięż-kich i opornych na leczenie flukonazolem przypadkach kan-dydozy błon śluzowych jamy ustnej, gardła i przełyku [22]. W terapii kandydozy dawkowanie zależy od wskazań kli-nicznych i waha się od 100 mg raz dziennie do 200 mg dwa razy dziennie (zatwierdzone głównie dla kandydozy jamy ustnej, gardła, przełyku i drożdżycy pochwy).
Itrakonazol pozostaje ważnym lekiem w leczeniu asper-gilozy układu oddechowego, jednak jego przydatność zale-ży od postaci klinicznej zakażenia oraz podatności szczepu (izolaty Aspergillus oporne na worykonazol i/lub pozakona-zol są zwykle krzyżowo oporne na itrakonapozakona-zol). Jest reko-mendowany głównie w terapii przewlekłych i alergicznych postaci aspergilozy [26]. W inwazyjnej postaci choroby le-kiem pierwszego rzutu jest worykonazol, natomiast itrako-nazol pozostaje jedną z opcji terapii alternatywnej. Ze wzglę-du na małe stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym, oma-wiany preparat z grupy triazoli nie jest stosowany w lecze-niu grzybic centralnego układu nerwowego. Znaczne stęże-nia osiągane w tkankach decydują o zastosowaniu itrakona-zolu w niektórych zakażeniach wywołanych przez rzadkie patogeny, np.: w kryptokokozie płuc, sporotrychozie, blasto-mykozie, histoplazmozie, kokcydioidomikozie [1, 27].
Zgodnie z wytycznymi Sekcji Mikologicznej Polskie-go Towarzystwa DermatologicznePolskie-go, itrakonazol jest sto-sowany w epizodycznej i nawracającej kandydozie pochwy oraz zakażeniach skóry o etiologii drożdżakowej i dermato-fitowej [28]. Jest lekiem z wyboru w mieszanych grzybicach paznokci oraz w pleśnicach paznokci [28]. Wybrane reko-mendacje dotyczące stosowania itrakonazolu w zakażeniach grzybiczych zamieszczono w Tabeli 2 [29, 34].
PODSUMOWANIE
Pomimo wprowadzenia do lecznictwa nowych prepa-ratów triazolowych, itrakonazol pozostaje ważnym lekiem
stosowanym w profilaktyce i terapii licznych zakażeń grzy-biczych. Jego zaletą jest szerokie spektrum aktywności, obejmujące najważniejsze patogeny grzybicze, natomiast ograniczenia wynikają: ze zróżnicowanego wchłaniania, niepożądanych interakcji z licznymi lekami oraz toksyczno-ści. Optymalizację terapii tym lekiem można osiągnąć przez wprowadzenie rutynowych badań lekowrażliwości oraz mo-nitorowanie jego stężenia w osoczu chorego.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Lestner J, Hope WW. Itraconazole: an update on pharmacology and clinical use for treatment of invasive and allergic fungal infections. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9(7):911– 926.
2. Morace G, Perdoni F, Borghi E. Antifungal drug resistance in Candida species. J Glob Antimicrob Resist 2014;2(4):254– 259.
3. Pfaller MA. Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology and con-sequences for treatment. Am J Med 2012;125(Suppl. 1):S3– S13.
4. Autmizguine J, Guptill JT, Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK Jr, Capparelli EV. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals in children: clinical implications. Drugs 2014;74(8):891– 909.
5. Maubon D, Garnaud C, Calandra T, Sanglard D, Cornet M. Resistance of
Can-dida spp. to antifungal drugs in the ICU: where are we now? Intensive Care
Med 2014;40(9):1241– 1255.
6. Ackermann G. Leki przeciwgrzybicze. In: Ackermann G (ed.). Antybiotyki i Środki Przeciwgrzybicze. Substancje – Obrazy Chorobowe – Leczenie (red. wydania polskiego: Bulanda M). MedPharm, Wrocław, 2010, pp. 205– 224. 7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
Rationa-le for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0. ItraconazoRationa-le and
Candi-da spp. EUCAST (online) 2014; http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/
PDFs/EUCAST_files/Rationale_documents/Itra-Candida_rationale_docu-ment_26_Jun_2014final.pdf
8. Cannon RD, Lamping E, Holmes AR et al. Efflux-mediated antifungal drug re-sistance. Clin Microbiol Rev 2009;22(2):291– 321.
9. Cuenca-Estrella M. Antifungal drug resistance mechanisms in pathoge-nic fungi: from bench to bedside. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S54– S59.
10. Fera MT, La Camera E, De Sarro A. New triazoles and echinocandins: mode of action, in vitro activity and mechanisms of resistance. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7(8):981– 998.
11. Costa C, Pires C, Cabrito TR et al. Candida glabrata drug: H+ antiporter CgQdr2
confers imidazole drug resistance, being activated by transcription factor CgPdr1. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(7):3159– 3167.
12. He X, Zhao M, Chen J et al. Overexpression of both ERG11 and ABC2 genes might be responsible for itraconazole resistance in clinical isolates of
Candi-da krusei. PLoS One 2015;10(8):e0136185.
13. Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL et al. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10.5-year analysis of suscep-tibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion. J Clin Microbiol 2010;48(4):1366– 1377. 14. Szweda P, Gucwa K, Romanowska E et al. Mechanisms of azole
resistan-ce among clinical isolates of Candida glabrata in Poland. J Med Microbiol 2015;64(6):610– 619.
15. Prentice AG, Glasmacher A. Making sense of itraconazole pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother 2005;56(Suppl. 1):i17– i22.
16. Cronin S, Chandrasekar PH. Safety of triazole antifungal drugs in patients with cancer. J Antimicrob Chemother 2010;65(3):410– 416.
17. Charakterystyka produktu leczniczego Trioxal® 100 mg kapsułki twarde, Po-lpharma 2012; http://leki.urpl.gov.pl/files/25_Trioxal_kaps_tw.pdf 18. Moriyama B, Henning SA, Leung J et al. Adverse interactions between
an-tifungal azoles and vincristine: review and analysis of cases. Mycoses 2012;55(4):290– 297.
19. Schmiedel Y, Zimmerli S. Common invasive fungal diseases: an overview of invasive candidiasis, aspergillosis, cryptococcosis, and Pneumocystis pneu-monia. Swiss Med Wkly 2016;146:w14281.
20. Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM et al. Consensus guidelines for anti-fungal prophylaxis in haematological malignancy and haemopoietic stem cel transplantation, 2014. Intern Med J 2014;44(12b):1283– 1297.
21. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
22. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):409– 417.
23. Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological ma-lignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Mi-crobiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S53– S67.
24. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;63(4):433– 442.
25. Dzierżanowska D. Profilaktyka, terapia wyprzedzająca i empiryczna inwazyj-nych zakażeń grzybiczych. Zakażenia 2008;2:54– 61.
26. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.1. Itraconazole for Aspergillus spp. EUCAST (online) 2012; http://www.aspergillus.org.uk/sites/default/files/pic-tures/Lab_protocols/Itraconazole_Aspergillus_v1_1.pdf
27. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014;69(5):1162– 1176.
28. Maleszka R, Adamski Z, Szepietowski J, Baran E. Leczenie powierzchownych zakażeń grzybiczych – rekomendacje ekspertów Sekcji Mikologicznej Pol-skiego Towarzystwa Dermatologicznego. Prz Dermatol 2015;102(4):305– 315. 29. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C et al. Chronic pulmonary asper-gillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 2016;47(1):45– 68.
30. Stevens DA, Kan VL, Judson MA et al. Practice guidelines for diseases Ccu-sed by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30(4):696– 709.
31. Hald M, Arendrup MC, Svejgaard EL et al. Evidence-based Danish guideli-nes for the treatment of Malassezia-related skin diseases. Acta Derm Vene-reol 2015;95(1):12– 19.
32. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Dise-ases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291– 322.
33. Chowdhary A, Meis JF, Guarro J et al. ESCMID and ECMM joint clinical gu-idelines for the diagnosis and management of systemic phaeohyphomy-cosis: diseases caused by black fungi. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S47– S75.
34. Tortorano AM, Richardson M, Roilides E et al. ESCMID and ECMM jo-int guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomyco-sis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S27– S46.
