24
Laminopatie – uk³ad integruj¹cy i ci¹gle intryguj¹cy
Laminopathies – an integrating yet still intriguing system
Adres do korespondencji: Zespó³ Chorób Nerwowo-Miêœniowych, Instytut Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej PAN, ul. Pawiñskiego 5, 02-106 Warszawa, tel.: 022 658 45 01
Badania w³asne uwzglêdnione w pracach sympozjum by³y wykonane w ramach grantu MNiI nr 2P05B 106 29.
IIrreen
naa H
Haau
ussm
maan
no
ow
waa--P
Peettrru
usseew
wiicczz
R Reecceeiivveedd:: 14.02.2006 A Acccceepptteedd:: 06.03.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2006
SYMPOZJUM – LAMINOPATIE
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Laminy – bia³ka z poœrednimi filamentami – wchodz¹ w sk³ad wewnêtrznej b³ony i wewnêtrznych struktur j¹dra komórkowego. Niektóre laminy s¹ kodowane przez gen LMNA, który jest zlokalizowany na d³ugim ramieniu chromosomu 1. – 1q21-23. Mutacje tego genu s¹ odpowiedzialne za ca³y szereg chorób cz³owieka. Czêœæ tych chorób opisano ju¿ dawno – uwa¿ano je za bardzo rzadkie, nie zawsze by³y rozpoznawane lub mia³y niejasn¹ patogenezê, inne pojawi³y siê w podrêcznikach medycyny dopiero teraz. Prologiem do poznania laminopatii by³o wyjaœnienie w 1994 roku znanego klinicystom, ale rzadko opisywanego zespo³u Emery’ego--Dreifussa. Charakteryzuje go triada nastêpuj¹cych objawów: wczesne przykurcze stawowe, g³ównie stawu ³okciowego, skokowego i krêgos³upa szyjnego, umiarkowany zanik i nieznaczne os³abienie miêœni grupy ramieniowo-strza³kowej oraz kardiomiopatia z blokiem przewodzenia, która objawia siê oko³o 20. r.¿. W³aœnie ona stanowi najistotniejsze zagro¿enie dla ¿ycia pacjentów z zespo³em Emery’ego-Dreifussa. Pojawienie siê choroby okaza³o siê zale¿ne od mutacji genu STA, zlokalizowanego na d³ugim ramieniu chromosomu X (Xq28). Produktem tego genu jest bia³ko wewnêtrznej b³ony j¹drowej o ciê¿arze 34 kDa, nazwane na czeœæ Alana Emery’ego „emeryn¹”. Jego odkrycie by³o prze³omem w miologii (do tego momentu uwa¿ano, i¿ j¹dro komór-kowe nie odgrywa w ludzkiej patologii powa¿niejszej roli), stanowi³o katalizator dalszych istotnych odkryæ. Okaza³o siê miêdzy innymi, ¿e fenotyp dystrofii Emery’ego-Dreifussa nie zawsze idzie w parze z mutacj¹ genu STA czy te¿ z deficytem emeryny. Zainteresowanie emerynopati¹ przyczyni³o siê do zebrania du¿ej liczby chorych o podobnym fenotypie, ale ca³kiem innej charakterystyce genotypowej. Najwa¿niejsze by³o stwier-dzenie, ¿e czêœæ pacjentów fenotypowo odpowiadaj¹cych kryteriom zespo³u Emery’ego-Dreifussa ma jedn¹ z licznych mo¿liwych mutacji genu LMNA. Choroba dziedziczy siê w sposób autosomalny dominuj¹cy (rzadko recesywny). Produktem genu LMNA s¹ laminy A/C. Gen ma 12 eksonów i w zale¿noœci od lokalizacji mutacji powstaj¹ bardzo rozmaite zespo³y chorobowe. Najwa¿niejsze z nich to:
1. zespó³ Emery’ego-Dreifussa z triad¹ tak¹ sam¹ jak w zespole Emery’ego-Dreifussa zwi¹zanym z eme-rynopati¹;
2. obrêczowo-koñczynowa dystrofia typu 1B, dziedzicz¹ca siê autosomalnie dominuj¹co;
3. izolowana, tzw. idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa, dziedzicz¹ca siê autosomalnie dominuj¹co; 4. choroba Charcota-Marie’a-Tootha typu 2B z aksonalnymi zmianami przewodzenia, dziedzicz¹ca siê
w sposób autosomalny recesywny;
5. rodzinna lipodystrofia typu Dunnigana (FPLD), dziedzicz¹ca siê w sposób autosomalny dominuj¹cy; 6. dysplazja ¿uchwowo-obojczykowa (MAD) – jest schorzeniem rzadkim, ale bardzo ciê¿kim, dziedziczy siê
autosomalnie recesywnie;
7. progeria Hutchinsona-Gilforda, charakteryzuj¹ca siê przedwczesnym starzeniem dzieci, dziedzicz¹ca siê autosomalnie dominuj¹co.
W laminopatiach, które stanowi¹ wzglêdnie nowy przedmiot badañ medycyny, uderza olbrzymia rola j¹dra komórkowego i rozmaite mutacje w ró¿nych eksonach LMNA powoduj¹ce ró¿ne zespo³y chorobowe. Z punktu
25
widzenia klinicysty laminopatie (a mo¿e w ogóle nukleopatie) s¹ heterogenn¹ grup¹ chorób dziedzicznych, które uszkadzaj¹ miêsieñ szkieletowy, sercowy, tkankê ³¹czn¹, nerwy, koœciec. Intryguj¹cym problemem jest „tkankowa swoistoœæ” laminopatii, pomimo ich obecnoœci w ka¿dej tkance.S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: LLMMNNAA,, ddyyssttrrooffiiaa,, sseerrccee,, lliippooddyyssttrrooffiiaa,, ssttaarrzzeenniiee
S
Su
um
mm
maarryy
Lamins – proteins with intermediate filaments – are components of the internal membrane and internal struc-tures of cell nucleus. Some lamins are encoded by the LMNA gene, located at the long arm of the chromo-some 1 – 1q21-23. Mutations of this gene are responsible for several diseases in humans. Some of these diseases have been described long ago – they were considered very rare, they were not diagnosed properly or their pathogenesis was unclear. Other diseases of this class only recently have appeared in medical handbooks. The key event in our understanding of laminopathies was elucidation in 1994 of the Emery-Dreifuss syn-drome, well known to clinicians but rarely described hitherto. It is characterized by the triad of symptoms: early articular contractures (mainly of the cubital, talocrural and cervical vertebral joints), moderate atrophy and weakness of the brachial and peroneal muscle groups, and cardiomyopathy with conduction block, devel-oping at the age of 20. The latter is the main life-threatening factor in Emery-Dreifuss syndrome patients. It became clear that the development of this condition depends on mutation of the STA gene, located at the long arm of the X chromosome (Xq28). The product of this gene is a protein included in the internal nuclear mem-brane, of molecular weight 34 kDa, called “emerin” in memory of Alan Emery. Its discovery marked a break-through in myology (hitherto it was believed that cell nucleus does not play any significant role in human pathology), paving the way for subsequent important discoveries. Among other things, it turned out that the Emery-Dreifuss dystrophy phenotype is not always associated with mutation of the STA gene or with emerin deficit. Growing interest in emerinopathy contributed to gathering of a fairly large number of patients featuring a similar phenotype but entirely different genotypic profile. The most important observation was that some patients phenotypically consistent with the Emery-Dreifuss syndrome are afflicted with one of the many pos-sible mutations of the LMNA gene. The disease has an autosomal dominant inheritance pattern (rarely auto-somal recessive). The product of the LMNA gene are lamins A/C. The gene has 12 exons and depending on location of the mutation, several entirely different syndromes may develop. Thereof, the most important are: 1. Emery-Dreifuss syndrome, featuring the same triad as the Emery-Dreifuss syndrome associated with
emerinopathy;
2. limb-girdle muscular dystrophy type 1B, characterized by an autosomal dominant pattern of inheritance; 3. isolated, i.e. idiopathic dilated cardiomyopathy, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern; 4. Charcot-Marie-Tooth disease type 2B with axonal conduction disorders, characterized by an autosomal
dominant inheritance pattern;
5. familial partial lipodystrophy (Dunnigan type), featuring an autosomal dominant inheritance pattern; 6. mandibuloacral dysplasia (MAD) – a rare yet very severe disease, featuring autosomal recessive
inher-itance pattern;
7. Hutchinson-Gilford progeria, characterized by premature senescence of children, featuring autosomal dominant inheritance.
In the field of laminopathies, which constitute a relatively novel area of research in medicine, we are struck by prominent role of cell nucleus and various mutations at several exons of the LMNA gene, resulting in different nosologic entities. From the clinician’s perspective, laminopathies (or nucleopathies in general) constitute a heterogenous group of hereditary diseases which damage skeletal muscles, cardiac muscle, connective tissue, nerves and bones. An interesting problem is “tissue specificity” of particular laminopathies, in spite of their presence in every tissue.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: LLMMNNAA,, ddyyssttrroopphhyy,, hheeaarrtt,, lliippooddyyssttrroopphhyy,, sseenneesscceennccee
K
KRRÓÓTTKKOO OO PPRREEHHIISSTTOORRIIII
W
1902 roku francuscy neurolodzy(1)opisali dziw-ny zespó³ chorobowy, który scharakteryzowa-li przede wszystkim jako sztywnoœæ, przykurcze stawowe i niewielki zanik miêœni. Nazwali ten zespó³: dystrophia musculair sclerosis, jednak jego rzadkoœæ i nie-zupe³nie jasna patogeneza sprawi³y, ¿e znik³ on niemalca³kowicie z pola zainteresowañ neurologii, w podrêczni-kach – je¿eli go w ogóle wymieniano – pisany by³ petitem, studenci nie s³yszeli o nim podczas studiów. Niespodzie-wanie w 1986 roku zainteresowali siê nim brytyjski ge-netyk Emery i amerykañski neurolog Dreifuss – zba-dali oni i opisali go w nowoczesny sposób(2). Pe³na charakterystyka obejmuje triadê objawów: wczesne przy-kurcze stawowe (g³ównie stawu ³okciowego, skokowego,
26
krêgos³upa szyjnego), mierny zanik miêœni grupy ramie-niowo-piszczelowej oraz do³¹czaj¹ce siê nieco póŸniej zaburzenia kardiologiczne.
Emery i Dreifuss zwrócili uwagê na recesywny, sprzê-¿ony z chromosomem X sposób dziedziczenia oraz na fakt, ¿e u kobiet nosicielek czêsto stwierdza siê równie¿ zmiany kardiologiczne przy zupe³nie zaoszczêdzonym uk³adzie miêœniowo-stawowym. Zaburzenia kardiolo-giczne mog¹ zagra¿aæ ¿yciu – s¹ to zaburzenia rytmu, blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, sinus-bradykardia, migotanie przedsionków. Chorzy odczu-waj¹ te dolegliwoœci w niewielkim stopniu, st¹d wœród chorych i nosicieli zdarzaj¹ siê przypadki nag³ych, nie-spodziewanych zgonów. W 1994 roku Bione(3) zidenty-fikowa³a gen STA, którego mutacja jest odpowiedzialna za opisany zespó³ chorobowy; produkt tego genu stano-wi ma³e bia³ko j¹drowe, nazwane na czeœæ Emery’ego „emeryn¹” (ciê¿ar 34 kDa), znajduj¹ce siê w b³onie we-wnêtrznej j¹dra komórkowego. To ma³e bia³ko spowo-dowa³o olbrzymi prze³om w miologii, która zajmowa³a siê dot¹d g³ównie bia³kami cytoplazmy, a emeryna otwo-rzy³a szeroko drzwi do patologii j¹drowej. Dalszy rozwój patologii j¹drowej nast¹pi³ dziêki emerynie, ale zwi¹za-ny jest przede wszystkim z laminami.
L
LAAMMIINNOOPPAATTIIEE
Identyfikacja dystrofii Emery’ego-Dreifussa jako emery-nopatii sta³a siê katalizatorem burzliwego rozwoju ba-dañ nad rol¹ bia³ek j¹drowych. Tu zaczyna siê wielka rola lamin. W zwi¹zku z tym, ¿e nie wszystkie przypadki z dystrofi¹ Emery’ego-Dreifussa wykazywa³y brak (lub deficyt) emeryny oraz ¿e defekt w nich stwierdzony nie dziedziczy³ siê w sposób sprzê¿ony z p³ci¹, poszukiwa-no odchyleñ w innych bia³kach j¹drowych. I rzeczywi-œcie, znaczna czêœæ tych zespo³ów okaza³a siê zale¿na od mutacji genu LMNA(4).
Gen ten zlokalizowany jest na d³ugim ramieniu chro-mosomu 1. (1q21-23), jego produktem s¹ laminy A i C, ma 12 eksonów.
W zale¿noœci od lokalizacji mutacji mamy do czynienia z bardzo ró¿nymi stanami chorobowymi (patrz ni¿ej). Obecnie mo¿emy stwierdziæ, ¿e wkrótce po identyfika-cji genu LMNA i jego produktów powsta³ nowy dzia³ fi-zjologii i patofifi-zjologii, w którego centrum s¹ laminy. S¹ to bia³ka j¹drowe, tworz¹ce siatkê le¿¹c¹ pod we-wnêtrzn¹ b³on¹. Rola j¹dra polega na utrzymywaniu inte-gracji b³ony i kontroli ekspresji genu. Rozró¿niamy lami-nê A, kodowan¹ przez gen LMNA, lamilami-nê B1, kodowan¹ przez LMNB1i laminê B2, kodowan¹ przez LMNB2
(5).
Rys. 1a. 19-letni chory z dystrofi¹ Emery’ego-Dreifussa zwi¹zan¹ z mutacj¹ genu STA
Rys. 1b. 34-letni mê¿czyzna z dystrofi¹ Emery’ego-Drei-fussa zwi¹zan¹ z mutacj¹ genu STA
27
Wszystkie one s¹ poœrednimi filamentami typu V.La-mina A pojawia siê we wszystkich tkankach, ale dopie-ro po zakoñczeniu ró¿nicowania, laminy B znajduj¹ siê w tkankach przez ca³y okres dojrzewania.
Jak ju¿ by³a o tym mowa, laminy A i C s¹ g³ównym pro-duktem genu LMNA, mniej istotnym propro-duktem s¹ la-miny 10 i C2.
Wszystkie 12 eksonów koduje prelaminê A. Lamina C jest produktem eksonu 10.(6,7)
Liczne, bardzo ró¿ne i bardzo ró¿nie zlokalizowane mu-tacje (na poziomie zarówno nukleotydów, jak i amino-kwasów) wyra¿aj¹ siê bardzo ró¿nymi fenotypami la-minopatii(8). Rozró¿niamy wœród nich dziedzicz¹ce siê autosomalnie dominuj¹co i autosomalnie recesywnie. Koronn¹ jednostk¹ (choæ wcale nie najczêstsz¹) jest ze-spó³ podobny do uprzednio omawianej dystrofii Eme-ry’ego-Dreifussa (EDMD) i dla odró¿nienia zwany EDMDII lub ADEDMD.
A
ADD EEmmeerryy--DDrreeiiffuussss powstaje w wyniku mutacji w jed-nym z 12 eksonów(5,6,9,10). Wed³ug wiêkszoœci autorów lo-kalizacja mutacji nie ma znaczenia dla ciê¿koœci prze-biegu klinicznego ani dla wieku wyst¹pienia objawów. W rodzinach z ADEDMD obserwuje siê du¿¹ wewn¹trz-rodzinn¹ zmiennoœæ. Zespó³ kliniczny wyra¿a siê triad¹ objawów opisanych powy¿ej w Sta EDMD. Bardzo czê-sto do³¹czaj¹ siê objawy sercowe, wymagaj¹ce rozruszni-ka, a nawet przeszczepu serca. Zagadnienie to zosta³o szczegó³owo omówione w pracy pt. „Dystrofia miêœniowa typu Emery’ego-Dreifussa – spojrzenie kardiologa”. Re-cesywne autosomalne dziedziczenie EDMD jest bardzo rzadkie, w ca³ej literaturze mo¿na znaleŸæ pojedyncze przypadki, wed³ug obserwacji ró¿nych autorów i naszej (jeden przypadek) chorzy ci mimo ogólnie ciê¿kiego sta-nu nie wykazuj¹ zaburzeñ kardiologicznych. Nale¿y pod-kreœliæ mo¿liwoœæ wystêpowania wrodzonego EDMD. Nastêpny zespó³ laminopatii o dziedziczeniu dominu-j¹cym stanowi ddyyssttrrooffiiaa oobbrrêêcczzoowwoo--kkooññcczzyynnoowwaa ttyyppuu 1
1BB(11)– jest to rodzinne, powoli postêpuj¹ce os³abienie mm. obrêczy barkowej i biodrowej. Pierwsze objawy cho-roby wystêpuj¹ miêdzy 3. a 40. rokiem ¿ycia. W zespole tym czêstym zjawiskiem s¹ zaburzenia sercowe, g³ównie dotycz¹ce przewodzenia przedsionkowo-komorowego. R
Roozzssttrrzzeenniioowwaa kkaarrddiioommiiooppaattiiaa iizzoolloowwaannaa (DCM) wyra-¿a siê klinicznie postêpuj¹cymi rozstrzeniami oskrzeli i systoliczn¹ dysfunkcj¹. Jest to czêsty zespó³, który ma bardzo ró¿n¹ etiologiê (genetyczn¹, wirusow¹, toksycz-n¹ itd.). Po³owê wszystkich przypadków DCM stano-wi¹ zespo³y rodzinne, zale¿ne od wielu ró¿nych czyn-ników genetycznych(12-15).
DCM na tle laminopatii stanowi od 3 do 8% wszystkich rodzinnych przypadków. Obecnie znamy oko³o 20 ró¿-nych mutacji odpowiedzialró¿-nych za DCM. Ze wzglêdu na wagê objawów kardiologicznych zosta³y one omó-wione w oddzielnym artykule.
Kolejn¹ jednostkê o dominuj¹cym autosomalnym dzie-dziczeniu stanowi rrooddzziinnnnaa cczzêꜜcciioowwaa lliippooddyyssttrrooffiiaa, zw³aszcza typu Dunnigana. Zespó³ ten obejmuje szereg zaburzeñ metabolicznych, wystêpuje przede wszystkim
∆∆
Rys. 2. Gen STA na d³ugim ramieniu chromosomu Xq28
Rys. 3a. Emeryna w zdrowym miêœniu
Rys. 3b. Pozbawiony emeryny miêsieñ pacjenta z dystrofi¹ Emery’ego-Dreifussa typu 1.
28
w wyniku mutacji w eksonie 8.(16-18)Ze wzglêdu na du¿¹ rozmaitoœæ objawów i trudnoœci diagnostyczne lamino-patiê tê omówiono poni¿ej oddzielnie.
Rzadkim zespo³em, ale wa¿nym ze wzglêdu na zwi¹zek z procesem starzenia jest pprrooggeerriiaa, opisana dawno przez Hutchinsona i Gilforda; obecnie jej patomechanizm zo-sta³ w du¿ym stopniu wyjaœniony dziêki diagnostyce mo-lekularnej. Wiemy, ¿e jest to genetyczny zespó³ przed-wczesnego starzenia dzieci, wystêpuj¹cy nieco czêœciej u ch³opców (M:F – 1,2:1). Choroba zaczyna siê œrednio w 8. miesi¹cu ¿ycia. Dotkniête progeri¹ dzieci wykazuj¹ niezwyk³e podobieñstwo miêdzy sob¹. Uk³ad miêœnio-wy i przykurcze stawowe s¹ podobne do EDMD. Cza-sem wystêpuje zaæma lub g³uchota. W obrazie klinicz-nym dominuj¹: niski wzrost, krótki obojczyk, spiczasty nos, bardzo cienka skóra pokryta piegami, zanik tkanki t³uszczowej, bardzo widoczny uk³ad ¿ylny, mia¿d¿yca naczyñ, siwiej¹ce w³osy lub ³ysienie(19,20).
G³ównym problemem kardiologicznym chorych na pro-geriê dzieci jest rozstrzeniowa kardiomiopatia, a nie – jak uwa¿ano wczeœniej – zawa³ serca.
Zgon nastêpuje na ogó³ w 10.-11. roku ¿ycia, niemniej opisano przypadki prze¿ycia do 25., a nawet powy¿ej 40. roku ¿ycia. Czêstoœæ wystêpowania choroby wyno-si 1 na 8-10 milionów urodzeñ.
Po przeprowadzeniu badañ molekularnych ujawniono w tych przypadkach mutacjê (pochodz¹c¹ od ojca) w eksonie 11. Jak ju¿ wspomnieliœmy, jest to choroba rzadka, wœród przedstawionych ostatnio (tzn. zbada-nych z u¿yciem nowoczeszbada-nych metod molekularzbada-nych) s¹ dwa przypadki (jeden z nich potwierdziliœmy niedawno w Warszawie), w których mutacja lokalizuje siê w ekso-nie 2., a w obrazie klinicznym dodatkowy objaw stano-wi miopatia, dotycz¹ca miêœni dosiebnych i osiowych. Hodowla fibroblastów pobranych od tych chorych wy-kazuje du¿¹ czêstoœæ wystêpowania apoptozy. Wyniki uzyskane w badaniach nad progeri¹ zwróci³y uwagê na rolê lamin w procesie starzenia w ogóle. Zwi¹-zek progerii i mutacji genu LMNA z zespo³em Wernera jest luŸny – istnieje podobieñstwo procesów komórko-wych, ale ca³y przebieg procesu jest odmienny, nigdy te¿ nie spotyka siê wspó³istnienia tych fenotypów w rodzi-nie. Z kolei znaczna czêœæ zespo³ów zwanych pseudo-wernerowskimi, które nie s¹ zwi¹zane z genem WRN, to prawdopodobnie laminopatie(5,6).
Rys. 4a. 22-letnia kobieta dotkniêta dystrofi¹ Emery’ego--Dreifussa w wyniku mutacji genu LMNA (chro-mosom 1.)
Rys. 4b. 22-letni pacjent dotkniêty dystrofi¹ Emery’ego--Dreifussa w wyniku mutacji genu LMNA (chro-mosom 1.)
29
Laminopati¹ okaza³a siê równie¿ ooggrraanniicczzoonnaa ddeerrmmaattoo--p
paattiiaa (restricted dermatopathy). Jest to ciê¿kie, œmiertelne schorzenie noworodków, wyra¿aj¹ce siê napiêt¹, tward¹ skór¹, licznymi otwartymi jej obra¿eniami. Charakte-rystyczne s¹: swoisty wyraz twarzy z otwartymi ustami (kszta³t „O”), napiêta skóra, „ostry” nos. Czasem wystê-puj¹ niedorozwój obojczyka, ¿uchwy, osteoliza koñco-wych paliczków. Dzieci umieraj¹ wkrótce po urodzeniu. Je¿eli chodzi o recesywne autosomalne laminopatie, nale¿y zwróciæ uwagê na cchhoorroobbêê CChhaarrccoottaa--M Maarriiee’’aa----TTooootthhaa ttyyppuu 22BB (neuropatia z prawie prawid³ow¹ szyb-koœci¹ przewodzenia, nale¿¹ca do tzw. aksonalnych). Opisów tej neuropatii jest w literaturze niewiele, doty-cz¹ one czêsto rodzin, w których odnotowano przypadki ma³¿eñstwa bliskich krewnych. Prawdopodobnie aktyw-niejsze badanie populacji krajów trzeciego œwiata dostar-czy wiêcej informacji o tej postaci; wiemy ju¿ na przyk³ad, ¿e nie obserwuje siê w niej objawów kardiologicznych(21,22). Inn¹ recesywn¹ autosomaln¹ postaci¹ laminopatii jest d
dyyssppllaazzjjaa ¿¿uucchhwwoowwoo--oobboojjcczzyykkoowwaa (MAD) typu A, choroba bardzo rzadka, któr¹ opisano po raz pierw-szy u mieszkañców pewnego miasteczka we W³oszech – ludnoœæ tamtejsza praktycznie od œredniowiecza nie zmienia miejsca zamieszkania, zawieraj¹c ma³¿eñstwa jedynie z cz³onkami tej w¹skiej spo³ecznoœci. Zespó³ charakteryzuje siê zahamowaniem wzrostu, hipoplazj¹, osteoliz¹ obojczyka i koñcowych paliczków, lipodystro-fi¹, hipopigmentacj¹ skóry, dysmorlipodystro-fi¹, insulinooporn¹ cukrzyc¹, hepatomegali¹(23,24).
Oprócz tego pojawi³o siê wiele innych zespo³ów, których nie bêdziemy tu omawiaæ. Jeden z bardziej niezwyk³ych zosta³ wykryty u 44-letniego mê¿czyzny, u którego stwier-dzono artropatiê obu stawów kolanowych (w 30. roku ¿ycia), zaæmê, przewlek³e owrzodzenie skóry, progeroido-we cechy twarzy, w¹skie usta, lipodystrofiê i zwapnienie œciêgien. Pacjent zmar³ w 44. roku ¿ycia z powodu sepsy. Stwierdzono u niego mutacjê w 11. eksonie LMNA. Wszystkie wymienione wy¿ej zespo³y czêsto te¿ wspó³-istniej¹ – b¹dŸ nak³adaj¹ siê na siebie, b¹dŸ siê czê-œciowo uzupe³niaj¹, dotyczy to zw³aszcza lipodystro-fii i progerii(5-7).
B
BAADDAANNIIAA LLAABBOORRAATTOORRYYJJNNEE
We wszystkich zespo³ach zaliczanych do laminopatii, a szerzej – do nukleopatii, wykonuje siê rutynowe ba-dania laboratoryjne oraz ca³y szereg bardziej ukierun-kowanych badañ, których charakter zale¿y od rodza-ju zespo³u chorobowego, jego cech specjalnych oraz celu badawczego.
Podstawowe dla charakterystyki zespo³u chorobowego jest badanie genetyczne, które pozwala zidentyfikowaæ mutacjê oraz wskazaæ jej lokalizacjê. Poza tym mo¿na w nim stwierdziæ obecnoœæ lub brak (czy tylko deficyt) bia³ka kodowanego, a wiêc w przypadku laminopatii – la-miny A/C. Badanie wykonuje siê na preparacie z biopsji miêœniowej z u¿yciem odpowiednich przeciwcia³ (w przy-padkach zwi¹zanych z mutacj¹ genu STA wystarczy bio-psja skóry). Iloœciow¹ ocenê bia³ka uœciœla siê przy u¿y-ciu Western blotu.
Ocena histopatologiczna wycinka miêœniowego wykazu-je bardzo ró¿ne zmiany: zaburzenia mozaiki typów w³ó-kien miêœniowych (wystêpuje przewaga typu 2.), czasem wtrêty przypominaj¹ce wtrêtowe zapalenie miêœni(25), a w d³ugotrwa³ych przypadkach nasilone zmiany dystro-ficzne oraz utratê tkanki t³uszczowej.
Mikroskopia elektronowa ujawnia ubytki w b³onie j¹-drowej, „wylewanie siê” chromatyny, reorganizacjê ar-chitektury i kszta³tu j¹dra(26).
Aktywnoœæ kinazy kreatyny (CK) w surowicy jest pra-wid³owa lub tylko nieznacznie podwy¿szona (najwy¿szy poziom osi¹ga po 1. roku ¿ycia, nastêpnie spada)(27). Zapis elektromiograficzny ma cechy typowo miopatycz-ne, z wyj¹tkiem znacznego odsetka potencja³ów o wyso-kiej amplitudzie, pochodz¹cych, jak wykazaliœmy, z prze-rostu w³ókien miêœniowych(28).
Metoda obrazowania miêœni potwierdza, ¿e w lamino-patiach uszkodzeniu ulegaj¹ najczêœciej miêœnie: dwu-g³owy ramienia, strza³kowy i tylne miêœnie uda.
Rys. 5a. Lamina A/C w zdrowym miêœniu
Rys. 5b. Pozbawiony laminy A/C miêsieñ w dystrofii Eme-ry’ego-Dreifussa zwi¹zanej z mutacj¹ w genie LMNA
30
P
PAATTOOGGEENNEEZZAA
W opinii Jacob i Garga(5)obraz miêœnia szkieletowego, miêœnia sercowego i nerwu obwodowego w laminopa-tiach wskazuje na utratê miocytów, kardiomiocytów i w³ókien mielinowych.
W hodowli fibroblastów pobranych od chorych z roz-maitymi zespo³ami laminopatii obserwowano zmiany morfologii j¹der – przewa¿nie bardzo ciê¿kie, np. w pro-gerii, równie¿ w zespo³ach progeroidów(5). To ostatnie przypisuje siê kumulacji nieprawid³owej prelaminy A. Znaczne zmiany j¹der (wielop³atowoœæ) opisywano te¿ w lipodystrofii(5).
Zmiany zachodz¹ce w j¹drze czyni¹ go specjalnie wra¿-liwym na dalsze „stresy” i jest to byæ mo¿e jeden z czyn-ników, które sprawiaj¹, ¿e tkanki kurczliwe, takie jak miê-sieñ szkieletowy i jeszcze bardziej miêmiê-sieñ sercowy, ulegaj¹ procesowi chorobowemu w szczególnie wy-sokim stopniu.
Laminy A/C i B zapewniaj¹ podporê strukturaln¹ dla j¹drowej otoczki i s¹ obecne niemal we wszystkich doj-rza³ych tkankach cz³owieka i zwierz¹t. W swoim dzia³a-niu œciœle wspó³pracuj¹ z innymi laminami i z proteidami zwi¹zanymi z laminami, z receptorem lamin B (LBR), antygenem MAN, otefin¹, emeryn¹ – ostatnio do³¹czo-no jeszcze do tej grupy bia³ka: nesprynê, RFBP (ring fin-ger binding protein). Wspó³dzia³anie protein j¹drowych ma ogromne znaczenie dla funkcjonowania j¹dra (zob. artyku³ pt. „Charakterystyka bia³ek j¹drowych i ich zwi¹-zek z laminopatiami”).
Chocia¿ rola, jak¹ mutacje lamin odgrywaj¹ w wielu cho-robach (zarówno tych zupe³nie nowych, jak i dawno opisanych, ale niedostatecznie wyjaœnionych), nie jest ju¿ dla nas wielk¹ niewiadom¹, ci¹gle za s³abo znamy mechanizm powstawania zmienionego fenotypu pod wp³ywem poszczególnych mutacji i przyczynê, dla któ-rej dana mutacja powoduje powstanie fenotypu zwi¹-zanego z uszkodzeniem takiej, a nie innej tkanki. Nie wiemy te¿ do koñca, dlaczego na brak lub deficyt lamin – bia³ek obecnych we wszystkich tkankach – szczególnie
wra¿liwe s¹ tylko niektóre tkanki, takie jak miêœnie szkie-letowe, sercowy, nerw, skóra i koœci.
Generalnie powstawanie procesu chorobowego w lami-nopatiach t³umaczy siê os³abieniem funkcjonowania la-min podtrzymuj¹cych strukturê centrum komórki oraz przemieszczeniem chromatyny.
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
Dane molekularne z ostatnich lat wskazuj¹ na wyj¹tkow¹ rolê lamin (w ogóle bia³ek j¹drowych) w fizjologii i pa-tologii cz³owieka. Ciekawe, ¿e laminy A/C, ich funkcja i ewentualny deficyt dotycz¹ przede wszystkim miêœni i koœci, a wiêc tkanek pochodzenia mezenchymalnego. Uderzaj¹ca jest równie¿ czêstoœæ wspó³istnienia lub nak³adania siê ró¿nych fenotypów nale¿¹cych do lami-nopatii – a znamy ich coraz wiêcej. Sprawiaj¹ one nie-rzadko wra¿enie nie tyle wielu odrêbnych jednostek no-zologicznych, ile jednego continuum chorobowego. W zwi¹zku z pog³êbieniem wiedzy o zespo³ach choro-bowych opisanych od nowa lub znanych od dawna po-szerzy³y siê granice naszej wiedzy z zakresu fizjologii prawid³owej. Tak siê dzieje w zakresie procesów starze-nia, funkcji tkanki ³¹cznej, wielu problemów kardiologii. W ten sposób laminopatie (a mo¿e w ogóle nukleopatie) okaza³y siê w pewnym sensie jednym z uk³adów integru-j¹cych. Z drugiej strony zwróci³y uwagê na wagê j¹dra komórkowego dla patofizjologii i otworzy³y drogê zu-pe³nie nowym badaniom.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Cestan R., Lajonne N.: Dystrophie musculaire. Icono-graphic Salpetrie`re 1902; 155: 35.
2
2.. Emery A.E., Dreifuss F.E.: Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1966; 29: 338-342.
3
3.. Bione S., Maestrini E., Rivella S. i wsp.: Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss mus-cular dystrophy. Nat. Genet. 1994; 8: 323-327.
4
4.. Bonne G., Di Barletta M.R., Varnous S. i wsp.: Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal domi-nant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1999; 21: 285-288.
5
5.. Jacob K.N., Garg A.: Laminopathies: multisystem dystro-phy syndromes. Mol. Genet. Metab. 2006; 87: 289-302. 6
6.. Broers J.L., Hutchison C.J., Ramaekers F.C.S.: Laminop-athies. J. Pathol. 2004; 204: 478-488.
7
7.. Benedetti S., Merlini L.: Laminopathies: from the heart of the cell to the clinics. Curr. Opin. Neurol. 2004; 17: 553-560.
8
8.. Mounkes L., Kozlov S., Burke B., Stewart C.L.: The lami-nopathies: nuclear structure meets disease. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13: 223-230.
9
9.. Vytopil M., Ricci E., Dello Russo A. i wsp.: Frequent low penetrance mutations in the Lamin A/C gene, causing Emery Dreifuss muscular dystrophy. Neuromuscul. Dis-ord. 2002; 12: 958-963.
¡
31
1100.. Brown C.A., Lanning R.W., McKinney K.Q. i wsp.: Novel and recurrent mutations in lamin A/C in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am. J. Med. Genet. 2001; 102: 359-367.
1
111.. Muchir A., Bonne G., van der Kooi A.J. i wsp.: Identi-fication of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1453-1459.
1
122.. Taylor M.R., Fain P.R., Sinagra G. i wsp.; Familial Dilated Cardiomyopathy Registry Research Group: Natural histo-ry of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene muta-tions. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 771-780.
1
133.. Arbustini E., Pilotto A., Repetto A. i wsp.: Autosomal domi-nant dilated cardiomyopathy with atrioventricular block: a lamin A/C defect-related disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 981-990.
1
144.. Brodsky G.L., Muntoni F., Miocic S. i wsp.: Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement. Circulation 2000; 101: 473-476.
1
155.. Sébillon P., Bouchier C., Bidot L.D. i wsp.: Expanding the phenotype of LMNA mutations in dilated cardiomyopathy and functional consequences of these mutations. J. Med. Genet. 2003; 40: 560-567.
1
166.. Speckman R.A., Garg A., Du F. i wsp.: Mutational and haplotype analyses of families with familial partial lipodys-trophy (Dunnigan variety) reveal recurrent missense muta-tions in the globular C-terminal domain of lamin A/C. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 1192-1198.
1
177.. Garg A., Vinaitheerthan M., Weatherall P.T., Bowcock A.M.: Phenotypic heterogeneity in patients with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) related to the site of mis-sense mutations in lamin A/C gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 59-65.
1
188.. Cao H., Hegele R.A.: Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 109-112.
1
199.. Cao H., Hegele R.A.: LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria (MIM 176670) but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome (MIM 264090). J. Hum. Genet. 2003; 48: 271-274.
2
200.. De Sandre-Giovannoli A., Bernard R., Cau P. i wsp.: Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003; 300: 2055.
2
211.. De Sandre-Giovannoli A., Chaouch M., Kozlov S. i wsp.: Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuc-lear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 726-736. 2
222.. Tazir M., Azzedine H., Assami S. i wsp.: Phenotypic vari-ability in autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease due to the R298C mutation in lamin A/C. Brain 2004; 127 (cz. 1): 154-163.
2
233.. Simha V., Agarwal A.K., Oral E.A. i wsp.: Genetic and phenotypic heterogeneity in patients with mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 2821-2824.
2
244.. Schrander-Stumpel C., Spaepen A., Fryns J.P., Dumon J.: A severe case of mandibuloacral dysplasia in a girl. Am. J. Med. Genet. 1992; 43: 877-881.
2
255.. Fidziañska A., Rowiñska-Marciñska K., Hausmanowa--Petrusewicz I.: Coexistence of X-linked recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy with inclusion body myosi-tis-like morphology. Acta Neuropathol. (Berl.) 2004; 107: 197-203.
2
266.. Fidziañska A., Hausmanowa-Petrusewicz I.: Architec-tural abnormalities in muscle nuclei. UltrastrucArchitec-tural differ-ences between X-linked and autosomal dominant forms of EDMD. J. Neurol. Sci. 2003; 210: 47-51.
2
277.. Hausmanowa-Petrusewicz I.: The Emery-Dreifuss disease. Neuropatol. Pol. 1988; 26: 265-281.
2
288.. Rowiñska-Marciñska K., Szmidt-Sa³kowska E., Fidziañ-ska A. i wsp.: Atypical motor unit potentials in Emery-Drei-fuss muscular dystrophy (EDMD). Clin. Neurophysiol. 2005; 116: 2520-2527.
K
Ko
om
mu
un
niikkaatt
W ka¿dym numerze czasopisma publikujemy informacje o nadchodz¹cych zjazdach i sympozjach dla lekarzy. Komunikaty te zamieszczamy nieodp³atnie.
Jeœli Pañstwa Klinika lub Towarzystwo planuje zorganizowanie takiego wydarzenia, prosimy o nades³anie do redakcji „Aktualnoœci Neurologicznych” notatki o zjeŸdzie na adres
kwartalnik „Aktualnoœci Neurologiczne”, ul. Ojcowska 11, 02-918 Warszawa, fax: 022 842 53 63, e-mail: redakcja@neurologia.com.pl
R
