Nefronoftyza – różne obrazy choroby

(1)

STUDIUM PRZYPADKU CASE STUDY

Nefronoftyza – różne obrazy choroby

Nephronophthisis – various clinical manifestations

Maria U. Daniel, Beata Leszczyńska, Małgorzata Mizerska-Wasiak, Małgorzata Pańczyk-Tomaszewska Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE

Nefronoftyza (NPH) jest genetycznie heterogenną chorobą nerek dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Najczęściej (u 20% chorych) wykrywana jest mutacja w genie NPHP1. W obrazie klinicznym dominują zaburzenia zdolności zagęszczania moczu, obecność torbielek na granicy korowo-rdzeniowej i utrata funkcji nerek przed 30 r.ż. Wyróżnia się trzy podtypy kliniczne choroby: niemowlęcą, młodzieńczą i dorosłych. Pozanerkowe manifestacje nefronoftyzy, występujące u 10–20% chorych, to m.in. retinopatia barwnikowa, włóknienie wątroby i deformacje kostne. W pracy opisano troje dzieci z rozpoznaniem nefronoftyzy potwierdzonej badaniem genetycznym. Pierwszymi objawami cho-roby były niedokrwistość i moczenie nocne. Ze względu na pierwsze niespecyficzne objawy kliniczne, brak zmian w badaniu ogólnym moczu lub zmiany łagodne (zmniejszenie ciężaru właściwego moczu) oraz początkowo prawidło-wy obraz nerek w badaniu ultrasonograficznym NPH zostało rozpoznane późno.

SŁOW A KL UCZOWE

przewlekła choroba nerek, moczenie nocne, nefronoftyza

ABSTRACT

Nephronophthisis (NPHP) is an autosomal recessive, genetically heterogenic kidney disorder. Most commonly (in 20% of cases) a mutation in the NPHP1 gene is detected. The phenotype is characterized by a reduced urinary concen-trating ability, corticomedullary cysts and kidney failure, with progression to end-stage renal disease before the age of 30. Three clinical cases of nephronophthisis are distinguished: infantile, juvenile and adult. Extrarenal manifestations occur in 10–20% of cases of nephronophthisis and include i.a. retinitis pigmentosa, hepatic fibrosis and bone deformi-ties. The article comprises the cases of three children with nephronophthisis confirmed by a genetic test. The initial medical signs of the disease were anaemia and nocturnal enuresis. As a result of initial nonspecific medical signs, no or minor abnormalities detected in urine tests (a reduced urinary concentrating ability), as well as an initially normal ultrasonography examination, NPHP was diagnosed late.

KEY WO RDS

chronic kidney disease, nocturnal enuresis, nephronophthisis

Received: 15.03.2017 Revised: 17.03.2017 Accepted: 20.03.2017 Published online: 28.04.2017 Adres do korespondencji: Lek. med. Maria Daniel, Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Żwirki i Wigury 63A,

02-091 Warszawa, tel. +48 696 477 117, e-mail: maria.daniel@wum.edu.pl

(2)

WSTĘP

Nefronoftyza (NPH) jest genetycznie heterogenną cho- robą nerek dziedziczoną autosomalnie recesywnie. NPH stanowi najczęstszą genetyczną przyczynę przewlekłej choroby nerek (PChN) u dzieci i młodzieży [1]. Wy-różnia się trzy podtypy kliniczne nefronoftyzy: nie-mowlęcą, młodzieńczą i dorosłych [2].

Choroba dotyczy zaburzonej funkcji rzęsek nabłonka cewek nerkowych. Dotychczas zidentyfikowano 19 mu- tacji w genach kodujących białka rzęski pierwotnej, ciałka podstawnego i centrosomów związanych z wy-stępowaniem NPH [3]. Wydaje się, że produkty tych genów pełnią funkcję w przekazywaniu sygnału mię-dzykomórkowego i z komórki do macierzy, a ich mu-tacje powodują nieprawidłowe wykrywanie tempa przepływu cieczy wewnątrz cewek nerkowych przez mechanoreceptory rzęsek [2,4]. Najczęściej (u 20% chorych) wykrywana jest mutacja w genie NPHP1 [2], a pozostałe u mniej niż 3% chorych każda [2]. W za-leżności od wieku mogą wystąpić: w postaci młodzień- czej wszystkie mutacje w genie NPHP, poza NPHP2, natomiast mutacje w NPHP2 i NPHP3 są charaktery-styczne dla postaci niemowlęcej i dorosłych. Mutacja w NPHP5 występuje u pacjentów ze współistniejącą retinopatią barwnikową, a mutacje w genach NPHP6 i NPHP8 są związane ze zwyrodnieniem siatkówki i aplazją robaka móżdżku w zespole Jouberta i Mec-kel-Grubera [5,6,7,].

Ustalenie genetycznej przyczyny NPH jest możliwe u > 50–70% chorych [8].

Postać niemowlęcą można podejrzewać już wewnątrz-płodowo, gdy występuje małowodzie i jego konse-kwencje (dysmorfia twarzy, hipoplazja płuc, deforma-cje kończyn, przykurcze stawowe) lub gdy dochodzi do ciężkiej niewydolności nerek w wieku niemowlę-cym. Progresja do schyłkowej niewydolności nerek (SNN) zwykle następuje przed ukończeniem 3 r.ż. [9,10].

Najczęściej spotykana jest młodzieńcza postać NPH. Między 4 a 6 r.ż. pojawiają się pierwsze objawy: poli-dypsja, poliuria, nykturia, wtórne moczenie, opóźnie-nie wzrastania, opóźnie-niedokrwistość oporna na leczeopóźnie-nie pre-paratami żelaza, mocznica [2,11]. Nadciśnienie tętni-cze zazwyczaj jest nieobecne, co wynika z zespołu utraty soli [2]. Badanie ogólne moczu, poza obniżo-nym ciężarem właściwym, jest prawidłowe, jednak wraz z nasileniem stopnia PChN pojawia się białko-mocz (wtórnie do stwardnienia kłębuszków nerko-wych). SNN występuje około 13 r.ż. [2,6,11]. W USG jamy brzusznej obserwuje się nerki małe lub prawi-dłowej wielkości, ze wzmożoną echogenicznością, za-tartym zróżnicowaniem korowo-rdzeniowym, u poło-wy chorych widoczne się drobne torbielki na granicy korowo-rdzeniowej nerek. W badaniu histologicznym nerki obserwuje się włóknienie cewek z ich atrofią,

wielowarstwowe pogrubienie błony podstawnej z po-szerzonymi lub zapadniętymi cewkami.

Postać dorosłych jest podobna do postaci młodzień-czej. SNN rozwija się w wieku średnio 19 lat [12,13]. Pozanerkowe manifestacje nefronoftyzy występują u 10–20% chorych w postaci m.in. retinopatii barwni-kowej, włóknienia wątroby, deformacji kostnych i za-burzeń neurologicznych [7,14]. Leczenie NPH jest objawowe, polega na wyrównywaniu kwasicy meta-bolicznej, zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, leczeniu niedokrwistości, nadciśnienia tętniczego, ni-skorosłości, a w fazie SNN – na leczeniu nerkozastęp-czym. Nie obserwuje się nawrotu choroby w nerce przeszczepionej [15].

OPIS PRZYPADKÓW Przypadek 1.

Chłopiec w wieku 6,9 roku został przyjęty na oddział nefrologii z powodu moczenia nocnego pierwotnego i nieprawidłowego obrazu nerek w badaniu ultrasono-graficznym jamy brzusznej: nerki 80 x 30 mm, o pod-wyższonej echogeniczności, z całkowitym zatarciem zróżnicowania korowo-rdzeniowego, w miąższu wi-docznych było kilka drobnych torbielek o średnicy 7 mm, w nerce prawej miedniczka 9x7x6 mm, kieli-chy 3–4 mm, w nerce lewej miedniczka 11x9x5 mm, kielichy 4 mm, pęcherz moczowy prawidłowy. Chłopiec urodzony o czasie z pomocą vaccum, z ciąży I, z masą ciała 3540 g, ocenione na 10 pkt w skali Apgar, z infekcją wrodzoną. Chłopiec pozostawał pod opieką okulistyczną z powodu zeza i nadwzroczności. Nigdy nie miał zakażeń układu moczowego. Wywiad rodzinny był obciążony kamicą układu moczowego u obojga rodziców.

Przed przyjęciem na oddział nefrologii w ciągu po-przedzających 3 miesięcy obserwowano nasilenie obja- wów moczenia nocnego. Diureza wynosiła ok. 2–2,5 l na dobę. Nie obserwowano zaparć. W ciągu ostatniego roku przed hospitalizacją stwierdzono zahamowanie wzrastania, w ostatnich 9 miesiącach chłopiec urósł tylko 1,5 cm (tab. I).

W badaniach laboratoryjnych (tab. II) stwierdzono: cechy niewydolności nerek (cystatyna C 3,84 mg/L), niedokrwistość, ferrytynę 65 ng/ml, Fe 90 ug/dl, TIBC 301 ug/dl, WWT 29%, hiperfosfatemię, hipokalcemię, cechy wtórnej nadczynności przytarczyc, w gazome-trii wyrównaną kwasicę metaboliczną z BE -11, HCO3

14,4 mmol/l. W badaniu ogólnym moczu ciężar wła-ściwy < 1,005, białkomocz 50 mg/dl. W USG jamy brzusznej nerki o wymiarach: prawa 80 mm, lewa 82 mm, o zatartej strukturze, w nerce prawej kilka torbieli do 6 mm średnicy, w nerce lewej widoczna torbiel o średnicy 8 mm z niewielkim zwapnieniem

(3)

przyściennie. W cystografii mikcyjnej nie uwidocz-niono odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Rozpoznano przewlekłą chorobę nerek w stadium V. Zalecono obfite pojenie, do leczenia włączono prepa-raty żelaza, witaminy krwiotwórcze (kwas foliowy, witaminę B6), erytropoetynę, Calcium carbonicum

oraz Alfadiol. W ABPM stwierdzono cechy nadciśnie-nia tętniczego, do leczenadciśnie-nia włączono amlodypinę. W badaniu genetycznym potwierdzono NPH: w regio-nie 110881257-110962555 na chromosomie 2 homo-zygotyczna delecja chromosomu 2, obejmująca cały gen NPHP1 (badanie wykonano w Warsaw Genomics – Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu War-szawskiego).

Chłopiec zgłoszony do Krajowej Listy Oczekujących (KLO) na przeszczep nerki.

Przypadek 2.

Dziewczynka 9,5-letnia została przekazana ze szpitala rejonowego na oddział nefrologii z powodu ostrej nie-wydolności nerek (ONN).

Do 7 r.ż. z powodu moczenia nocnego pozostawała pod opieką poradni nefrologicznej; wyniki badań: kreatynina 0,54 mg/dl, mocznik 28 mg/dl, Na 139 mmol/L, w USG jamy brzusznej obraz nerek był prawidłowy (długość nerek 92–93 mm).

Dwa tygodnie przed przyjęciem na oddział nefrologii dziewczynka przebyła zapalenie gardła, początkowo leczona objawowo (preparatem złożonym z paraceta-molu, pseudoefedryny i dekstrometorfanu), a następ-nie wobec braku poprawy – amoksycyliną przez 7 dni. Mimo zakończonej antybiotykoterapii dziewczynka nadal była osłabiona, nie miała apetytu, schudła w ciągu tygodnia ok. 3 kg. Dziewczynka została przyjęta do szpitala rejonowego w stanie ogólnym średnim, z cechami odwodnienia, bladością powłok skórnych. W bada-niach laboratoryjnych (tab. II): Hb 10,1 g/dl, WBC 8,5 tys./mm3, Plt 234 tys./mm3, Ca 6,61 mg/dl, Cl 66,3 mmol/l, K 6 mmol/l, Na 105 mmol/l, mocznik 401 mg/dl, kreatynina 4,87 mg/dl. Stosowano nawadnia-nie dożylne i korygowano zaburzenia jonowe. W dru-giej dobie hospitalizacji przekazana na oddział nefro-logii.

Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym średnim, nadal podsypiająca, z cechami odwodnienia. W badaniach laboratoryjnych (tab. II): niedokrwistość, znacznie podwyższone wykładniki funkcji nerek, kwas moczowy 15,2 mg/dl, nasilone zaburzenia jono-we (hiponatremia, hiperpotasemia, hipokalcemia), w gazometrii wyrównana kwasica metaboliczna, ba-danie ogólne moczu poza niskim ciężarem właściwym (< 1,005) prawidłowe. W USG jamy brzusznej nerki o podwyższonej echogeniczności i zatartym zróżni-cowaniu korowo-rdzeniowym, długości 81 mm. W pierwszych dobach hospitalizacji nawadniana do-żylnie, podawano sód w ilości 15 mmol/kg/d,

począt-kowo dożylnie, następnie wprowadzono dietę wy-sokosodową. Po wyrównaniu natremii dziewczynka wy- magała stałej suplementacji Na. W pierwszych 3 dobach hospitalizacji obserwowano obniżenie kreatyniny do 3 mg/dl, mocznika do 233 mg/dl. Na podstawie braku dalszej poprawy funkcji nerek, zmniejszenia wielkości nerek w porównaniu z badaniem w 7 r.ż. (92 vs 81 mm) oraz upośledzenia tempa wzrastania przez ostatnie 5 lat (z 75 c do 3 c) rozpoznano PChN.

W biopsji nerki stwierdzono cechy SNN. Zaawanso-wane zmiany w biopsji nerki uniemożliwiły rozpozna-nie przyczyny SNN, jednak na podstawie obrazu kli-nicznego z ciężkimi zaburzeniami jonowymi oraz nie-wielkich zmian w badaniu ogólnym moczu wysunięto podejrzenie nefronoftyzy. Rozpoznanie potwierdzono badaniem genetycznym – wykryto delecję długiego ramienia chromosomu 2 w prążku 2q1 w obrębie genu NPHP1 (badanie wykonano w Medgenie w Warszawie). Dziewczynka rozpoczęła dializę otrzewnową w wieku 12,5 roku, tj. 3 lata po rozpoznaniu NPH. Po 6 miesią-cach dializoterapii otrzymała przeszczep nerki ze zwłok.

Przypadek 3.

13,5-letnia dziewczynka została przyjęta na oddział nefrologii z powodu PChN.

W 13 r.ż. w trakcie badań okresowych stwierdzono niedokrwistość: Hb 10,7 g/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 1,26 mg/dl, w USG jamy brzusznej nerki o znacznie podwyższonej echogeniczności, bez zło-gów i cech zastoju, o zatartym zróżnicowaniu korowo--rdzeniowym, o długości 94–99 mm. Dziewczynka piła ok. 3–4 l/d, oddawała mocz w nocy, od ok. roku męczyła się bardziej niż rówieśnicy.

Wywiad rodzinny był obciążony kamicą układu mo-czowego u ojca, rakiem nerki u babci, niewydolnością nerek i neuroblastoma u brata dziewczynki, który zmarł w wieku 11 lat.

Przy przyjęciu na oddział nefrologii dziewczynka była w stanie ogólnym dobrym, w badaniu przedmiotowym stwierdzono hypostaturę (tab. I), a w badaniach labo-ratoryjnych: cechy niewydolności nerek, niedokrwi-stość, bez kwasicy metabolicznej, hiperfosfatemię, poza tym była jonowo wyrównana, ALP 231 U/L, wit. D3 16,3 ng/ml, ciężar właściwy moczu < 1,005, osad prawidłowy. W biopsji nerki stwierdzono zaawanso-waną nefropatię pod postacią włóknienia zrębu i zani-ku cewek nerkowych, twardnienia kłębuszków. W ba-daniu genetycznym wykryto delecję genu NPHP1, ge-notyp rsa 2q13 (badanie wykonano w Institute of Hu-man Genetics, Uniklinik Köln).

Obserwowano stopniową progresję niewydolności ne-rek, nadciśnienie tętnicze wtórne do choroby nerek. Po 2 latach od rozpoznania stężenie kreatyniny wynosiło 4,1 mg/dl, mocznika 76 mg/dl, GFR 15,3 ml/min/1,73 m2, diureza 3,5 l/db. Pacjentkę leczono objawowo.

(4)

Tabela I. Dane kliniczne pacjentów przy przyjęciu po raz pierwszy na oddział nefrologii Table I. Clinical data of patients at first admission to nephrology department

Wiek

(w latach) Płeć Wzrost (cm) Centyl wzrostu Masa ciała (kg) Centyl masy ciała (kg/mBMI 2)

BMI (pc)

Przypadek 1 6,9 M 120 50–75 22,3 50–75 15,49 15–50

Przypadek 2 9,5 K 126 3 25,6 10–25 16,12 15–50

Przypadek 3 13,5 K 149 3-10 36 <3 11,53 << 3

Tabela II. Wyniki badań laboratoryjnych pacjentów przy przyjęciu po raz pierwszy na oddział nefrologii Table II. Results of patients laboratory tests at first admission to nephrology department

Hb

(g/dl) Kreatynina (mg/dl) Mocznik (mg/dl) GFR ml/min/ 1,73 m2

K (mmol/l) (mmol/l) Na (mg/dl) Ca (mg/dl) P (pg/ml) PTH Przypadek 1 7,5 4,4 129 11,2 4,8 145 7,4 7,3 1282 Przypadek 2 9,8 4,4 438 11,8 5,4 113 6,8 5,3 683 Przypadek 3 10,6 1,5 39 41 3,8 147 10,6 6,9 183 DYSKUSJA

Nefronoftyza jest chorobą należącą do ciliopatii. W wy- niku nieprawidłowej funkcji rzęsek komórek cewek nerkowych występują zaburzenia jonowe, kwasowo- -zasadowe, niedokrwistość oraz brak zdolności za-gęszczania moczu.

NPH, ze względu na pierwsze, niespecyficzne objawy kliniczne lub długi bezobjawowy przebieg choroby jest późno rozpoznawana. U naszych pacjentów pierwszymi objawami choroby były niedokrwistość i moczenie nocne.

Chłopiec opisany w przypadku 1. był przyjęty plano-wo na oddział nefrologii z poplano-wodu moczenia nocnego pierwotnego, podobnie pacjentka nr 2, u której było to prawdopodobnie pierwszym objawem NPH. W wieku 7 lat pozostawała pod opieką poradni nefrologicznej, wówczas wykładniki funkcji nerek i obraz USG jamy brzusznej były prawidłowe. Ponieważ objawy mocze-nia nocnego przejściowo znacznie się zmniejszyły, nie kontynuowała opieki w poradni nefrologicznej, a roz-poznanie choroby zostało postawione 2,5 roku póź-niej, kiedy pacjentka była hospitalizowana z powodu ONN w przebiegu infekcji. Jednak bardzo nasilone za-burzenia jonowe (zespół utraty soli, hipokalcemia), brak zmian w osadzie moczu oraz wywiad w kierunku zaburzeń wzrastania sugerował NPH. Rozpoznanie potwierdzono badaniem histopatologicznym nerek oraz badaniem genetycznym. Podobnie Deepu A. i wsp. opi

sują przypadek 11-letniej dziewczynki, u której nagle wystąpił stridor spowodowany hipokalcemią [16]. Ob-niżenie stężenia wapnia było wtórne do niewydolności nerek.

U dziewczynki opisanej w przypadku 3, poza prze-wlekłym niewielkim osłabieniem, nie obserwowano niepokojących objawów. Gdyby nie rutynowo wyko-nane badanie morfologii krwi i dalsza diagnostyka przyczyn niedokrwistości, rozpoznanie choroby nerek prawdopodobnie byłoby oddalone w czasie.

Patel R. i wsp. opisuje przypadek 12-letniej dziew-czynki, u której głównym objawem było znaczne osła-bienie i utrata masy ciała. Dziewczynka była bardzo bla- da, nie gorączkowała, obserwowano polidypsję, a w badaniach laboratoryjnych głęboką niedokrwistość (Hb 6,3 g/dl) i cechy niewydolności nerek (kreatynina 10,8 mg/dl, mocznik 125 mg/dl) [17].

W kolejnej pracy Soliman i wsp. opisują przypadki 20 dzieci z NPH, u których w obrazie klinicznym wystę-powały: anemia i opóźnienie wzrastania – we wszyst-kich opisywanych przypadkach, polidypsja i poliuria u 95% chorych, SNN w 75% przypadków, nadciśnie-nie tętnicze u 20% chorych [11].

Niespecyficzne objawy kliniczne, brak zmian w bada-niu ogólnym moczu lub niewielkie nieprawidłowości (np. zmniejszenie ciężaru właściwego moczu), począt-kowo prawidłowy obraz nerek w badaniu ultrasono-graficznym powodują, że NPH rozpoznawana jest średnio po upływie 3,5 roku od wystąpienia pierw-szych objawów klinicznych [11].

(5)

WNIOSKI

1. Nefronoftyza jest chorobą uwarunkowaną gene-tycznie, której objawy są bardzo niespecyficzne. 2. Moczenie nocne, zwłaszcza wtórne, brak zdolności

zagęszczania moczu przy prawidłowym osadzie,

zaburzenia tempa wzrostu dziecka i cechy bioche-miczne PChN powinny zawsze sugerować podej-rzenie NPH.

3. Rozpoznanie w większości przypadków potwier-dza wynik badania genetycznego.

PIŚM IEN NI CT WO

1. Hurd T.W., Hildebrandt F. Mechanisms of Nephronophthisis and Related Ciliopathies Nephron. Exp. Nephrol. 2011; 118(1): e9–e14.

2. Hildebrandt F., Attanasio M., Otto E. Nephronophthisis: disease mechanisms of a ciliopathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20(1): 23–35.

3. Stokman M., Lilien M., Knoers N. Nephronophthisis. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle 1993–2017.

4. Fliegauf M., Benzing T., Omran H. When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007; 8(11): 880–893.

5. Perrault I., Saunier S., Hanein S., Filhol E., Bizet A.A., Collins F., Salih M.A., Gerber S., Delphin N., Bigot K., Orssaud C., Silva E., Baudouin V., Oud M.M., Shannon N., Le Merrer M., Roche O., Pietrement C., Goumid J., Baumann C., Bole-Feysot C., Nitschke P., Zahrate M., Beales P., Arts H.H., Munnich A., Kaplan J., Antignac C., Cormier-Daire V., Rozet J.M. Mainzer-Saldino syndrome is a ciliopathy caused by IFT140 mutations. Am. J. Hum. Genet. 2012; 90, 864–870.

6. Wolf M.T. Nephronophthisis and related syndromes. Curr. Opin. Pediatr. 2015; 27: 201–211.

7. Hildebrandt F., Otto E., Rensing C., Nothwang H.G., Vollmer M., Adolphs J., Hanusch H., Brandis M. A novel gene encoding an SH3 domain protein is mutated in nephronophthisis type 1. Nat. Genet. 1997; 17(2): 149– –153.

8. Halbritter J., Bizet A.A., Schmidts M. i wsp. Defects in the IFT-B component IFT172 cause Jeune and Mainzer-Saldino syndromes in humans. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93: 915–925.

9. Haider N.B., Carmi R., Shalev H., Sheffield V.C., Landau D.A. Bedouin kindred with infantile nephronophthisis demonstrates linkage to chromosome 9 by homozygosity mapping. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 1404–1410.

10. Otto E.A., Schermer B., Obara T., O'Toole J.F., Hiller K.S., Mueller A.M.,

Ruf R.G., Hoefele J., Beekmann F., Landau D., Foreman J.W., Goodship J.A.,

Strachan T., Kispert A., Wolf M.T., Gagnadoux M.F., Nivet H., Antignac C.,Walz G., Drummond I.A., Benzing T., Hildebrandt F. Mutations in INVS encoding inversin cause nephronophthisis type 2, linking renal cystic disease to the function of primary cilia and left-right axis determination. Nat. Genet. 2003; 34: 413–420.

11. Soliman N.A., Hildebrandt F., Otto E.A., Nabhan M.M., Allen S.J., Badr

A.M., Sheba M., Fadda S., Gawdat G., El-Kiky H. Clinical characterization and NPHP1 mutations in nephronophthisis and associated ciliopathies: a single center experience. Saudi. J. Kidney Dis. Transpl. 2012; 23(5): 1090– –1098.

12. Olbrich H., Fliegauf M., Hoefele J., Kispert A., Otto E., Volz A., Wolf

M.T., Sasmaz G., Trauer U., Reinhardt R., Sudbrak R., Antignac C., Gretz N., Walz G., Schermer B., Benzing T., Hildebrandt F., Omran H. Mutations in a novel gene, NPHP3, cause adolescent nephronophthisis, tapeto-retinal degeneration and hepatic fibrosis. Nat. Genet. 2003; 34: 455–459.

13. Omran H., Fernandez C., Jung M., Häffner K., Fargier B., Villaquiran

A., Waldherr R., Gretz N., Brandis M., Rüschendorf F., Reis A., Hildebrandt F. Identification of a new gene locus for adolescent nephronophthisis, on chromosome 3q22 in a large Venezuelan pedigree. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 118–127.

14. Hildebrandt F., Zhou W. Nephronophthisis-associated ciliopathies. J.

Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(6): 1855–1871.

15. Stavrou C., Deltas C.C., Christophides T.C., Pierides A. Outcome of

kidney transplantation in autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 1. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 2165–2169.

16. Deepu A., Karuvattil R., Fitzpatrick M. Stridor in an 11-year-old child.

BMJ Case Rep. 2013. pii: bcr2013201025.

17. Patel R., Pillutla K., Thoreson L. Case 3: Fatigue, Weight Loss, Pallor,