P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 22//22000055 34
Okres menopauzy nie przebiega jednakowo u wszystkich kobiet. Wystêpowanie i nasilenie obja- wów naczynioruchowych (wazomotorycznych), psy- chologicznych, somatycznych, jak równie¿ chorób ogólnoustrojowych uzale¿nione jest od wielu ró¿nych czynników. Ich patogeneza mo¿e siêgaæ okresu roz- rodczego. Wydaje siê, ¿e znacz¹cy wp³yw na okres menopauzy, stan zdrowia kobiet oraz rozwój wielu chorób przewlek³ych, w tym nowotworowych, a zw³aszcza ³agodnych i z³oœliwych nowotworów hor- monozale¿nych, maj¹ istniej¹ce wczeœniej zaburzenia hormonalne i metaboliczne. Przyk³adem tego typu za- burzeñ jest zespó³ policystycznych jajników (Policy- stic Ovary Syndrome – PCOS).
Zespó³ policystycznych jajników jest doœæ po- wszechnie wystêpuj¹cym schorzeniem endokrynolo- gicznym, ocenia siê, ¿e dotyczy 5–7% kobiet w wie- ku rozrodczym [1, 2], ale w pewnych grupach etnicz- nych mo¿e zdarzaæ siê czêœciej [3]. Jak dot¹d nie zo- sta³y dok³adne okreœlone kryteria rozpoznania tego zespo³u. W 1990 r. Narodowy Instytut Zdrowia USA powo³a³ grupê badaj¹c¹ PCOS, jednak nie osi¹gniêto konsensusu co do dok³adnej definicji tych zaburzeñ.
Przyjêto nastêpuj¹ce kryteria diagnostyczne [4]:
w hiperandrogenizm z lub bez zmian skórnych, w nieregularne cykle miesi¹czkowe (brak lub rzadkie
wystêpowanie owulacji),
M
Meen no op pa au uzza a u u k ko ob biieett zz zzeessp po o³³eem m p
po olliiccyyssttyycczzn nyycch h jja ajjn niik kó ów w
M
Meennooppaauussee iinn w woom meenn w wiitthh ppoollyyccyyssttiicc oovvaarryy ssyynnddrroom mee
B
Baarrbbaarraa GGrrzzeecchhoocciiññsskkaa
Wiele ró¿nych czynników ma wp³yw na przebieg okresu menopauzy, wystêpowanie cho- rób, w tym nowotworów z³oœliwych oraz ogólne samopoczucie kobiety. Wydaje siê, ¿e jednym z wa¿niejszych jest stan hormonalny w okresie premenopauzy.
Prace na temat przebiegu menopauzy u kobiet z zespo³em policystycznych jajników (Po- lycystic Ovary Syndrome – PCOS) s¹ bardzo nieliczne, pomimo doœæ czêstego wystêpowa- nia zespo³u (5–7% kobiet w wieku rozrodczym). Jedn¹ z przyczyn jest to, ¿e do niedawna brak by³o dok³adnych kryteriów diagnostycznych. Trudno jest równie¿ o jednoznaczne wnio- ski z badañ epidemiologicznych, g³ównie ze wzglêdu na zwykle doœæ ma³¹ populacjê bada- nych kobiet. Niemniej jednak wyniki badañ wskazuj¹, ¿e kobiety z PCOS w okresie menopau- zy szczególnie zagro¿one s¹ wystêpowaniem oty³oœci, cukrzycy typu 2, nadciœnienia têtnicze- go, chorób uk³adu sercowo-naczyniowego. Stwierdzono równie¿ nieco podwy¿szone ryzyko zachorowania na raka endometrium oraz raka sutka, natomiast ryzyko raka jajnika jest mniejsze ni¿ w ogólnej populacji. Wydaje siê, ¿e terapia, szczególnie wyrównanie zaburzeñ hormonalnych oraz leczenie insulinoopornoœci i oty³oœci przed menopauz¹, mo¿e w korzyst- ny sposób wp³yn¹æ na stan zdrowia kobiet w okresie menopauzy. Powy¿sze pogl¹dy wyma- gaj¹ jeszcze potwierdzenia badaniami klinicznymi i epidemiologicznymi.
S³owa kluczowe: zespó³ policystycznych jajników, menopauza, insulinoopornoœæ, hiper- androgenizm
(Przegl¹d Menopauzalny 2005; 2: 34–37)
II KKaatteeddrraa ii II KKlliinniikkaa PPoo³³oo¿¿nniiccttwwaa ii GGiinneekkoollooggiiii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww WWaarrsszzaawwiiee;;
k
kiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. LLeesszzeekk BBaabbllookk
P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 22//22000055 35 w brak innych zaburzeñ wydzielania androgenów (hi-
perplazja kory nadnerczy, guz nadnerczy),
w obraz policystycznych jajników w badaniu ultrasono- graficznym (nie jest wymagany do postawienia roz- poznania).
W 2003 r. w Rotterdamie (The Rotterdam ESH- RE/ASRAM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group) powy¿sze kryteria diagnostyczne zosta³y roz- szerzone. Stwierdzono, ¿e zespó³ policystycznych jaj- ników mo¿na rozpoznaæ, je¿eli wystêpuj¹ dwa spoœród ni¿ej wymienionych trzech kryteriów [5]:
w brak lub rzadkie wystêpowanie owulacji,
w kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogeni- zacji,
w obecnoœæ policystycznych jajników przy wyklucze- niu innej etiologii (wrodzony przerost nadnerczy, gu- zy wydzielaj¹ce androgeny, zespó³ Cushinga).
Definicja zespo³u oparta na przyjêtych kryteriach diagnostycznych mo¿e przyczyniæ siê do lepszego po- znania heterogennego charakteru zaburzeñ.
W ostatnich latach coraz czêœciej zwraca siê uwagê na znaczenie rozpoznawania zespo³u PCO nie tylko w dia- gnostyce niep³odnoœci (u 21% kobiet stwierdza siê cykle bezowulacyjne pomimo wystêpowania regularnych cykli miesi¹czkowych) [6], podwy¿szonego stê¿enia androge- nów oraz przyczyn wystêpowania objawów klinicznych hiperandrogenizacji (hirsutyzm, tr¹dzik, ³ojotok), ale równie¿ z punktu widzenia przebiegu menopauzy. Zain- teresowanie budzi problem wystêpowania u kobiet z PCOS w okresie menopauzy chorób przewlek³ych. Nie ca³kiem wiadomo, czy ryzyko rozwoju tych chorób jest takie samo u kobiet, które nie by³y leczone, jak u kobiet, u których prowadzona by³a terapia zaburzeñ hormonal- nych i metabolicznych jeszcze przed menopauz¹. Nie bardzo równie¿ wiadomo, jak leczyæ objawy androgeni- zacji u kobiet w okresie menopauzy. Nie istniej¹ ¿adne standardy terapeutyczne. Doœæ nietypowy sposób postê- powania podali w swojej pracy Pauli i Lobo. Opisali oni przypadek 65-letniej kobiety z podwy¿szonym stê¿eniem testosteronu, hirsutyzmem i insulinoopornoœci¹, u której wykonano laparoskopowo obustronne wyciêcie przydat- ków, po zabiegu stê¿enie testosteronu uleg³o normaliza- cji. Autorzy uwa¿aj¹, ¿e laparoskopowe wyciêcie przy- datków jest wzglêdnie bezpiecznym sposobem leczenia kobiet po menopauzie z zespo³em PCO [7].
Ocena ryzyka zachorowania na nowotwory z³oœliwe kobiet z zespo³em PCO jest trudna. Wynika to przede wszystkim z braku do niedawna jednakowych kryteriów diagnostycznych zespo³u, co uniemo¿liwia dokonywa- nie porównañ wyników badañ, czêsto zbyt ma³ej liczby badanych kobiet i niewyró¿niania grupy kobiet z tym schorzeniem w opracowaniach badañ epidemiologicz- nych. Jednak uwa¿a siê, ¿e u kobiet tych mo¿e istnieæ zwiêkszone ryzyko wystêpowania raka endometrium.
Poparcie dla tych pogl¹dów stanowi to, ¿e czynniki ry- zyka raka endometrium, takie jak oty³oœæ, nadciœnienie, cukrzyca typu 2, niep³odnoœæ wystêpuj¹ równie¿ w ze- spole PCOS. Trudno jest jednak oceniæ, jakie jest rzeczy- wiste ryzyko raka endometrium u kobiet z PCOS. Jako przyczynê wskazuje siê zbyt ma³¹ liczbê danych doty- cz¹cych wystêpowania raka endometrium u kobiet ze zdiagnozowanym zespo³em PCO. Czynnikami mog¹cy- mi wywo³aæ zmiany neoplastyczne endometrium s¹ hi- perandrogenizm i hiperinsulinemia, które w niekorzyst- ny sposób wp³ywaj¹ na stê¿enie bia³ka wi¹¿¹cego stero- idy p³ciowe (SHBG), stê¿enie insulinopodobnego czyn- nika wzrostu-1 (IGF-1) oraz poœrednio s¹ przyczyn¹ nie- zrównowa¿onego stê¿enia estrogenów [4, 8]. Niektórzy autorzy zwracaj¹ uwagê na znaczenie odpowiedniej tera- pii kobiet z PCOS w okresie rozrodczym dla unikniêcia problemów w okresie pomenopauzalnym [9, 10]. Dlate- go powszechnie zaleca siê i stosuje substytucje II fazy cyklu miesi¹czkowego, w celu wywo³ania krwawienia u kobiet z wtórnym brakim miesi¹czki i bardzo d³ugimi, nieregularnymi cyklami miesi¹czkowymi. U kobiet w okresie oko³o- i pomenopauzalnym zaleca siê syste- matyczne wykonywanie badañ ultrasonograficznych, oceniaj¹cych b³onê œluzow¹ macicy, ewentualne wyko- nanie biopsji endometrium i badania histopatologiczne- go w celu wczesnego wykrycia patologicznych rozro- stów i zmian nowotworowych endometrium [11].
Podobnie brak jest jednoznacznych wyników badañ dotycz¹cych ryzyka raka sutka. W jednym z badañ epi- demiologicznych przeprowadzonym w Wielkiej Bryta- nii wykazano, ¿e standaryzowany wskaŸnik zgonów kobiet z PCOS z powodu wszystkich nowotworów z³o- œliwych wynosi 0,91, a dla raka sutka 1,48 [12].
W kilku badaniach wskazano na mo¿liwoœæ zwi¹z- ku pomiêdzy policystycznymi jajnikami a wystêpowa- niem raka jajnika, wyniki nie s¹ jednoznaczne [13].
W cytowanym powy¿ej badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii standaryzowany wskaŸnik zgonów z powodu raka jajnika wynosi³ 0,39 [12].
Z punktu widzenia epidemiologii warto zastano- wiæ siê nad wystêpowaniem u kobiet z PCO choroby niedokrwiennej serca, która jest najczêstsz¹ przyczy- n¹ zgonów kobiet. Z teoretycznego punktu widzenia wydaje siê, ¿e kobiety z tym schorzeniem ze wzglêdu na obecnoœæ czynników ryzyka s¹ szczególnie nara¿o- ne na wystêpowanie choroby niedokrwiennej (nadci- œnienie têtnicze, cukrzyca, oty³oœæ, zaburzenia meta- bolizmu lipidów, stê¿enie homocysteiny, bia³ka C-reaktywnego).
Istotnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca jest insulinoopornoœæ i zwi¹zana z ni¹ hiperinsuli- nemia. Wykazano, ¿e hiperinsulinemia u kobiet z PCOS niesie ze sob¹ wiêksze ryzyko choroby niedokrwiennej ni¿ w przypadku prawid³owych stê¿eñ tego hormonu w surowicy. Ryzyko jest równie¿ wy¿sze u kobiet
P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 22//22000055 36
z PCOS i prawid³owymi stê¿eniami insuliny, w porów- naniu do kobiet zdrowych o podobnej masie cia³a [14].
Knopp podaje, ¿e u kobiet w œrednim wieku nieza- le¿nymi czynnikami ryzyka jest obni¿enie stê¿enia cholesterolu frakcji HDL, podwy¿szenie stê¿enia trój- glicerydów, nieco mniejsze znaczenia ma podwy¿szo- ne stê¿enie cholesterolu frakcji LDL [15]. Niekorzyst- ne zmiany w metabolizmie lipidów u kobiet z PCO po- twierdzaj¹ inni autorzy [16]. Badania kliniczne prowa- dzone w ostatnich latach wykaza³y, ¿e leczenie nadci- œnienia i zaburzeñ przemian lipidowych zmniejsza ry- zyko choroby niedokrwiennej [17].
Kolejnym, istotnym czynnikiem ryzyka choroby nie- dokrwiennej serca jest oty³oœæ. U wielu kobiet z zespo-
³em policystycznych jajników stwierdza siê niekorzystny typ oty³oœci – oty³oœæ typu trzewnego. Z iloœci¹ tkanki t³uszczowej znamiennie koreluje stê¿enie leptyny w su- rowicy krwi. Badania Vicennati i wsp. wykaza³y, ¿e u ko- biet z PCOS zarówno oty³ych, jak i z prawid³ow¹ mas¹ cia³a stê¿enie leptyny by³o znamiennie podwy¿szone, w porównaniu do stê¿enia stwierdzanego u kobiet bez PCOS, z analogiczn¹ mas¹ cia³a i nie by³o zale¿ne ani od stê¿enia androgenów, ani insuliny w surowicy krwi [18].
Udzia³ czynnika genetycznego, jeœli chodzi o ogóln¹ iloœæ tkanki t³uszczowej, wynosi 25%, podczas gdy czyn- niki wrodzone odpowiedzialne s¹ za ok. 30–35% oty³o- œci trzewnej [19]. U kobiet z PCOS oty³oœæ nasila insuli- noopornoœæ. Wykazano wiêksz¹ insulinoopornoœæ u ko- biet z zespo³em PCOS ni¿ w grupie kontrolnej kobiet o podobnym wskaŸniku BMI [14]. Problem jest niezwy- kle istotny równie¿ dlatego, poniewa¿ insulinoopornoœæ stanowi czynnik ryzyka cukrzycy typu 2. Przy czym su- geruje siê, ¿e leczenie metformin¹ mo¿e zmniejszyæ ry- zyko rozwoju choroby w póŸniejszym wieku [20].
Nietolerancjê glukozy po doustnym obci¹¿eniu glu- koz¹ (zaburzenia tolerancji glukozy lub cukrzycê typu 2) wykazano u 40% kobiet z PCOS [2].
Na podwy¿szone ryzyko rozwoju nadciœnienia têt- niczego w okresie oko³omenopauzalnym mog¹ wskazy- waæ wyniki pracy Orbetzova i wsp., którzy stwierdzili czêstsze wystêpowanie niestabilnego ciœnienia têtnicze- go krwi u m³odych kobiet z zespo³em PCO, predyspo- nuj¹cego do rozwoju nadciœnienia w póŸniejszym wie- ku [21]. Wyst¹pieniu nadciœnienia têtniczego sprzyjaj¹:
insulinoopornoœæ, hiperinsulinemia oraz podwy¿szone stê¿enie testosteronu w surowicy krwi [22].
Na czêstsze wystêpowanie chorób naczyñ w okresie menopauzalnym wskazuj¹ wyniki pracy Dahlgren i wsp.
[23], którzy ocenili stan zdrowia 33 kobiet w wieku
40–59 lat, które w wieku 22–31 lat mia³y wykonan¹ kli- now¹ resekcjê jajników i typowy dla PCOS obraz histo- patologiczny. Natomiast inni autorzy uwa¿aj¹, ¿e pomi- mo obecnoœci czynników ryzyka chorób uk³adu serco- wo-naczyniowego ryzyko rozwoju tych chorób nie zo- sta³o w sposób jednoznaczny potwierdzone [24].
Podczas spotkania w Rotterdamie, w oparciu o ana- lizê dotychczas przeprowadzonych badañ, uzgodniono nastêpuj¹ce pogl¹dy, dotycz¹ce odleg³ych skutków dla zdrowia zespo³u policystycznych jajników [5]:
w Zespo³owi PCO towarzyszy podwy¿szone ryzyko cu- krzycy typu 2. Ryzyko jest wiêksze u kobiet, u których nie wystêpuj¹ cykle owulacyjne, u kobiet oty³ych i ob- ci¹¿onych wystêpowaniem rodzinnym cukrzycy typu 2.
w Jak dot¹d nie mo¿na dok³adnie okreœliæ, jakie jest ry- zyko wystêpowania chorób uk³adu sercowo-naczy- niowego. Przeprowadzone badania epidemiologicz- ne wykaza³y, ¿e ryzyko powy¿szych chorób nie wzrasta. Nale¿y jednak zastanowiæ siê i wzi¹æ pod uwagê 2 elementy: pierwszy, to wzglêdnie m³ody wiek badanych kobiet (ok. 55. roku ¿ycia) i drugi – mo¿liwoœæ istnienia u kobiet z PCOS nieznanych do- t¹d czynników protekcyjnych.
Brak wiedzy na temat etiologii zespo³u by³ przy- czyn¹ tego, ¿e do niedawna leczenie zespo³u PCOS by-
³o leczeniem objawowym. Jak wykazano ostatnio, tera- pia, której celem jest poprawa wra¿liwoœci na insulinê poprzez redukcjê masy cia³a, w korzystny sposób wp³ywa zarówno na hormonalne, jak i metaboliczne zaburzenia, wystêpuj¹ce w tym zespole. Badania wy- kaza³y równie¿ korzystny efekt terapeutyczny stoso- wania leków przeciwcukrzycowych. Dalszych badañ wymaga wp³yw powy¿szego leczenia na wystêpowa- nie poronieñ oraz cukrzycy typu 2 [2].
Obecnie wydaje siê, ¿e kobiety w wieku rozrod- czym z zespo³em PCO powinny byæ leczone w celu za- pewnienie regularnoœci miesi¹czkowania, obni¿enia stê¿enia androgenów oraz obni¿enia insulinoopornoœci [25]. Standardem powinny byæ dzia³ania zmierzaj¹ce do redukcji masy cia³a (dieta, æwiczenia gimnastycz- ne). Postêpowanie takie mo¿e przyczyniæ siê do zmniejszenia zaburzeñ metabolicznych i mieæ korzyst- ny wp³yw na wystêpowanie zaburzeñ metabolizmu glukozy, dyslipoproteinemii, chorób serca oraz chorób nowotworowych w wieku póŸniejszym [10], chocia¿
wiele problemów oraz rzeczywista ocena ryzyka u ko- biet leczonych i nieleczonych wymaga dalszych badañ.
Summary
There are many factors influencing health condition in menopausal women. It seems that one of those factors is hormonal status in premenopausal period. There are not many studies considering menopause in polycystic ovary syndrome women although relatively high
P
PRRZZEEGGLL¥¥DD MMEENNOOPPAAUUZZAALLNNYY 22//22000055 37 P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Goodarzi MO, Erickson S, Port SC, et al. Relative impact of insulin resistence and obesity on cardiovascular risk factors in polycystic ovary syndrome. Metabolism 2003; 52: 713-9.
2. Legro RS. Polycystic ovary syndrome. Long term sequelae and management. Minerva Ginecol 2002; 54:
97-114.
3. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. Hum Reprod Update 2001; 6: 522-5.
4. Lobo RA, Carmina E. The importance of diagnosing the Polycystic Ovary Syndrome. Ann Intern Med 2000; 132: 989-93.
5. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25.
6. Carmina E, Lobo RA. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome?
Fertil Steril 1999; 71: 319-22.
7. Pauli S, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome after menopause: a case report. J Reprod Med 2004;
49; 491-492.
8. Meirow D, Schenker JG. The link between female infertility and cancer: epidemiology and possible aetiologies. Hum Reprod Update 1996; 2: 63-75.
9. Kos-Kud³a B, Staszewicz P. Powik³ania metaboliczne zespo³u policystycznych jajników w okresie menopauzalnym ze szczególnym uwzglêdnieniem cukrzycy. Prz Menopauz 2002; 3; 38-43.
10. Norman RJ, McVeigh E. Polycystic ovary syndrome and implications for the menopause. Climacteric 1999; 2: 141-3.
11. Balen A, Michelmore K. What’s polycystic ovary syndrome? Are national views important? Hum Reprod 2002; 17: 2219-2227.
12. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, et al. Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow up. J Clin Epidemiol 1998; 51: 581-586.
13. Riman T, Nilsson S, Persson IR. Review of epidemiological evidence for reproductive and hormonal factors in relation to the risk of epthelial ovarian malignancies. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 783-95.
14. Mather KJ, Kwan F, Corenblum B. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil Steril 2000; 73: 150-6.
15. Knopp RH. Risk factors for coronary artery disease in women. Am J Cardiol 2002: 89 (12A); 28E-34E.
16. Orbetzova MM, Kamenov ZA, Kolarov GB, et al. Metabolic disturbances in women with polycystic ovary syndrome. Folia Med (Plovdiv) 2003; 45: 12-20.
17. Bittner V. Women and coronary heart disease risk factors. J Cardiovasc Risk 2002; 9: 315-322.
18. Vicennati V, GambineriA, Calzoni F, et al. Serum leptin in obese women with polycystic ovary syndrome correlated with body weight and fat distribution but not with androgen and insulin levels. Metabolism 1998: 47: 988-92.
19. Kopelman PG. Hormones and obesity. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1994; 8: 549-75.
20. Pugeat M, Ducluzeau PH. Insulin resistence, polycystic ovary syndrome and metformin. Drugs 1999; 58 Suppl 1: 41-6.
21. Orbetzova MM, Shigarminova RG, Genchev GG, et al. Role of 24-hour monitoring in assessing blood pressure changes in polycystic ovary syndrome. Folia Med (Plovdiv) 2003; 45: 21-5.
22. Godziejewska-Zawada M, Zgliczyñski S, S³owiñska-Srzednicka J, et al. Zwiêkszone stê¿enia testosteronu i insuliny wi¹¿¹ siê z nadciœnieniem têtniczym w zespole policystycznych jajników (PCO).
Endokryn Pol 2003; 54: 301-7.
23. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956-1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992;
57: 505-13.
24. Solomon CG. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence: associated disease risk.
Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 247-63.
25. Hoyt KL. Schmidt MC. Polycystic ovary (Stein-Leventhal) syndrome: etiology, complications and treatment. Clin Lab Sci 2004; 17: 155-63.
prevalence of PCOS in women of reproductive age (5-7%). The reasons are disagreements in diagnostic criteria and too small study population in epidemiological studies making unable to compare the outcomes. A number of studies have shown the risk of developing diabetes, cardiovascular disease, hypertension and obesity during menopause in PCOS women. There is an association between PCOS and endometrial cancer and may be an increased risk of breast carcinoma. An association between PCOS and ovarian cancer in unlikely. Many authors suggest that hormonal therapy, treating insuline resistence, hyperandrogenism and obesity might have long term beneficial sequelae. Although the degree of risk in treated and untreated women has not been yet clearly defined. Further clinical and epidemiological studies of this problem are required.
Key words: polycystic ovary syndrome, menopause, insuline resistence, hyperandrogenism
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
dr n. med. BBaarrbbaarraa GGrrzzeecchhoocciiññsskkaa I Klinika Po³o¿nictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie pl. Starynkiewicza 1/3
02-015 Warszawa
