Dyskretny model matematyczny kinetyki populacji komórek ostrej leukemii

ZESZYTY NA UKOWE POLITECHNIKI ŚLĄSKIEJ '•eria: A U T O M A T Y K A z. 61

________ 1981 Nr kol. 701

Ewa STARZEWS KA -K AR WA N

DYSKRETNY MODE L M A TE MA TY CZ NY KINETYKI POPULACOI KO MÓREK OSTRED LEUKEMII

S t r e s z c z e n i e . W pracy po da no mate ma ty cz ny model kinetyki p o p u l a ­ cji komórek ostrej leukemii. W y p r o w a d z o n o równania matematyczne, a następnie pr ze prowadzono obliczenia numeryczne.

1. Wątęp

W pracach [l] , [2 ], [3] przeds ta wi on o dyskretny model kinetyki p o pu la­

cji komórek ostrej leukemii. Strukturę tego modelu przedstawia rys. 1.

Wy ró żn iB się tu 5 faz: G1 - presyntezy, S - 3yntezy kwasu DNA, G2 - post- syntezy, M - m i to zy i G O - faza spoczynkowa. Czas y pobytu komórek w p o ­ szczególnych fazach sę zmiennymi losowymi o znanych rozkładach. Zakłada się, że komórki op us zc za ję ce fazę M dzielę się, a następnie przechodzę do jednej z faz z praw do po do bi eń st wem odpowiednio: do fazy GO - 0,4, G1 0,2, T (śmierć komórki) - 0,4.

Mode l ten opracowano w USA w oparciu o dł ug ol et ni e badania kliniczne.

Był on symulo wa ny na komputerze. W prac y [4 ] podano mate ma ty cz ny model ki­

netyki populacji komórek dla struktury uproszczonej, w której fazy G1 , S , G2 , M po tr ak to wa no Jako J ednę fazę (faza "2“ ), a fazę GO Jako fazę " 1 “.

Model ten zakładał, że komórki poruszaję się z różnymi pr ęd kościami wzdłuż poszczególnych faz. Czas trwania danej fazy przyjęto 3,tały, równy śred­

niemu czasowi pobytu komórki w tej fazie, a prędkość komórki wzdłuż fazy zdefiniowano Jako iloraz czasu trwania fazy, do czasu pobytu komórki w tej fazie. W y d a j e się, że model ów Jest zbyt skomplikowany. W niniejszej pracy zaprezentowano' i n n ę , prostszę wersję modelu ma te ma ty cz ne go dla p e ł ­ nej struktury z rys. 1, wy zn ac za ję ce go średnię(wartość przecięt nę) 1 iczbę komórek w po sz czególnych fazach w dyskretnych chwilach czasu.

2. Definicje 1 założenia

Wp ro wa dz im y dwie zmienne niezależne (x, t) re pr ez en tu ję ce czas pobytu komórki w danej fazie oraz czas bieżęcy. Zakładamy, że dla k-tej fazy (k « GO, Gl, S, G2 , M) X «. [ O , T K J , gdzie T K Jest maksymalnym czasem pobytu komórki w k-tej fazie oraz że t e L°. ~ ). Niech średnia liczba komórek z czasem pobytu mniejszym od x w chwili t, dla k-toj fazy będzie reprezentowana przez nleujemnę funkcję N K (x, t). Funkcja N K (x, t) Jest m o n o f o n i c z n a , rosnęca oraz taka, że:

1. n k(o, t) - 0,

2. N k (x, t) - Nk (Tk , t) - dla x 2* T k ,

gdzie N K ( t ) Jest globalnę ilościę komórek w k-tej fazie w chwili t.

W p r o wa dz im y pojęcie funkcji gęstości komórek w k-tej fazie b^(x, t), o- kreślajęcej ilość komórek k-tej fazy mBjęcych czas pobytu x w chwili t.

Łatwo zauważyć, że b^(x, ^ dla x ^ oraz ^k^x ' J ° 3C funk­

cję nleujemnę dla x e [ o , T K j. Ilość komórek z czasem pobytu w p r z e ­ dziale (x, x + dx) w chwili t, dla k-tej fazy wy no si t>K (x, t)dx.

Oczywista Jest zależność

Założymy, że czas pobytu komórki w k-tej fazie Jest zmiennę losowę o z n a­

nej funkcji gęstości p r a w do po do bi eń st wa f«(x ) oraz Ż8 : x

(1)

fK (x) ^ 0 dla x Kmin Kmax - T K

fK ( x ) ■ 0 dla x < x|Kmin lub x > x Kmax

gdzie x K B in J 8 3 * mi ni ma ln ym czasem pobytu komórki w k-tej fazie, a xKmax “ TK odpowiednio ma ks ym al ny m czasem pobytu.

Dysk re tn y model m a te ma ty cz ny kinetyki. 181

3. Mo d e l mate ma ty cz ny

Podzielmy przedział £0, T^J (k « GO, Gl, S G2, M) ne równych od­

cinków A (Tk » A . Oz na cz my przez i , t) ilość komórek w chwili t, których czas pobytu w k-tej fazie wynosi od (i-l)A do iA. W ten sposób komórki k-tej fazy zo stały podzielone na M K grup, ze względu na czas pobytu. B K (i, j est liczbę komórek i-tej grupy, k-tej fazy w chwili t.

Oczywista jeet zależność

gdzie P (i ) oznacza prawdopodobieństwo, że czas pobytu komórki w k-tejK fazie zmienia się od (i-i) A do i A .

Będziemy rozpatrywać wzrost populacji komórek w dyskretnych chwilach cza- (2)

Niech

(3)

su "tj". Po dz i e l m y zatem przedział czasu (0, t ^ ) na równe odcinki A i niech t^ = j A oraz niech

BK (i, j) - BK (i, t^)

W ten sposób populacja komórek w chwili t^ jest określona przez zbiór l i c z b :

BK (l, j), Bk(2, j) ... Bk(Mk , j) 'A)

' k * GO , G1 , S , G2 , M ).

Całkowita ilość komórek w k-tej fazie w chwili j-tej jest:

Mk

(5) i«*l

Us ta lm y zwięzek pomiędzy stanem populacji w chwili (j + l)-szej a w chwi- li j-tej.

Zakładamy, że:

'k « GO, Gi. S. G2. M)

Oznacza to. że żadna komórka w czasie A wchodzęc do danej fazy nie "prze­

s k o c z y ” Jej, np. komórka op us zczajęca w czasie A fazę G1 nie "przesko­

czy" fazy S, by w tym cz as ia znaleźć się w fazie G2. W y z n a c z m y ilość ko­

mórek w chwili (j+l)-szej dla fazy GO, których czas pobytu wynosi od (i -l )A do i A (i-tej grupy).

BG 0 (i,j + D - BG 0 (i + l,j) + 2 . 0,4 . . PG O ft>

(7) i » 1,2,... (Mg q-1)

BG iMG 0 ^ + l) “ 2 . 0 , 4 . SM (l,j) . Pg o(Mg q ) (78)

Pierwszy człon wyrażenia (7) po prawej stronie znaku równości określa te komórki fazy G O w chwili j - t e j , których czas pobytu neleżał do przedziału ( i A , ( i + l ) A ) i po upływie czasu A,tj. w chwili (j + l)-szej zmniejszył się 0 wielkość A i na le ży do przedziału (( i- l) A , i A ) . Natomiast drugi człon wyrażenia (7) określa te komórki, które pr zyszły do fazy GO z fa­

zy M. W przedziale czasu ( j A ,(j+l)A ) fazę M opuszczę komórki p i e r w ­ szej grupy, których czas po by tu na le ży do przedziału ( 0 ,a ). Wcześniej te komórki podzielę się ( m no że ni e-przez 2 ) , a następnie z p r aw do po do bi eń st wem 0,4 trBfię do fazy G O (mnożenie przez 0,4). (Patrz rys. 1). Czyli w pr ze­

dziale czasu ( j A , ( j + l ) A ) fazę M opuści i prze jd zi e do fazy GO 2 . 0,4 . 0^(1, j) komórek. A l e tylko ta część z nich trafi do i-tej grupy fazy GO, których czas >pobytu w tej fazie na le ży do przedziału ( ( i - l ) A ,1'A). Oznacza to, że do i-tej grupy fazy GO trafię te komórki z fazy M, których praw do po do bi eń st wo czasu pobytu wy no 3i PG 0 (i). Oc zy wi­

ście do ostatniej (Mq q) grupy fazy GO, przejdę w pr ze dz ia le czasu (jA ,(j+l)A ) tylko komórki z fazy M fwzór 7a).

Podobnie można wyzn ac zy ć stan populacji w fazach G 1 , S, G 2 , M.

4. Wa runki początkowe

W pracach [l] i [3] podano dla po sz czególnych faz liczbę komórek oraz funkcję gęstości praw do po do bi eń st wa czasu pobytu komórki w chwili poczętkowej t - O, f°(x) (k = GO, G 1 , S, G 2 . M).

Ab y wyznaczyć stan populacji komórek w po szczególnych fazach w do w o l ­ nej chwili , należy znać 8K (i. O) dla i - 1,2,... , (k ■ GO,G1 ,S,G2 ,M).

Wielkość tę można obliczyć z zależności:

BK (i,0) I N ° f°(u)du (8)

(f-l)A 1 - 1,2,..., M k , k - GO, Gl, S, G2, M.

Dysk re tn y model ma te ma ty cz ny kinetyki. 183

5. Przykład

Pr zeprowadzono obliczenia na MC ODRA 1305, przyjmując następujące da-

1. Faza GO

a), ilość komórek w chwili początkowej t » O = 65, b) funkcja gęstości czasu pobytu komórek w chwili t = O

fG0 ^x ^

0,01 O < x < 100 O x > 1 0 0

c) funkcja gęstości pr aw do podobieństwa czasu pobytu:

fG 0 (x)

O ,01 50 < x < 100

10- 4 (200-x) 100 < x < 200

O x > 200

2. Faza G1 ,0

b) f” ,(x) -Gl

c)

2/75 30 < x < 35 2/25 -2 X/ 11 25 35 < x < 4 5

O x > 45

x/50-3/5 30 < x < 35 1/3-X/150 35 < x < 50

O x > 50

3. Faza S:

a) Ng * 22

b) fg(x) « 0,05 O c) fs (x) = ć ( x - 2 0 )

O < x < 2 0 x > 2 0

4. Fazy G2 , M a) N ° 2 - N° . 2

b) fg2 (x) « X ) »

0,5 O < x < 2 x > 2

c' fG 2 ^x ^ = ) = cT (x-2 /

czas wyrażony jest w godzinach ,<J(x) - funkcja Diraca.

» 600 [hj, A «* 0,5 [hj. Wy ni ki obliczeń przedsta- 5. Czas obliczeń

wla rys. 2.

Rys. 2, Wzrost liczby komórek w fazach GO, G 1 , S , M oraz

całej populacji

6. Wnioski

W y ni ki obliczeń uzyskano drogę roz­

wiązania równań, które podaje wyżej opi­

sany model matematyczny. Pokrywaję się one z wynikami uzyskanymi drogę symula­

cji w pracy W . Zauw8żmy, że sumaryczna liczba komórek rośnie mo no tonicznie i okazuje się, że dęży do eksponenty. A b y to wykazać wyznac zo no współczynnik, któ­

ry można by określić jako względnę szyb­

kość wzrostu populacji" [ 5 j , a zdef in io­

wany następująco:

R(t

)

gdzie N Jest sumaryczną liczbę komórek w dowolnej chwili t. Ws pó łczynnik ten wyznac zo no ze wzoru p r z y b l i ż o n e g o :

J > <o N(i+l) - N(i)

R(i) = N { i }. A --- ⁽1 0⁾

Zmi8nę R w czasie przedstawia rys. 3.

Zauważmy, że R(i) dęży do wartości 3tałej równej a « to. że wzrost populacji dęży do krzywej eksponencjalnej synchroniczny [5]) o równaniu:

0,0015. Oznacza (tzw. wzrost a-

Nq exp(at ) (1 1 )

gdzie Nq » N'0) Jest liczbę komórek w chwili początkowej. Ró wnanie (ll) Jest bowiem rozwiązaniem równania różniczkowego (9), w którym przyjęto R(t) « a. Model ten może być użyteczny do testowania różnych hipo te z, ró w­

nież tych dotyczących chemioterapii.

Dysk re tn y model ma te ma ty cz ny kinetyki. 185

Rys. 3. Zmiana ws pó łczynnika względnej szybkości wzrostu populacji w cza­

sie

LITERATURA

[1] Evert C.F., Palusióski 0.: Ap pl ic at io n of discrete computer modeling to the dynamics of cell populations. Acta Haemat. Pol. VI, No 3, 1975.

[2] Evert C.F., Maue r A.M.: A discrete model of the kinetics of the mito­

tic cycle in acute leukemia. .Fourt An nu al Simulation S y m p o s i u m . T a m p a , Florida, USA March 1971.

£3] Mauer A.M., Evert C.F, , Lampkin B.C., Kc Williams N.B. : Cell kinetics in human acute ly mp hoblastic leukemia: computer simulation with di­

screte mo deling techniques. Blood, Vd. 41, Nr 1 (Oanuary) 1973.

[4] Starzews ka -K ar wa n E . : Mo de l mate ma ty cz ny kinetyki populacji komórek.

Ze szyty Na uk ow e Pol. Ś l . , s. Automatyka, nr 50.

[5 ] Engelberg D o s e p h : Measurement of degrees of synchrony in cell popula­

tions. Dohn Wi l e y and Sons, New York 1964.

Złożono w redakcji 17 ,07.80 r.

W formie ostatecznej 10.01.81 r.

Recenzept

Dr inż. Adam Bukowy

AHCKPETHAfl KATEMATHHECKAil MO.HG.Jlb KHHETHKH nonyJbilW H KJIETOK PE3K0ii

M

P e

3

e

B

cTaTbe npeflCTas^eH a naT euaTH yecK aa MOAejib k h h s th k h nonyaauHH AeiiKeuHux KJieTOK* BbiBefleno pejcypeHTHyio (jjopwyjiy Ha KOMHeciBO iuieio K . IlpeflcTaBJieHO p e -

MATHEMATICAL DISCRETE MODEL OF CELL POPULA TI ON KINETICS IN ACUTE LEUKEMIA

S u m m a r y

A mathematical model of a cell population kinetics of acute leukemia is being presented. Mathematical equations of model have been derived. R e ­ sults of computer calculations are also presented in the paper.

I