Selen, a układ odpornościowy

w w w . p hm d .pl

Review

Received: 2003.07.11 Accepted: 2004.01.09 Published: 2004.03.18

Selen, a układ odpornościowy

Selenium and the immune system

Paweł Zagrodzki

Zakład Bromatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego; Instytut Fizyki Jądrowej PAN im. H. Niewodniczańskiego w Krakowie

S ło w a k lu c zo w e :

Streszczenie

Celem niniejszego artykułu jest przedstaw ienie stanu w iedzy n a tem at roli selenu w układzie od­

pornościow ym oraz przypuszczalnych m echanizm ów jego działania podczas reakcji im m unolo­

gicznych. P rzeprow adzone dotychczas b ad an ia dostarczyły w ielu w ażnych inform acji, jednak sporo zagadnień nadal pozostaje do w yjaśnienia, n a przykład obrót m etaboliczny zw iązków sele­

nu w kom órkach układ u odpornościow ego.

selen • odpowiedź im m unologiczna • selenoenzymy • HIV

Key w ords:

Summary

The paper presents th e cu rren t know ledge about th e role of th e trace elem ent selenium in the im m une system, and possible m echanism s of its action during the im m une response. Investiga­

tions to date, based on anim al and hum an m odels, have delivered increasing evidence of Se in­

volvem ent in the functioning of th e im m une system. Recently, the im portance of selenium in the progression of som e viral diseases (e.g. A ID S) has been revealed. H ow ever, several questions re­

m ain to be explained, such as the tu rn o v er of selenium com pounds in th e cells of the im mune system, since no com plete theoretical fram ew ork yet exists a t the m olecular level. The problem of the influence of dietary selenium (included in th e norm al diet, or a diet only slightly modified w ith selenium ) on hum an im m une functions also needs to be resolved.

selenium • im m une response • selenoenzymes • HIV

F u ll-te x t PDF:

W o rd c o u n t:

Ta b le s : Figures:

R e fe re n c e s :

A d re s a u to ra :

Wykaz skrótów:

h ttp ://w w w .phm d.pl/pub/phm d/vol_58/5235.pdf 4894

2 76

Paweł Zagrodzki, Zakład Bromatologii CMUJ, ul. Medyczna, 30-688 Kraków, e-mail: Pawel.Zagrodzki@ifj.edu.pl

AIDS - nabyty zespół niedoboru odporności; APACHE III - skala służąca do oceny param etrów fizjologicz­

nych i w spółistniejących przewlekłych schorzeń oraz oszacowania ryzyka zgonu pacjenta; CD4, CD8 - ro­

dzaje antygenów powierzchniowych lim focytów T; ConA - konkanaw alina A; CTL - cytotoksyczne lim focyty T; CVB - w irus Coxsackie typu B; GM-CSF - czynnik szpikow y pobudzający tw orzenie kolonii granulocytów i m akrofagów ; GSHPx - peroksydaza glutationow a; ICAM - m iędzykom órkowe cząsteczki adhezyjne;

IFN - interferon; Ig - im m unoglobulina; IL - interleukina; IL -2 R - receptor interleukiny 2; HCV - w irus za­

palenia w ątroby typu C; HIV - ludzki w irus niedoboru odporności; H2O2 - nadtlenek w odoru; LAK - kom ór­

ki zabijające aktywow ane lim fokiną; mRNA - kwas rybonukleinow y inform acyjny; NF-kB - j ądrowy czynnik transkrypcyjny; NK - naturalne kom órki zabijające; ox-LDL - utleniona frakcja lipoprotein m ałej gęstości;

PHA - fitohem aglutynina; PWM - m itogen z w yciągu szkarłatki; r.f.t. - reaktywne form y tle n u ; S e /O - s tę ­ żenie selenu w osoczu; Se- - grupa zwierząt (lu b ludzi) otrzym ujących dietę ubogą w se le n ; S e+ - grupa zwierząt (lu b ludzi) selenoadekw atna; SECIS - sekw encja insercyjna selenocysteiny; SIRS - zespół ukła­

dowej odpow iedzi zapalnej; sTNFR - rozpuszczalne receptory czynnika m artw icy nowotworów; T3 - trijo- dotyronina; TNF - czynnik m artw icy nowotworów; TGF - transform ujący czynnik wzrostu; TrxR - reduktaza tioredoksynow a; vGSHPx - w irusow a peroksydaza glutationow a

WPŁYW PODAŻY SELENU NA ODPOWIEDZ IMMUNOLOGICZNĄ Prow adzone na przestrzeni ostatnich lat badania w ykazu­

ją, że odpow iedź im m unologiczna na podanie selenu za­

leży od jego daw ki i postaci chem icznej. N ajczęściej uży­

w ane w badaniach biochem icznych zw iązki selenu, służą­

ce do suplem entow ania tym pierw iastkiem - selenian(IV ) lub selen o m etio n in a, z n ak o w an e 75Se-, k u m u lu ją się w lim focytach, m akrofagach i n e u tro filach , pobudzając różne reakcje im m unologiczne, zarów no ty p u kom órko­

w ego, ja k i h u m o raln eg o [24,55]. T akże syntetyczne zw iązki selenoorganiczne (np. ebselen), które naśladują ak ty w n o ść selen o en zy m ó w lub są su b s tra ta m i reakcji przez nie katalizow anych, w ykazują działanie im m uno- m odulujące [27,76].

Z auw ażono, że małe daw ki selenu zazw yczaj stym ulują odpow iedź obronną ustroju. W yniki przedstaw ione przez różnych autorów nie są jednak całkowicie jednoznaczne.

Rozbieżne w yniki m ogą po części być spow odow ane od­

m iennym i w arunkam i dośw iadczeń, sposobem podaw ania zw iązków selenu oraz różną w ydolnością im m unologiczną badanych pacjentów i zw ierząt dośw iadczalnych [34].

W śród au to ró w nie m a rów nież zgodności poglądów, k tó ­ ra p o stać selenu - org an iczn a czy n ieo rg an iczn a - jest bardziej w łaściw a w celu w yw ołania korzystnych zm ian w u k ład zie o dpornościow ym . D la p rzy k ład u - selen w zw iązk ach n ieo rg an iczn y ch , bard ziej reak ty w n y ch i szybciej m etabolizow anych aniżeli połączenia organicz­

ne selenu, d z ia ła 4 -1 0 razy sk u teczn iej w ham o w an iu proliferacji guzów now otw orow ych. Jednak nieorganicz­

n a postać selenu nie może docierać do niektórych pul m e­

tabolicznych, dostępnych tylko dla selenu organicznego [47,61]. Różne są też daw ki nieorganicznych i organicz­

nych zw iązków selenu, które m ożna podaw ać nie w ywo­

łując objaw ów toksyczności tego pierw iastka.

Sk u t k in ie d o b o r u s e l e n u id o ś w ia d c z a l n e g o SUPLEMENTOWANIA SELENEM - DLA UKŁADU

ODPORNOŚCIOWEGO ZWIERZĄT______________________________

N ied o b ó r selen u p ro w ad zi do z a b u rz e ń ilościow ych i czynnościow ych różnych populacji lim focytów i innych kom órek układu odpornościow ego. Szczególnie w rażliwe n a niedobór Se są limfocyty T, których błona kom órkow a zaw iera lipidy łatw iej ulegające u tlen ien iu aniżeli lipidy błony kom órkow ej lim focytów B [47]. Spadkow i liczby i aktyw ności cytotoksycznych lim focytów T (CTL) tow a­

rzyszy zm niejszone w ytw arzanie lim fotoksyn [42]. Lim­

focyty zw ierząt, u k tó ry ch d o p ro w a d z o n o do jaw nego niedoboru selenu, w ytw arzają m niejsze ilości czynników ham ujących m igrację leukocytów i makrofagów , co przy­

czynia się do naciekania tych kom órek w stanach zapal­

nych [47].

Cao i w spółpr. stw ierdzili [14], że stym ulow ana konkana- w aliną A (ConA) proliferacja lim focytów - pobranych od krów z niedoborem selenu - była znam iennie n iższa od proliferacji lim focytów w grupie porów naw czej. U star­

szych zw ierząt, su p lem en to w an y ch selen ian em (IV ), zw iększył się stopień tran sfo rm acji blastycznej limfocy­

tó w śledziony oraz zniesione zostało (spow odow ane w ie­

kiem ) ograniczenie proliferacji limfocytów.

U zw ierząt stym ulowanych alogenicznie, stw ierdzono, że limfocyty śledziony nie w ytw arzały, podczas suplem ento­

w ania selenianem (IV ) sodu, zw iększonych ilości interfe­

ronu y (IFN-y). Nie zaobserw ow ano rów nież w zm ożonego w ytw arzania interleukiny 1 (IL-1). W ydaje się zatem , iż działanie selenu było ograniczone w tym w ypadku do po­

budzenia kom órek prekursorow ych do proliferacji i różni­

cow ania w kierunku m akrofagów cytotoksycznych, które uw alniały znam iennie w iększe ilości czynników martwicy now otw orów a i p (TN F-a, TNF-p). Stym ulow anie takich m akrofagów in vitro lipopolisacharydam i i IFN-y nie wy­

kazało jednak odm iennego cytotoksycznego działania ko­

m órek uzyskanych od zw ierząt suplem entow anych sele­

nem w stosunku do kom órek pochodzących od niesuple- m entow anej grupy kontrolnej [40,42,43].

W odróżnieniu od selenianu(IV ) i selenom etioniny, które są źródłem selenu do syntezy selenoenzym ów , niskoczą- steczkowy, organiczny zw iązek selenu, 2-fenylo-1,2-ben- zizoselenazolo-3-(2H )-on, znany pod nazw ą ebselen, wy­

kazuje aktyw ność G SH Px, lecz nie jest donorem selenu do syntezy tego enzym u. P rzem iany m etab o liczn e tego zw iązku obejm ują m etylację, glukuronidację oraz hydrok- sylację. D obrze rozpuszczalny w lipidach, i łatw o przeni­

kający do w n ętrza kom órek, ebselen odznacza się znacz­

nie m niejszą toksycznością aniżeli inne zw iązki selenu, poniew aż in vivo nie uw alnia selenu z pierścienia h etero ­ cyklicznego. O d innych nisk o cząsteczk o w y ch połączeń selenu odróżnia ebselen także to, iż nie m a on zdolności do autoutlenienia, redukcji tlen u i w ytw arzania w olnych ro dników w znaczących ilościach [15]. N adtlenkow ym i substratam i reakcji ebselenu m ogą być w odoronadtlenki lipidów lub n ad tlen ek w odoru, su b stratam i tiolow ym i - p o za glu tatio n em - są d itio ery trito l i N -acetylocysteina [69]. Sam ebselen m oże służyć jako su b strat reduktazy tioredoksynow ej, k tó ra katalizuje jego redukcję do posta­

ci selenolow ej (-SeH ). Ta, red u k u jąc szybko n ad tlen ek w o d o ru do w ody, p rz e k sz ta łc a się w kw as selenenow y (-S eO H ), spontanicznie odszczepiającą cząsteczkę wody, przez co odtw orzona zostaje wyjściowa postać ebselenu

[76].

W m ałych stężeniach, zw iązek te n ham uje n a poziom ie kom órkow ym n ie k tó re enzym y u czestn iczące w p ro ce­

sach zapalnych. Są to: lipooksygenazy, sy n taza tlen k u a z o tu , k in azy b iałkow e, o k sy d aza N A D P H , (H+-K+)- A TP-aza. E bselen o g ran icza ró w n ież w ybuch tlenow y w leukocytach oraz m igrację leukocytów polim orfonukle- arnych i lim focytów [25,60]. Ebselen przeciw działa przy­

łączaniu się inozytolotrifosforanu do jego receptorów , h a ­ m ując w te n sposób m obilizację w ew nątrzkom órkow ych jonów w apnia, zm niejsza zakres uszkodzeń tkanek, które p o w stają w sk u te k reperfuzji po n iedokrw ieniu, a także chroni nici D N A przed pow staniem pęknięć spow odow a­

nych atakiem n ad tlen o azo ty n u [27]. P o zn an ie w o sta t­

nich latach ta k szerokiego zakresu m echanizm ów działa­

nia ebselenu stanow i w ażny przyczynek do lepszego zro­

zu m ien ia w ielu p rocesów m etabolicznych i patofizjolo­

gicznych, w których uczestniczą zw iązki selenu.

Z arysow ana powyżej rola ebselenu w układzie odporno­

ściowym zo stała u d o k u m en to w an a w licznych dośw iad­

czeniach w ykonanych na m odelach dośw iadczalnych. N a przykład w b ad an ia ch , p rzep ro w ad zo n y ch n a m yszach stym ulow anych C onA lub enterotoksyną B Staphylococ­

cus aureus, uprzednie podanie zw ierzętom dośw iadczal­

nym tego zw iązku ograniczało w ytw arzanie T N F -a i IFN- Y, uw olnianie transam inaz i aktywację kaspaz, przy jedno­

czesnym w zroście stężenia - działającej przeciw zapalnie - interleukiny 10 (IL-10). Poprzez wymienione reakcje, eb­

selen zapobiegał u szk o d zen iu w ątro b y indukow anem u przez te antygeny [65,68]. W innym eksperym encie, wcze­

śniejsze podanie ebselenu szczurom eksponow anym na działanie aerozolu zaw ierającego lipopolisacharydy, ogra­

niczało rekrutację i aktyw ację neutrofilów , oraz ekspresję m RN A cytokin T N F -a i IL-1p w drogach oddechow ych badanych zw ierząt [27]. József i Filep wykazali, że w ją­

drach kom órkow ych ludzkich leukocytów ebselen zm niej­

szał g rom adzenie się czynników tran sk ry p cy jn y ch AP1 i NF-kB i w konsekw encji skutecznie ham ow ał ekspresję genów IL-8, sty m u lo w an ą d ziałan iem n a d tlen o azo ty n u [35]. Poniew aż IL-8 działa chem otaktycznie i aktyw ująco na neutrofile, powyższy m echanizm stanow i kolejne wyja­

śnienie przeciwzapalnych reakcji zw iązków selenu.

Identyfikacja w latach 90. ubiegłego stulecia trzech enzy­

m ów uczestniczących w m etabolizm ie horm onów tarczy­

cy (dejodazy jodotyroninow e typu I, II i III) jako seleno- enzym ów pozw oliła w yjaśnić niek tó re obserw acje doty­

czące za b u rz e n ia funkcji tarczycy (i innych narządów ) w w arunkach niedoboru selenu [73]. O becnie uw aża się, że około 80% tró jjo d o ty ro n in y (T3) zaw artej w osoczu pow staje - w sk u te k reakcji o djodow ania katalizow anej przez dejodazę typu I - w tk an k ach obw odowych (głów­

nie w ątrobie i nerkach), zaś w tarczycy w ytw arzane jest 2 0 -3 0 % tego h o rm onu [9]. N ato m iast dejodaza ty p u II katalizuje przem ianę tyroksyny do trijodotyroniny głów­

nie w tych tkankach, które same syntetyzują horm on T3.

N ależy do nich grasica i dlatego zm niejszenie aktyw ności dejodazy typu II, spow odow ane niedoborem selenu nie­

korzystnie w pływ a n a dojrzew anie i funkcjonow anie ko­

m órek tego n arząd u [2].

W iele ek sperym entów , p o św ięconych u d ziało w i selenu i p rocesów zapalnych w etiologii zw łó k n ien ia gruczołu

tarczo w eg o , w y k o n ała g ru p a C o n te m p re ’a i w spółpr.

[19-21]. Badacze ci zaobserw ow ali, że m artw ica kom ó­

rek tarczycy, spow odow ana podaniem dużej daw ki jodu szczurom , uprzednio zubożonym w te n pierw iastek przez podanie chloranu(V II) sodu (środek ham ujący w ychwyt jodu w tarczycy), staw ała się bardziej w yraźna wtedy, gdy d ieta szczurów była rów nież uboga w selen [19,21]. Po trz e c h d n iach od p o d an ia jodu, n aciek k o m órek zap al­

nych (w śród k tó ry ch dom inow ały m akrofagi) w grupie zw ie rz ą t o trzy m u jący ch d ietę u bogą w selen (Se-) był zn aczn ie obfitszy, a stężen ie (w ytw orzonego głów nie przez te kom órki), transform ującego czynnika w zrostu p (TG F-p) znaczn ie w yższe, an iżeli w grupie selenoade- kw atnej (Se+). Po p iętn astu dniach od p odania jodu do­

szło do zw łó k n ien ia tk a n k i tarczycow ej tylko w grupie Se-, co tłu m a c z o n e je s t p rzez a u to ró w w zm ocnieniem stym ulującego działania TGF-p na w zrost tk an k i łącznej w w arunkach niedoboru selenu. Z a tą hipotezą przem a­

w ia ró w n ież to , że z a sto so w an ie p rzeciw ciał przeciw TGF-p w innej pozbaw ionej selenu grupie szczurów za­

pobiegało rozw ojow i zw łóknienia. Są to obserw acje o d u ­ żym znaczeniu, poniew aż wydaje się praw dopodobne, że opisane zaburzenie odpow iedzi im m unologicznej nie jest sw oiste wyłącznie dla tarczycy i może w ystępow ać także w innych n a rz ą d a c h , b ęd ąc czy n n ik iem etiologicznym różnych chorób [20].

Interesującą kw estią jest synergistyczne działanie zw iąz­

ków selenu w układzie odpornościow ym w raz z w itam iną E i innym i substancjam i, które w zm agają i/lub p rzedłuża­

ją stym ulujący w pływ zw iązków selenu n a kom órki tego układ u [47]. D ziałanie takie zauw ażono podając cielętom selenian(IV ) w raz z w itam iną E w preparacie Emulsigen, k tóry jest em ulsją olejow o-w odną, stosow aną jako czyn­

n ik w spom agający odpow iedź im m unologiczną. Po kilku tygodniach stw ierdzono: znam iennie w yższą ogólną licz­

bę leukocytów , p o d w y ższo n ą ak ty w n o ść fagocytarną PM N, w zrost udziału procentow ego granulocytów reagu­

jących do d atn io w teście z błękitem nitrotetrazolow ym , w zrost spontanicznej m igracji m akrofagów - w p orów na­

niu z grupą kontrolną, żyw ioną dietą bez suplem entacji lub w p o ró w n an iu z grupą, k tó ra otrzym ała tylko sele- nian(IV ) i w itam inę E [10].

Trzeba jednak wspom nieć, że w szczególnych sytuacjach niedobór selenu zw iększa odporność organizm u zw ierzę­

cia n a niektóre infekcje. M ożna to w ytłum aczyć większym wpływem niedoboru selenu na rozwój w ywołujących te in­

fekcje m ikroorganizm ów , aniżeli n a układ odpornościow y zainfekow anego organizm u gospodarza [16].

SKUTKi NiEDOBORU SELENU W UKŁADZiE ODPORNOŚCiOWYM CZŁOWiEKA

N ied o b ó r selenu m oże być przy czy n ą w ielu zm ian w układzie odpornościow ym człow ieka, w śród których do najw ażniejszych należą [2,4,31,61]:

• stłum ienie odpow iedzi im m unologicznej gospodarza na infekcję bakteryjną lub w irusow ą,

• zaham ow anie biosyntezy prostaglandyn i im m unoglo­

bulin;

• zm niejszenie aktyw ności lim focytów T, k o m ó rek NK i makrofagów;

• zm niejszenie zdolności organizm u do odrzucania prze­

szczepów i niszczenia guzów now otw orowych;

• zw iększenie agregacji płytek krwi.

Selen w pływ a rów nież na chem otaksję, m igrację oraz ak­

tyw ność grzybobójczą kom órek fagocytujących [2,52].

Suplem entow anie selenem pacjentów żyw ionych pozaje- litow o w zm agało odpow iedź h u m o raln ą przez nasilenie proliferacji i różnicow ania lim focytów B, stym ulow anych in vitro m itogenam i - wyciągiem szkarłatki (PWM) i fito- hem aglutyniną (PHA) oraz aktyw atorem poliklonalnym - przeciw ciałam i anty-CD 3. Także odpow iedź na niektóre sw o iste an ty g en y z o sta ła w zm o żo n a [55]. P odobnie u dializow anych pacjentów z ch ro n iczn ą m ocznicą, su- plem entow anie Se przez kilka m iesięcy w yzw oliło albo z n aczn ie siln iejszą odp o w ied ź lim focytów T, głów nie 0 fenotypie CD4, na pobudzanie przez PH A , albo nasiliło reakcję nadw rażliw ości ty p u opóźnionego - aczkolw iek nie zao b serw o w an o w tym ek sp ery m en cie zn aczący ch zm ian liczby k o m ó rek im m u n o k o m p eten tn y ch [11].

W zm aganie odpow iedzi lim focytów n a PWM, spow odo­

wane suplem entow aniem Se, odnotow ano rów nież u osób w podeszłym w ieku, a u osób zdrow ych, pod wpływem su p le m e n to w a n ia n a stą p iło zw ięk szo n e w ytw arzanie przeciwciał klasy IgG i IgA oraz w zrost aktyw ności CTL [47]. N iek tó re z ty ch obserw acji zo stały p o tw ierd zo n e przez H aw kesa i w spółpr. [29] w b adaniach przeprow a­

dzonych przez 100 dni w dw óch grupach zdrow ych m ęż­

czyzn, różniących się ilością spożyw anego selenu (odpo­

w iednio 13 lub 297 ¡xg Se/dobę; grupy Se- i S e+ )\ przy czym należy podkreślić, iż selen podaw any był w postaci zw iązków n a tu ra ln ie w y stępujących w a rty k u łach sp o ­ żywczych, w yprodukow anych n a teren ach ubogich w se­

len lub selenonośnych. O dpow iedź proliferacyjna limfo­

cytów na stym ulację PWM, w grupie Se+ była w zm ożona od 45 dnia eksperym entu i utrzym yw ała się n a podw yż­

szonym poziom ie, podczas gdy w grupie Se- odnotow ano podobny w zrost dopiero pod koniec badań. Liczba leuko­

cytów we krw i zm alała w grupie Se+ i w zrosła w grupie Se-, na co głów ny wpływ miały zm iany liczby granulocy- tów . M iano przeciw ciał p rzeciw błonicy po w ykonaniu p o w tó rn eg o szczep ien ia było praw ie 2,5 razy w iększe w grupie Se+ w porów naniu z grupą Se-. Nie stw ierdzono n a to m ia s t zn am ien n y ch ró żn ic pom iędzy g ru p am i Se+

1 Se- w zakresie innych w skaźników użytych do zbadania odpow iedzi im m unologicznej, tak ich jak: stężenie p rze­

ciwciał klasy IgA, IgG, IgM, stężenie składników dopeł­

niacza C3 i C4, m iano sw oistych przeciw ciał po podaniu szczep io n k i p rzeciw grypie, odpow iedź p ro liferacy jn a limfocytów na pobudzanie przez PH A, aktyw ność kom ó­

rek NK.

U chorych na raka nerek, charakteryzujących się znam ien­

nie niższym stężeniem Se w osoczu (Se/O ) w porów naniu z g ru p ą osób zdrow ych, stężenie m iędzykom órkow ych cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1), które w zm acniają sy­

gnał z receptora kom órek T i decydują o ich aktywacji, by­

ło zn am ien n ie w yższe an iżeli w grupie porów naw czej [67]. W ykazanie ew entualnego zw iązku przyczynow ego pom iędzy obniżonym stężeniem Se a podw yższonym stę­

1 P raw id ło w e za p o trz eb o w an ie sele n u d la m ężczy zn w y n o si 40 ^ g /d o b ę [70].

żeniem ICAM-1, i określenie znaczenia klinicznego tego zjaw iska, wymaga jednak podjęcia dalszych badań.

T rw ające osiem ty godni, su p lem en to w an ie selenia- nem (IV ) chorych z rakiem płaskokom órkow ym , um iej­

scow ionym n a głowie lub szyi, poddaw anych jed n o cz e­

śnie k o n w en cjo n aln ej te ra p ii n o w o tw o ró w , zn acząco zw iększyło ak ty w n o ść CTL i w zm ogło ich odpow iedź proliferacyjną w porów naniu z grupą otrzym ującą place­

bo zam iast selenu. W tej sytuacji szczególnie obiecujące dla skutecznego ham ow ania rozw oju guzów now otw oro­

wych i zapobiegania w znow om w ydaje się miejscowe po­

daw anie interleukiny 2 (IL-2) połączone z suplem entacją selenem jako środkiem istotnie w spom agającym działanie tej cytokiny, uw ażanej za jeden z głów nych czynników aktyw acji CTL [39,41].

C horoby atopow e, np. astm a oskrzelow a, atopow e zapa­

lenie skóry, alergiczny nieży t n o sa, stw arzają dogodne w aru n k i do w zm ożonej generacji reaktyw nych form tlen u (r.f.t.). U chorych z chorobam i atopow ym i stężenia IgE, ICAM-1 i czynnika szpikowego pobudzającego tw orzenie kolonii granulocytów (GM-CSF) są znacznie wyższe a n i­

żeli u osób zdrow ych. Jed n o cześn ie u ty ch p acje n tó w stw ierdza się na ogół m niejsze stężenie Se oraz m niejszą a ktyw ność G S H P x w częściach składow ych krw i, przy czym w artości tych param etrów uzależnione są od w ieku pacjentów , czasu trw an ia i progresji choroby [6,46].

Z n am ien n ie obniżone S e/O stw ierd zo n o u pacjen tó w z zespołem układow ej odpow iedzi zapalnej (SIRS). Nie ulega przy tym w ątpliwości, że niektóre przynajm niej m e­

d iatory procesu zapalnego i p o rażen ia układ u o d p o rn o ­ ściowego (procesów składających się na obraz kliniczny SIRS), są źródłem zw iązków o dużej aktyw ności oksyda­

cyjnej i mogą spow odow ać w ystąpienie w ybuchu tlenow e­

go. U p acje n tó w z SIRS w y kazano tak że , iż niskie Se/O zw iększało ryzyko w ystąpienia posocznicy oraz było zw iązane z ciężk o ścią przebiegu tej choroby. P acjenci z niskim Se/O częściej chorow ali n a szpitalne zapalenie płuc i częściej rozw ijał się u nich zespół niew ydolności w ielonarządow ej. To, że jed n o cz eśn ie nie odn o to w an o zw iększonego w ydalania Se z moczem, a u niektórych pa­

cjentów z niskim Se/O aktyw ność G SH Px w osoczu nie uległa zm ianie, m oże być w ytłum aczone m echanizm em adaptacyjnym , który polega na mobilizacji krążącego sele­

n u do syntezy enzym ów o d ziałan iu antyoksydacyjnym [66]. W innej grupie p acje n tó w z SIRS, których suple- m entow ano selenianem (IV ) stw ierdzono - w porów naniu z grupą kon tro ln ą - znam iennie niższy w ynik A PACHE III, znam iennie m niejszą śm iertelność oraz trzy razy rzad ­ sze przypadki konieczności w ykonania ciągłej żylno-żylnej hem odializy z pow odu ostrej niew ydolności nerek [1].

S^{e l e na} w iR uS Y s e l e n o z a l e ż n e

N iek tó re w iru sy (M o llu scu m c o n ta g io su m , C oxsackie B3, Ebola, HCV, w irus odry, HIV-1, HIV-2) m ają w sw o­

im m ateriale genetycznym sekw encje k o d u jące białka, k tóre w ykazują wysoki stopień hom ologii z selenozależną peroksydazą glutationow ą, w ystępującą w tk an k ac h ssa­

ków (np.: (1) w centrum aktyw nym w irusow ej peroksy- dazy glutationow ej (vG S H P x), selenocysteina tw orzy - w raz z glutam iną i tryptofanem - triad ę am inokw asów , charakterystyczną dla różnych izoform G S H P x zidentyfi­

kow anych u ssaków; (2) geom etria cen tru m aktyw nego poró w n y w an y ch enzy m ó w nie w ykazuje zasad n iczy ch różnic). Białka te mogą chronić w ym ienione w irusy przed r.f.t, w ytw arzanym i przez kom órki gospodarza i dod atk o ­ w o pozbaw iać je atom ów selenu. Po odłączeniu w irusa od kom órki gospodarza, vG SH Px, zw iązana z płaszczem białkowo-lipidow ym w irusa, może - poprzez ochronę tej stru k tu ry przed peroksydacją - zw iększać żyw otność w i­

ru sa w płynach pozakom órkow ych [74,75].

W zw iązku z wyizolowaniem w irusa Coxsackie B4 (CVB4) z tk an k i serca u chorych na endem iczną kardiom iopatię rozstrzeniow ą2 i postaw ieniem hipotezy o udziale czynnika infekcyjnego (wywołującego stres oksydacyjny) w etiopa- togenezie tej choroby [71], przeprow adzono b ad an ia na zwierzętach, którym w szczepiano kardiotoksyczny szczep w irusa C oxsackie B 3/20 (CV B3/20) lub łagodny szczep w irusa Coxsackie B3 (CVB3/0). U zw ierząt z niedoborem selenu lub (w mniejszym stopniu) wykazujących niedobór w itam iny E, w irus CVB3/20 pow odow al znacznie rozle- glejsze uszkodzenie m ięśnia sercow ego aniżeli w grupie zw ierząt o prawidłowych zasobach selenu. P onadto stwier­

dzono, że u zw ierząt z niedoborem selenu - podczas repli­

kacji w irusa CVB3/0 - dochodzi do sześciu m utacji punk­

towych w jego genomie, które czynią go znacznie bardziej zjadliwym i upodabniają do szczepu CVB3/20 [48]. Jeśli u m yszy ze szczepu opornego n a działanie w irusa CVB3/20 w ywołano jednoczesny niedobór selenu i w itam i­

ny E, to przebieg infekcji był u nich o wiele poważniejszy niż u zw ierząt (z tego sam ego szczepu) z praw idłowym i zasobam i obu składników odżyw czych, lub niedoborem tylko jednego z nich. W opisanym eksperymencie, zm niej­

szenie zasobów Se i w itam iny E odegrało zatem w iększą rolę aniżeli genetyczne m echanizm y obrony przed infekcja­

mi [7]. W ielokrotne m utacje stw ierdzono rów nież w geno­

mie w irusa grypy typu A, którym zainfekowano myszy po­

zbawione selenu. Zm iany te wystąpiły głównie w genie ko­

dującym białko M1 m atriks w irusa. Ich skutkiem była - podobnie jak dla CVB3/0 - zw iększona zdolność w irusa do wywoływania choroby [51]. Są to odkrycia o doniosłym znaczeniu, poniew aż w skazują na interakcje pomiędzy ge­

nom am i w irusów należących do różnych rodzin, a zasoba­

mi selenowym i organizm u gospodarza, uzależnionym i od przyjmowanej diety. Uważa się, że podobne zjaw iska wy­

stępują w populacjach ludzkich, zw łaszcza tych, które są narażone na długotrw ałe niedożywienie i wywołany przez nie - stres oksydacyjny [8].

Yu i wsp. [72] dowiedli, że - prow adzone przez kilka lat - suplem entow anie selenem ham uje rozwój zakażenia w i­

rusem HBV oraz zm niejsza częstość w ystępow ania pier­

w otnego rak a w ątroby na teren ach Chin, gdzie zakażenie tym w irusem przybrało rozm iary endemii.

W genom ie n iek tó ry ch w iru só w stw ierd zo n o obecność drugorzędow ej stru k tu ry mRN A zw anej SECIS (seleno- cysteine insertion sequence) oraz kodonu U GA - stru k ­ tu r niezbędnych w biosyntezie selen o p ro te in w organi­

zm ach prokariotycznych i eukariotycznych [26,56]. P o­

zostaje do w yjaśnienia, czy w szystkie w irusy zaw ierające geny kodujące selenocysteinę posługują się takim i samy­

mi m echanizm am i w budow yw ania tego am inokw asu do łańcucha polipeptydow ego jak u P rokariota i E ukariota, czy też są to m echanizm y bardziej sw oiste [64,74].

Se l e naz a k a ż e m e w iR u S E M H IV

W ielu autorów stwierdziło znacznie mniejsze stężenie Se i/lu b aktyw ność G S H P x w częściach składow ych krwi u pacjentów z A IDS w porów naniu z grupą osób zdrowych [17,18,23,50,53]. W w iększości z tych prac odnotow ano korelację pom iędzy w skaźnikam i zasobów selenowych or­

ganizm u a czasem trw ania choroby lub spadkiem masy cia­

ła pacjentów. N iedobór selenu zwiększa ryzyko zarażenia się w irusem HIV. Z aobserw ow ano także, iż kobiety - nosi­

cielki H IV - o m ałych zaso b ach selenow ych - cechuje w iększa zakaźność w porów naniu z kobietam i zakażonym i tym wirusem , które m ają prawidłowe zasoby Se. Powodem jest zw iększone w ydalanie bakterii zainfekow anych w iru­

sem w układzie rodnym u kobiet z niedoborem selenu [3].

Look i wsp. [50] stw ierdzili u pacjentów zakażonych w i­

rusem H IV znam iennie m niejsze stężenia Se w surowicy podczas II i III etap u rozw oju choroby3 w p o rów naniu z grupą k o n tro ln ą lub grupą pacjentów w I etapie choro­

by. Stężenie selenu w surow icy korelow ało dodatnio z:

• liczbą limfocytów pom ocniczych w ykazujących ekspre­

sję CD4;

• stosunkiem liczby tych kom órek do liczby kom órek za­

bijających CD8 (CD4: CD8);

• w artością hem atokrytu;

• stężeniem album in w surowicy.

N atom iast korelację ujem ną stw ierdzono z:

• aktyw nością kinazy tym idynow ej4;

• stężeniem ß2-mikroglobuliny.

N ie w ykazano korelacji z całkow itym stężeniem białek w surowicy ani stężeniem IgA. U chorych w I i II etapie choroby stężenie Se w surowicy było ujem nie skorelowane ze stężeniem IL-8 oraz stężeniem rozpuszczalnych recepto­

rów czynnika martwicy now otw orów a typu I i II (sTNFR).

Jest to w ażna obserwacja, poniew aż IL-8, która wykazuje podwyższone stężenie w surowicy chorych zainfekowanych HIV, stymuluje granulocyty do wybuchu tlenowego, przy­

czyniając się do w zm ożenia stresu oksydacyjnego i w ystą­

pienia w tórnych uszkodzeń. N atom iast sTNFR są uważane za m arkery autodestrukcyjnej reakcji im m unologicznej przebiegającej w ustroju podczas infekcji HIV, a ponadto wiele badań klinicznych wskazuje na to, iż spełniają one ro­

lę m ediatorów w rozw oju choroby Kaposiego [4,63].

2 C h o ro b a K eshan, n ajczęstsze objaw y to: z a sto in o w a niew y d o ln o ść k rąż e n ia, p o w ięk szen ie sylw etki serca, arytm ia, zm ian y EK G , sk rzep lin y w ew n ątrzser- cow e p o w o d u jąc e za to ry , p rzek rw ie n ie w ątro b y , p rz e ro s t k re zk i i p o w ięk szen ie w ęzłó w ch ło n n y ch , zm ian y d eg en eracy jn e p rz e p o n y o raz zm ian y w fu n k ­ cjo n o w a n iu ze w n ątrzw y d zieln iczy m trz u stk i.

3 Z g o d n ie z klasyfikacją CD C z 1993 r.

4 A k ty w n o ść k in azy tym idynow ej w su ro w icy o ra z stęż en ie ß2-m ikroglobuliny słu żą ja k o d o d atk o w e w sk a źn ik i w p ro g n o zo w a n iu za k a ż e n ia HIV.

Ryc. 1. Niektóre mechanizmy działania GSHPx w zainfekowanych wirusem HIV komórkach układu odpornościowego. Symbole: J - wzrost,

i - zmniejszenie, zahamowania dotyczą porównania z analogicznymi układami komórkowymi, w których nie zwiększono aktywności GSHPx.

Wzrost aktywności GSHPx uzyskano przez podanie związków selenu lub wzrost ekspresji mRNA tego enzymu

Zm niejszenie Se/O , postępujące w raz z rozw ojem choro­

by, tłum aczy się najczęściej niedożyw ieniem lub stratam i selenu na skutek biegunek [50]. Przyczyny tego zjawiska mogą jednak tkwić głębiej o czym świadczy to, że zarówno u dorosłych jak i u dzieci zakażonych w irusem HIV, stęże­

nie Se/O było znam iennym statystycznie i niezależnym (od innych param etrów , tak że od liczby lim focytów CD4) czynnikiem rokow niczym : m ałe S e/O rokow ało szybszy postęp choroby i większe ryzyko zgonu [5,13,18,38].

U chorych z A ID S n ied o b ó r selenu zostaje pogłębiony przez w spółistniejące zakażenia oportunistyczne lub no­

w otw ory [50]. Jed n o cześn ie zaobserw ow ano, że suple- m en to w an ie Se zw ięk sza stężen ie teg o p ie rw ia stk a we krw i chorych, jest dobrze tolerow ane i łagodzi objawy kli­

niczne tej choroby [36,53]. P odaw anie Se w raz z innymi składnikam i odżywczymi przyczynia się do w zrostu masy ciała chorych [38]. W ykazano, że śm iertelność z pow odu A ID S w śród M urzynów w USA, w grupie w iekow ej 2 5 -5 4 lat, korelow ała ujem nie z zaw artością Se w środo­

wisku. W śród m ieszkanców USA należących do białej ra­

sy, brak w yraźnej zależności tłum aczy się częstszą m igra­

cją, bardziej urozm aiconą dietą oraz lepszą opieką zdro­

w o tn ą [22]. D uża zaw artość Se w środow isku przyrodni­

czym Senegalu w y su w an a je st jak o je d n a z przyczyn zaham ow ania epidem ii A ID S w tym kraju - w odróżnie­

niu od sytuacji w sąsiednich krajach Afryki subsaharyj- skiej, pozbaw ionych w iększych, naturalnych źródeł sele­

n u w ła ń c u c h u pokarm ow ym . W k rajach ty ch ch o ro b a A ID S sta ła się głów nym czynnikiem w pływ ającym na śm iertelność [24].

K omórki zainfekowane w irusem H IV często w ykazują niż­

szą ekspresję selenoenzym ów o działaniu przeciwutleniają-

cym, szczególnie peroksydazy glutationow ej. Przyczynia się to do w ystąpienia w ybuchu tlenow ego, który sprzyja nadm iernem u w ytw arzaniu TNF, aktywującego z kolei re- plikację H IV w limfocytach [32]. W świetle tego m echani­

zmu, stw ierdzono nieoczekiw anie zwiększenie wrażliwości lim focytów T supresorow ych n a cytopatogenne działanie w irusa HIV, którym zostały zainfekow ane, w przypadku w cześniejszego w zrostu poziom u mRNA peroksydazy glu­

tationow ej i aktyw ności G SH Px w tych kom órkach. A uto­

rzy uzasadniają te obserwacje zaburzeniem przez G SH Px m echanizm u regulacji apoptozy, co przypom ina w sk u t­

kach działanie chem icznych inhibitorów apoptozy (np. z- VAD-fmk) lub genów (np. bcl-2, E1B 19K). W przeprow a­

dzonym eksperym encie, G SH Px zapobiegała spontanicz­

nej śmierci kom órek, przez złagodzenie stresu oksydacyj­

nego, w yw ołanego - jak sugerują au to rzy - działaniem w irusow ego białka T at5, i przez to przyczyniała się do stw orzenia w arunków korzystnych do dalszej replikacji wi­

rusa H IV [59] (ryc. 1). N a tak ą możliwość w skazują rów ­ nież w yniki b adań K ayanoki i w spółpr. [37], którzy po­

tw ierdzili o chronną rolę G S H P x w obec atak u nadtlenku w odoru. O dznaczając się d użą aktyw nością oksydacyjną, zw iązek ten, poprzez w ytw arzanie rodnika hydroksylowe­

go i nadtlenków lipidów, pow oduje uszkodzenie struktur kom órkowych i w zm ożoną apoptozę kom órek, co niekiedy może być bardziej korzystne aniżeli pozostaw ienie takich kom órek (nawet niezakażonych), które mogą zaatakować w łasne tkanki organizmu. W badaniach in vitro, przepro­

w adzonych na ludzkich limfocytach T i monocytach, zaka­

żonych w irusem HIV, uzyskano - dzięki zastosow aniu su- plem entacji selenem - częściowe zaham ow anie replikacji w irusa HIV, wtedy, gdy była ona pobudzana przez TN F-a [30] (ryc. 1). U zw ierząt oraz u ludzi odkryto ham ujące działanie Se na odw rotną transkryptazę w irusa H IV - en-

5 B iałko T a t je st b iałk iem reg u lato ro w y m , u c z e stn icz y w w y d łu ża n iu w iru so w eg o mRNA.

Ryc. 2. Niektóre molekularne mechanizmy działania Se w układzie odpornościowym

zymu uczestniczącego w przeniesieniu m ateriału genetycz­

nego w irusa do genom u gospodarza [62,63].

W arto więc w tym m iejscu zaznaczyć, że wpływ G SH Px (a zapew ne i innych selenoenzym ów oraz nieenzym atycz- nych zw iązków selenu) na proliferację w irusa H IV zależy od sekw encji w jakiej w ystępują następujące w ydarzenia:

przejście w irusa na kolejny etap cyklu życiowego, w ystą­

pienie w ybuchu tlenow ego, suplem entacja selenem, zm ia­

n a stężeń: T N F-a, NF-kB6, innych zw iązków uczestniczą­

cych w regulacji ekspresji genów cytokin [4,50].

MECH A N iZM Y MOLEKULARNE DZiAŁANiA ZWiAZKóW SELENU w u k ł a d z ieo d p o r n o ś c io w y m

W iedza n a te m a t interakcji selenu z układem o d p o rn o ­ ściowym w ciąż jest zbyt skąpa by móc zaproponow ać po­

zbaw iony luk i nieścisłości m echanizm oddziaływ ań m o­

lekularnych, tłum aczący całościow o im m unofarm akolo- giczne w łaściw ości selenu.

Selenoenzym y - G S H P x oraz reduktaza tioredoksynow a (TrxR) - odpowiadają za utrzym anie grup tiolowych na po­

w ierzchni błony komórkowej limfocytów w stanie zreduko­

wanym, co m a niewątpliwie wpływ na zdolność limfocytów do odpow iedzi proliferacyjnej n a m itogeny, w ytw arzania im m unoglobulin i niszczenia obcych kom órek. P eretz i współpr. [55] zaobserwowali, że selenian(IV) wpływa na w zrost stężenia zredukow anego glutationu w ew nątrz ko­

mórek, co oczywiście przyczynia się do zachow ania zredu­

kowanego stanu w spom nianych grup tiolowych (ryc 2).

TrxR katalizuje redukcję tioredoksyny (Trx), któ ra może następ n ie redukow ać inne enzym y oraz czynniki tran s- krypcyjne, m.in. N F-^kB (ryc. 2). Trx m oże rów nież dzia­

łać jako cytokina w przebiegu chorób autoim m unizacyj- nych, jest bow iem w ydzielana przez aktyw ow ane limfocy­

ty lub limfocyty poddane stresow i oksydacyjnem u [58].

Pogłębienie istniejącego stan u zapalnego rów nież może być skutkiem n iedoboru selenu. O dbyw a się to poprzez obniżenie aktyw ności selenoenzym ów o działaniu anty- oksydacyjnym, um iejscow ionych tam , gdzie mogłyby za­

p obiegać w zm ożonej sy n tezie kw asu arach id o n o w eg o z kw asu linolow ego [54]. O dw rotnie, przy praw idłow ych zasobach selenu n astęp u je zaham ow anie fosfolipazy A 2 (przez G SH Px) i w konsekw encji - zm niejszenie ilości k w asu arachidonow ego i jego m etabolitów , dostępnych dla syntez eikozanoidów , zw łaszcza leukotrienu B4. Jed­

nocześnie faw oryzow ana jest synteza prostacykliny z ara- chidonianu, co pow oduje zaham ow anie to ru m etabolicz­

nego lipoksygenazy [28] (ryc. 2).

Liu i wsp. [49] wykazali, że w przypadku granulocytów, głów ną chem iczną postacią selenu nie jest jednak GSHPx, lecz niezidentyfikow ane dokładnie białko, składające się z dw óch p o d jed n o stek (każda o m asie m olekularnej 15 kD a), które inkorporuje ponad 70% całkowitego selenu za-

6 G łów ny cz y n n ik reg u lu jący tra n sk ry p cję H IV-1, sam je st reg u lo w an y p rzez G S H P x o raz TrxR.

wartego w białkach komórki. O prócz w ym ienionych połą­

czeń selenu, wyniki tejże pracy w skazują na selenobiałko P (SeP) jako kolejny czynnik ochraniający błonę kom órko­

w ą limfocytów i granulocytów przed działaniem RFT.

D ziałanie Se w układzie odpornościow ym m oże jednak przebiegać w ielom a innym i toram i. Przy stym ulow aniu im munologicznym (np. ConA), spożycie selenu - w posta­

ci selenianu(IV ) sodu - w pływ a n a ekspresję podjedno- stek białkowych a i p receptora interleukiny 2 (IL-2R) na pow ierzchni pobudzonych limfocytów T i B oraz kom órek N K i k o m ó rek zabijających aktyw ow anych lim fokiną (LAK), nie m a jednak wpływu na endogenne stężenia IL- 1, IL-2 i IFN-^y. Połączenie się IL-2 z IL-2R um ożliw ia jej internalizację i indukuje sygnał um ożliw iający przejście aktyw ow anych kom órek z fazy G1 do fazy S cyklu kom ór­

kowego. Podczas tych procesów , selen najpraw dopodob­

niej w pływ a n a b io sy n tezę p o d jed n o stek re c e p to ra IL- 2R poprzez stabilizację mRNA dla tych białek, nie odgry­

w ając w tym p rzy p ad k u szczególnej roli jak o składnik zw iązków o działaniu antyutleniającym [40,42]. Podobny m echanizm - czyli w zrost ekspresji receptorów IL-2R na pow ierzchni kom órki - praw dopodobnie dotyczy kom órek prekursorow ych, z których rozw ijają się, w obecności od­

pow iednich m ediatorów , aktyw ne m akrofagi [43] (ryc. 2).

K irem idjian-Schum acher i wsp. [44] zaobserw ow ali rów ­ nież, że przy dużych stężeniach IL-2 i selenu, spoczynko­

w a populacja N K śledziony rozw ija się w k ierunku LAK 0 podw yższonej zdolności do proliferacji oraz podw yż­

szonej aktyw ności cytolitycznej p rzeciw kom órkom za­

rów no w rażliwym na NK jak i opornym n a nie. Również 1 w tym przypadku odbyw a się to dzięki podniesieniu eks­

presji IL-2R tych komórek.

Poniew aż podjednostki p lub y są także składnikam i re­

ce p to ró w inn y ch in te rle u k in (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15), w skazyw any jest w pływ Se na te cytokiny [40].

W b adaniach in vitro nie zauw ażono zm iany aktyw ności cytotoksycznej k o m órek NK, inkubow anych w ro ztw o ­ rach zaw ierających selen w zakresie stężeń praw idłow o w ystępujących w ludzkim osoczu. N atom iast duże daw ki Se, w postaci selenianu(IV ) lub selenom etioniny, pow o­

dowały, odpow iednio - znaczne stłum ienie lub tylko nie­

wielkie w zm ocnienie odpow iedzi kom órek NK. Również liczba przeciw ciał zsyntetyzow anych przez inkubow ane limfocyty (stym ulow ane następnie PWM) różniła się zn a­

cząco od liczby w ytw arzanej p rzez hodow lę k o n tro ln ą lim focytów tylko dla dużych daw ek Se, przy czym wynik znów był uzależniony od postaci chem icznej Se [12]. Wy­

n ik i te su g eru ją, ze b io d o stę p n o ść se le n u 7 m oże mieć p o d staw o w e z n aczen ie dla jego d z ia ła n ia w różnych składnikach układu odpornościow ego.

Piś m ie n n ic t w o

Z kolei zaham ow anie m igracji neutrofilów oraz zaburze­

nie rozm ieszczenia receptorów n a ich pow ierzchni w w a­

ru n k a c h nied o b o ru selenu m oże być następ stw em u tle ­ niania tubuliny przez nadm iar H 2O 2 i w konsekw encji - uszkodzenia zespołów m ikrotubul tych kom órek. Proces te n z o sta ł zao b serw o w an y przy o b niżonej aktyw ności G S H P x - enzym u redukującego n adtlenek w odoru i n ad ­ tle n k i org an iczn e [45] (ryc. 2). N eu tro file p o b ran e od zw ierząt selenoniedoborow ych w ykazywały rów nież u po­

śled zo n ą zd o ln o ść w y tw a rz a n ia i u w a ln ia n ia w olnych ro d n ik ó w , n iezb ę d n y ch do zab ic ia obcych kom órek.

D w ufazow y c h a ra k te r zm ian aktyw ności grzybobójczej takich neutrofilów pod wpływem suplem entow ania sele­

nem , w skazuje n a inny jeszcze, dotychczas niepoznany, selenozależny m echanizm albo k o m p artm en t k o m ó rk o ­ wy, regulujący aktyw nością funkcjonalną neutrofilów [2].

Jak zaznaczono w cześniej, duże daw ki selenu tłum ią za­

zwyczaj odpowiedź immunologiczną. W badaniach in vivo, przeprowadzonych przez różnych autorów , stwierdzono, że nadm ierne stężenie Se pow odow ało m.in. zaham ow anie rozw oju kom órek w fazach S i G2 cyklu kom órkow ego oraz zaham owanie syntezy białek przeciwciał i prostaglan- dyn [45]. Jednak w innym doświadczeniu, podanie myszom toksycznych daw ek selenianu(IV) spowodowało zwiększo­

ne wytwarzanie prozapalnych cytokin, TN F-a i IL-1 w ma- krofagach śledzionowych stymulowanych in vitro lipopoli- sacharydami. Zaobserw owano także, zależne od dawki se­

lenu, nasilenie proliferacji lim focytów stym ulow anych PHA. Te same dawki selenu podane w postaci selenom etio­

niny nie wywoływały wymienionych działań [33]. Szczegó­

łowy m echanizm leżący u podłoża ta k różnych odpowiedzi immunologicznych wciąż wymaga wyjaśnienia.

Po d s u m o w a m e

W yniki p rz e d sta w io n y c h pow yżej b a d ań po zw alają są­

dzić, że selen pełni zn aczącą rolę w układzie o d p o rn o ­ ściowym , zarów no zw ierzęcym jak i ludzkim . W ielokie- runkow ość interakcji selenu ze składnikam i tego układu czyni go szczególnie interesującym celem b adań m edycz­

nych. N a obecnym etapie w iedzy nie m ożna jed n ak do­

kładnie przew idzieć skuteczności stosow ania preparatów selenow ych (lub ich kom binacji z innym i preparatam i) w im m unoterapii. W yjaśnienia w ym aga rów nież w pływ selenu, spożyw anego w zwykłej diecie, lub diecie tylko niezn aczn ie w zbogaconej lub zubożonej w te n pierw ia­

stek, n a układ odpornościow y u ludzi.

D o k ład n iejsze p o z n a n ie u d ziału selen u w zjaw isk ach zw iązanych z replikacją w irusa H IV oraz w - tow arzyszą­

cych zak ażen iu - m echanizm ach rozw oju zab u rzeń im­

m unologicznych, pow inno mieć istotne znaczenie w k o n ­ troli i leczeniu zakażeń tym wirusem .

[1] A n g stw u rm M .W ., S ch o ttd o rf J., S ch o p o h l J., G a e rtn e r R.: S elen iu m [2] A rth u r J.R., M cK enzie R.C., B ec k ett G.J.: S ele n iu m in th e im m une rep la cem e n t in p a tie n ts w ith sev ere sy stem ic in flam m ato ry resp o n se system . J. N u tr., 2003; 133: 1457S -1459S

sy n d ro m e im proves clinical o u tco m e. Crit. C are M ed., 1999; 27:

1807-813

7 B io d o stę p n o ść sele n u o z n a c z a sto p ie ń , w jak im sp o ży ty selen, p o u w o ln ie n iu ze zw iązk ó w w y stęp u ją cy ch w p o k arm ie, m o ż e być w ch ło n ięty w p rz ew o ­ dzie p o k arm o w y m i w y k o rzy stan y w u stro ju .

[3] B ae ten J.M , M o stad S.B, H u g h es M .P, O v erb au g h J, B a n k so n D .D, M an d aliy a K, N din y a-A ch o la J.O , Bw ayo J.J, K reiss J.K.: S elenium deficiency is asso c ia te d w ith sh ed d in g o f H IV -1 -in fecte d cells in th e fem ale g en ita l tra ct. J. A cq u ir. Im m u n e D efic. S yndr., 2001; 26: 3 60­

364

[4] B aum M .K, M ig u ez-B u rb an o M .J, C am pa A, S h o r-P o sn er G.: Sele­

n iu m a n d in te rle u k in s in p erso n s in fe c ted w ith h u m a n im m u n o d e fi­

ciency v iru s ty p e 1. J. Infect. D is., 2000; 182: S69-S73

[5] B aum M .K, S h o r-P o sn er G, Lai S, Z h a n g G, L ai H, F le tc h e r M .A, S au b e rlich H, P age J.B.: H ig h ris k of H IV -relate d m o rtality is asso ­ cia te d w ith selen iu m deficiency. J. A cq u ir. Im m u n e. D efic. Syndr.

H um . R etrovirol., 1997; 15: 370-374

[6] B easley R, T h o m so n C, P earce N.: Selenium , g lu ta th io n e pero x id ase a n d a sth m a. Clin. Exp. Allergy, 1991; 21: 157-159

[7] B eck M .A, W illiam s-T oone D , L e v an d er O .A.: C o x sackievirus B3-re- s is ta n t m ice b ec o m e su sc ep tib le in S e/v itam in E deficiency. F ree Ra- dic. Biol. M ed., 2003; 34: 1263-1270

[8] B eck M .A, L ev an d er O .A, H an d y J.: S elen iu m d eficiency a n d viral in fe ctio n . J. N u tr., 2003; 133: 1 463S -1467S

[9] B e ck ett G.J, B eech S.G, N icol F, W alk er S.W, A rth u r J.R.: Species differences in th y ro id al io d o th y ro n in e d eio d in a se e x p ressio n an d th e effect of sele n iu m deficiency o n its activity. J. T race Elem. E lectro ly ­ tes H e a lth D is., 1993; 7: 123-124

[10] B ed n a rek D, K o n d rack i M.: Effects of sele n iu m a n d v itam in E in E m u lsig en (E m ulselvit) o n th e p h ag o cy tic activ ity of p erip h eral b lo o d p o ly m o rp h o -n u clea r leu k o cy tes (P M N ) in calves. W: 17. A rb e ­ itstag u n g M en g en -u n d S p u ren elem en te, red.: A n k e M, V erlag H a ­ rald S ch u b e rt. Leipzig, 1997, 224-2 3 2

[11] B o n o m in i M, F o rste r S, D e Risio F, Rychly J, N ebe B, M an frin i V, K lin k m an n H, A lb ertazzi A.: Effects of selen iu m s u p p lem en ta tio n o n im m u n e p ara m ete rs in ch ro n ic u raem ic p a tie n ts o n haem odialy- sis. N ep h ro l. D ial. T ra n sp la n t., 1995; 10: 1654-1661

[12] B orella P, B argellini A, S olfrini V.: S elenium in te ra c tio n w ith h u m a n im m u n e cell fu n ctio n s. M etal Ions Biol. M ed., 1998; 5: 429-434 [13] C am p a A, S h o r-P o sn er G, In d aco c h ea F, Z h a n g G, L ai H, A sth a n a

D, S co tt G.B, B aum M .K.: M o rtality ris k in selen iu m -d eficien t HIV- p o sitiv e ch ild ren . J. A cq u ir. Im m u n e. D efic. Syndr. H um . Retrovi- rol., 1999; 20: 508-513

[14] C ao Y, M ad d o x J.F, M astro A .M , S cholz R.W, H ild e n b ra n d t G, R ed­

dy C.C.: S elenium deficiency alters th e lip o x y g en ase p ath w a y a n d m ito g en ic resp o n se in bo v in e ly m phocytes. J. N u tr., 1992; 122:

21 21-2127

[15] C h au d iere J, C o u rtin O, L eclaire J.: G lu ta th io n e o x id ase activity of selen o cy stam in e: a m e ch an istic stu d y . A rch. B iochem . Biophys., 1992; 296: 328-336

[16] C h esters J.K, A rth u r J.R.: E arly b io ch em ical defects c a u se d by d ie ta­

ry tra c e elem en t deficiences. N u tr. Res. Rev., 1998; 1: 39-56 [17] C irelli A, C iardi M, de Sim one C, Sorice F, G io rd an o R, C iaralli L,

C o sta n tin i S.: S erum selen iu m c o n c e n tra tio n a n d d isease progress in p a tie n ts w ith H IV in fectio n . Clin. B iochem ., 1991; 24: 211-214 [18] C o n stan s J, Pellegrin J.L, S erg ean t C, S im o n o ff M, P ellegrin I, Fleury

H, L eng B, C o n ri C.: Serum selen iu m p red icts o u tc o m e in H IV in ­ fectio n . J. A cq u ir. Im m u n e. D efic. Syndr. H um . R etrovirol., 1995;

10: 392

[19] C o n te m p re B, D en ef J.F, D u m o n t J.E, M an y M .C.: S elenium defi­

ciency agg rav ates th e n e c ro tizin g effects o f a h ig h io d id e d o se in io ­ d in e d eficien t rats. E ndocrinology, 1993; 132: 1866-1868 [20] C o n te m p re B, Le M o in e O, D u m o n t J.E, D en ef J.F, M any M .C.: Se­

le n iu m deficiency a n d th y ro id fibrosis. A key role for m acro p h ag es a n d tra n sfo rm in g g ro w th facto r a (T G F -a). M ol. Cell. E n docrinol., 1996; 29: 7-15

[21] C o n te m p re B, M an y M .C, V an d erp as J, D u m o n t J.E.: In te ra c tio n b e ­ tw ee n tw o tra ce elem ents: sele n iu m a n d io d in e. Im p licatio n s of b o th deficiences. W: T h e d am ag ed b ra in of io d in e deficiency, red.: Stan- b u ry J.B, C o g n iz an t C o m m u n ica tio n C o rp o ratio n . N ew Y ork, 1994, 133-138

[22] C ow gill U.M.: T h e d is trib u tio n of sele n iu m a n d m o rtality ow ing to ac q u ire d im m u n e deficiency sy n d ro m e in th e c o n tin e n ta l U n ited S ta ­ tes. Biol. T race Elem. Res., 1997; 56: 43-61

[23] D w o rk in B.M, R o sen th a l W .S, W o rm ser G .P, W eiss L, N u n ez M, Jo- line C, H erp A.: A b n o rm alities of b lo o d sele n iu m a n d g lu tath io n e pe ro x id ase ac tiv ity in p a tie n ts w ith a c q u ired im m u n o d eficien cy sy n ­ dro m e a n d a id s-re late d com plex. Biol. T ra ce Elem. Res., 1988; 15:

167-177

[24] F o ste r H .D .: W hy H IV-1 has d iffused so m u c h m o re rapidly in Sub- S ah a ra n A frica th a n in N o rth A m erica. M ed. H y p o th eses, 2003; 60:

611-614

[25] G ao J.X, Isse k u tz A .C.: T h e effect of eb selen o n p o ly m o rp h o n u cle a r le u k o cy te a n d lym phocyte m ig ra tio n to in flam m ato ry reac tio n s in ra ts. Im m u n o p h arm ac o lo g y , 1993; 25: 239-251

[26] G ra te L.: P o te n tia l SECIS elem en ts in HIV-1 stra in H X B 2. J. A c q u ­ ir. Im m u n e D efic. Syndr. H um . R etrovirol., 1998; 17: 398-403 [27] H a d d a d el-B, M cC lu sk ie K, B irrell M .A, D ab ro w sk i D, P eco raro M,

U n d erw o o d S, C hen B, D e S an ctis G .T, W eb b er S.E, F o ste r M .L, Belvisi M .G .: D ifferen tial effects of eb selen o n n e u tro p h il re c ru it­

m en t, c h em o k in e, a n d in flam m ato ry m e d iato r e x p re ssio n in a rat m o d e l o f lip o p o ly sacc h arid e-in d u ced p u lm o n ary in flam m atio n . J. Im ­ m u n o l., 2002; 169: 974-982

[28] H asse lm a rk L, M alm gren R, Z e tte rs tró m O, Unge G.: S elen iu m s u p ­ p le m e n ta tio n in in trin sic asth m a . A lergy, 1993; 48: 30-36 [29] H aw k es W .C, Kelley D .S, T aylor P.C.: T h e effects of d ie tary sele­

n iu m o n im m u n e sy stem in h ea lth y m en. B iol.T race Elem . Res., 2001; 81: 189-213

[30] H o ri K, H atfie ld D, M aldarelli F, Lee B.J, C louse K.A.: S elenium su p p le m e n ta tio n su p p resse s tu m o r n ecro sis fa cto r alp h a-in d u ce d h u ­ m a n im m u n o d eficien cy v iru s type 1 rep lic atio n in v itr o . A ID S Res.

H um . R etroviruses, 1997; 13: 1325-1332

[31] Jack so n M.J, B room e C.S, M cA rdle F.: M arg in al d ie tary se le n iu m in ­ ta k es in th e UK: are th e re fu n ctio n al co n se q u e n c es? J. N u tr., 2003;

133: 1557S -1559S

[32] Jaru g a P.: M ech an izm y oksy d acy jn e i an ty o k sy d a cy jn e u nosicieli H IV - w pływ n a p ro g resję ch o ro b y . P ost. Hig. M ed. D ośw ., 1999;

53: 43-54

[33] J o h n so n V.J, T s u n o d a M, S h arm a R.P.: In c rea se d p ro d u c tio n of pro- in flam m a to ry cy to k in es by m u rin e m acro p h ag es follow ing o ral ex p o ­ su re to so d iu m selen ite b u t n o t to selen o -L -m eth io n in e. A rch. E nvi­

ro n . C o n tam . Toxicol., 2000; 39: 243-250

[34] Jo n es D .G , S tev e n so n L.M .: In flu en ce of su b clin ical excesses of sele­

n iu m a n d /o r v ita m in E o n clinical b io c h em istry a n d an tib o d y re­

sp o n se s in m ice. J. N u tr. Im m u n , 1993; 2; 55-70

[35] Jó zsef L, F ilep J.: S ele n iu m -c o n tain in g c o m p o u n d s a tte n u a te peroxy- n itrite -m e d ia te d N F-kB a n d A P-1 a c tiv a tio n a n d in terle u k in -8 gene a n d p ro te in e x p ressio n in h u m a n leu k o cy tes. F ree R adic. Biol. M ed., 2003; 35: 1018-1027

[36] K av an au g h -M cH u g h A .L, Ruff A, P erlm an E, H u tto n N, M odlin J, Row e S.: S elenium deficiency a n d ca rd io m y o p ath y in a c q u ire d im m u ­ nodeficiency syndrom e. J. P aren ter. E n teral N u tr., 1991; 15: 347-349 [37] K ayanoki Y, Fujii J, Islam K.N, S u zu k i K, K aw ata S, M a tsu za w a Y, T a n ig u c h i N.: T h e p ro te c tiv e ro le o f g lu ta th io n e p ero x id ase in apop- to sis in d u c e d by reac tiv e o xygen species. J. B iochem ., 1996; 119:

817 -8 2 2

[38] K en d ler B.S.: F o ru m o n T h e ra p e u tic N u tritio n : 2000 C linical P ra c ti­

ce U pdate. S ep te m b er 9, 2000, P alisa d es, N ew Y ork, USA. N u tri­

tio n , 2002; 18: 115-117

[39] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M.: Effect of sele n iu m o n th e im- m u n o c o m p eten ce of p a tie n ts w ith h ea d a n d n ec k c a n c er a n d o n a d ­ o p tiv e im m u n o th e ra p y of early a n d esta b lish ed le sio n s. B iofactors, 2001; 14: 61-168

[40] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M.: S ele n iu m a n d im m u n e fu n c­

tio n . Z. E rn a h ru n g sw iss, 1998; 37: S50-S56

[41] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M, G lick m an R, S ch n eid er K, Roth- ste in S, C o o p er J, H o c h s te r H, Kim M, N ew m an R.: S elen iu m an d im m u n o co m p eten c e in p a tie n ts w ith h e a d a n d n e c k can cer. Biol.

T ra ce Elem . Res., 2000; 73: 97-111

[42] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M, W ish e H .I, C o h en M.W, S to tzk y G.: R eg u latio n of c ellu lar im m u n e re sp o n ses by selen iu m . B iol.Trace Elem . Res., 1992; 33: 23-35

[43] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M, W ish e H .I, C o h en M.W, S to tzk y G.: Effect of sele n iu m s u p p le m e n ta tio n o n m a c ro p h ag e -m e d ia ted tu ­ m o r cy to d estru ctio n . J. N u tr. Im m u n o l., 1992; 1: 65-79

[44] K irem id jian -S c h u m ac h er L, Roy M, W ish e H .I, C o h en M.W, S to tzk y G.: A u g m en ta tio n of N K a n d LA K cell activity by selen iu m . W: The S ix th In te rn a tio n a l S ym posium o n S elen iu m in Biology a n d M edici­

n e, Beijing, C hina. P ro g ram a n d A b stra c t Book, 1996; 41 [45] K irem id jian -S c h u m ac h er L, S to tzk y G.: S elenium a n d im m u n e re ­

sp o n se . E nviron. Res., 1987; 42: 277-303

[46] K ovacs I, S to ck e r A, Sziklai-L aszló, A d an y i N, C ser M .A.: S elenium (Se) s ta tu s a n d in flam m atio n m ark ers in disease s in flu en ced by air p o llu tio n . M etal Io n s Biol. M ed., 2002; 7: 512-5 1 6

[47] L a rse n H .J.S.: R elations b etw e en sele n iu m a n d im m u n ity . N or, J.A g ric . Sci., 1993; 11: S 105-S119

[48] L e v an d er O.A, B eck M .A.: In te ra c tin g n u tritio n a l a n d infectious etiologies of K e sh a n disease: in sig h ts from c o x sack ie v iru s B -indu- ce d m y o card itis in m ice d eficien t in sele n iu m o r v itam in E. Biol. T ra ­ ce Elem . Res., 1997; 56: 5-21

[49] L iu Q, L a u rid sen E, C lau sen J.: D iffe ren t sele n iu m -c o n ta in in g p ro te ­ ins in th e e x trace llu la r a n d in tra c e llu la r m ed ia of leucocytes cu ltiv a­

te d in v itr o . Biol. T race Elem. Res., 1998; 61: 237 -2 5 2

[50] L o o k M .P, R o ck stro h J.K, Rao G .S, K reu zer K.A, S pengler U, S au er­

b ru c h T.: S erum selen iu m v ersus lym phocyte su b sets a n d m arkers of d isea se p ro g ressio n an d in flam m ato ry resp o n se in h u m a n im m u n o ­ deficiency virus-1 infection. Biol. T ra ce Elem. Res., 1997; 56: 31-41 [51] N elso n H.K, Shi Q, V an D ael P, Schiffrin E.J, B lum S, B arclay D, Le­

v a n d e r O.A, B eck M.A.: H o st n u tritio n a l selen iu m statu s as a driving force for in flu en za virus m u tatio n s. FA SEB J., 2001; 15: 1846-1848 [52] N eve J.: Physiological a n d n u tritio n a l im p o rta n c e of selen iu m . Expe-

rie n tia , 1991; 47: 187-193

[53] O lm ste d L, S c h rau ze r G .N , F lores-A rce M, D o w d J.: S elen iu m s u p ­ p le m e n ta tio n of sy m p to m atic h u m a n im m u n o d eficien cy v iru s in fec­

te d p atie n ts. Biol. T ra ce Elem. Res., 1989; 20: 59-65

[54] O ster O, P rellw itz W.: S elen iu m a n d c a rd io v ascu la r disease. Biol.

T ra ce Elem . Res., 1990; 24: 91-103

[55] P eretz A, N eve J, D u c h a te a u J, S id o ro w a V, H u y g en K, F am aey J.P, C arp e n tier Y.: Effects o f sele n iu m su p p le m e n ta tio n o n im m u n e p a ra ­ m e ters in g u t failu re p atien ts o n h o m e p a re n te ra l n u tritio n . N u tri­

tio n , 1991; 7: 215-221

[56] R a m a n a th a n C.S, T ay lo r E.W.: C o m p u ta tio n a l g enom ic analysis of h em o rrh ag ic fever viru ses. V iral sele n o p ro tein s as a p o te n tia l fac­

to r in p ath o g en esis. Biol. T race Elem. Res., 1997; 56: 9 3 -106 [57] Roy M, K irem id jian -S ch u m ac h er L, W ish e H .I, C o h en M .W, S totzky

G.: R esto ra tio n of ag e -re lated d eclin e in im m u n e cell fu n ctio n by su p p le m e n ta tio n w ith selen iu m . W: T h e S ixth In te rn a tio n a l S ym po­

siu m o n S elen iu m in Biology a n d M edicine, Beijing, C hina. P rogram a n d A b stra c t B ook, 1996, 42

[58] S achi Y, H iro ta K, M a su ta n i H, T o d a K, O k am o to T, T ak ig aw a M, Y odoi J.: In d u c tio n of A D F /T R X by o x id ativ e stress in k eratin o cy tes a n d ly m p h o id cells. Im m unol. L ett.. 1995; 44: 189-193

[59] S an d stro m P.A, M u rray J, Folks T.M , D iam o n d A .M .: A n tio x id a n t defenses in flu en ce HIV-1 re p licatio n a n d asso c ia te d cy to p ath ic ef­

fects. F ree Radic. Biol. M ed., 1998; 24: 1485-1491

[60] S chew e T.: M o lecu lar ac tio n s of eb selen - a n an tiin flam m ato ry a n ­ tio x id an t. G en. P h arm aco l., 1995; 26: 1153-1169

[61] S ch rau ze r G .N .: S elenium , im m u n e resp o n se, a n d n u tritio n a l re q u ­ ire m en ts. N u tritio n , 1991; 7: 221

[62] S ch rau z e r G .N, S ach er J.: S elen iu m in th e m a in te n a n c e a n d th e rap y o f H IV -in fected p atien s. C hem . Biol. In te ract., 1994; 91: 199-205 [63] S ep u lv e d a R.T, W a tso n R.R.. T re a tm e n t of a n tio x id a n t deficiences

in A ID S p a tie n ts. N u tr. Res., 2002; 22: 27-37

[64] T ay lo r E.W , C ox A .G , Z h a o L, R uzicka J.A, B h at A .A, Z h a n g W, N ad im p alli R.G, D ea n R.G.: N u tritio n , H IV , a n d dru g abuse: th e m o le cu lar b asis of a u n iq u e role for selen iu m . J. A cq u ir. Im m une.

D efic. Syndr., 2000; 25: S53-S61

[65] Tiegs G, K ü sters S, K ü n stle G, H en tz e H, K iem er A .K, W en d el A.:

E b selen p ro te cts m ice ag a in st T ce ll-d ep en d en t, T N F -m ed iate d ap o p - to tic liver injury. J. P h arm aco l. Exp. T h e r., 1998; 287: 1098-1104 [66] V ito u x D , F orceville X, G au zit R, L ah ilaire P, C om bes A, C happuis

P.: L o w p la sm a sele n iu m in p atien ts a d m itte d in a n in ten siv e care u n it is re la te d to sy stem ic in flam m ato ry resp o n se sy n d ro m e a n d sep ­ sis. W: T h e ra p e u tic Uses o f T ra ce E lem e n ts, red.: N eve J, C h appuis P, L a m a n d M, P len u m P ress, 1996; 127-131

[67] W itk o w sk a A .M , D arew icz B, M arkiew icz R, B o raw sk a M .H , H u k a- low icz K.: S oluble cell ad h e sio n m olecule-1, sele n iu m a n d d ie t in re ­ n a l a n d u rin a ry b la d d er ca n cers. M etal Io n s Biol. M ed., 2002; 7:

595-599

[68] W e n d el A, K u esters S, Tiegs G.: E bselen - an in v iv o im m u n e re ­ s p o n se m odifier. B iom ed. E nv iro n . Sci., 1997; 10: 253-259 [69] W e n d el A, Tiegs G.: Ebselen: a n im m u n o m o d u latin g d rug. T h e S ixth

In te rn a tio n a l S ym posium o n S elenium in Biology a n d M edicine, Be­

ijing, C hina. P ro g ram a n d A b stra c t B ook, 1996; 110

[70] W H O : S elenium . W: T race elem en ts in h u m a n n u tritio n a n d h ealth , G en ev a, 1996; 105-122

[71] X ia Y.: K esh an d isease a n d sele n iu m sta tu s o f p o p u la tio n s in C hina.

W: S elenium in Biology a n d M edicine, red.: B u rk R.F, S p rin g er-V er­

lag, N ew Y ork, 1994; 181-196

[72] Y u S.Y, Z h u Y.J, Li W .G .: P ro tec tiv e role of se le n iu m a g a in st h e p a ti­

tis B v iru s a n d p rim a ry liver c a n cer in Q idong. Biol. T ra ce Elem.

Res., 1997; 56: 117-124

[73] Z a g ro d zk i P.: Z a so b y selenow e, a fu n k cja tarczycy. E n d okrynol.

Pol., 2001; 52: 573-583

[74] Z h a n g W, R a m an ath an C.S, N ad im p alli R.G, B h at A .A, C ox A .G , T ay lo r E.W .: S e le n iu m -d e p e n d en t g lu tath io n e p ero x id ase m odules en c o d ed by RN A v iru ses. Biol. T ra ce Elem . Res., 1999; 70: 97-116 [75] Z h a o L, Cox A .G , R uzicka J.A, B h at A.A, Z h a n g W, T a y lo r E.W.:

M o lecu lar m od elin g a n d in v itr o activ ity of a n H IV -1 -en co d ed g lu ta ­ th io n e p ero x id ase. Proc. N atl. A cad. Sci. USA, 2000; 97: 6356-6361 [76] Z h a o R, M asay asu H, H o lm g ren A.: Ebselen: a s u b stra te for h u m a n

th io re d o x in re d u c ta se stro n g ly s tim u latin g its h y d ro p ero x id e re d u c ­ ta se activ ity a n d a su p e rfa st th io re d o x in o x id a n t. Proc. N atl. A cad.

Sci. USA, 2002; 99: 8 5 79-8584