Ruxolinib in therapy if myeloproliferative neoplasms Ph(-)

(1)

Praca poglądowa/Review

Ruksolitynib w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych Ph(-)

Ruxolinib in therapy if myeloproliferative neoplasms Ph(-)

Tomasz Wróbel *

Klinika Hematologii,Nowotworów Krwii Transplantacji SzpikuUMED we Wrocławiu, Kierownik:prof.dr hab.

KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

NowotworymieloproliferacyjnePhujemne(myeloproliferative neoplasms;MPN)togrupachorób,opisanychjużwlatach50.

ubiegłegowiekuprzezW.Damesheka,doktórychzaliczasię m.in. pierwotną mieloﬁbrozę (primary myeloﬁbrosis; PMF), czerwienicę prawdziwą (polycythaemia vera; PV) oraz nad- płytkowość samoistną (essential thrombocythaemia; ET).

Nowotwory te są klonalnymi chorobami komórek macie- rzystychszpiku, którecharakteryzująsięproliferacjąjednej lub więcejliniihematopoetycznej.PMFobokPViETnależy do klasycznych MPN Ph ujemnych. Jej przebieg kliniczny charakteryzujesiępostępującąniedokrwistością,powiększe- niem śledziony związanym z hematopoezą pozaszpikową informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.06.2015 Zaakceptowano:16.07.2015 Dostępneonline:26.07.2015

Słowakluczowe:

pierwotnamieloﬁbroza

czerwienicaprawdziwa

nadpłytkowośćsamoistna

nowotworymieloproliferacyjne

ruksolitynib

Keywords:

Primarymyeloﬁbrosis

Polycythemiarubravera

Essentialthrombocytaemia

Myeloproliferativeneoplasms

Ruxolitinib

abstract

RuxolitinibisthefirstJAKkinaseinhibitorregisteredforthetreatmentofprimarymyelo- fibrosisandpost-polycythaemiaveramyelofibrosisandpost-essentialthrombocytaemia myelofibrosis.Thearticleisasummaryofcurrentclinical datawithruxolitinib therapy bothinmyelofibrosisandinotherPh-negativemyeloproliferativeneoplasms.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUMEDweWrocławiu,ul.Pasteura4,50-367 Wrocław,Polska.Tel.:+48717842754.

Adresemail:tomasz.wrobel@umed.wroc.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.004

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

oraz ryzykiem transformacji w ostrą białaczkę. U chorych często dochodzi do znacznego pogorszenia jakości życia.

Masywna splenomegalia powoduje ucisk na okoliczne narządy w jamie brzusznej, co prowadzi do zaburzeń trawienia. Natomiast wzrost wydzielania cytokin prozapalnych jest odpowiedzialny za występowanie objawów ogól- nych, takich jak gorączka, nocne poty, kacheksja, bóle kostne i mięśniowe. Najważniejszymi problemami klinicz- nymi u chorych na PV i ET są powikłania zakrzepowe ikrwotoczne.Ponadtopacjenciczęsto skarżą sięnaobjawy ogólnoustrojowe np. zmęczenie, świąd skóry, gorączka, chudnięcie, bóle kostne i mięśniowe, które w znacznym stopniu pogarszają ich jakość życia. Ryzyko transformacji w ostrą białaczkę jest niewielkie. Wzrasta ono istotnie wprzypadkachstosowanialekówalkilującychpouprzedniej terapiihydroksymocznikiem.Wprzebiegutychchoróbmoże także wystąpić włóknienie szpiku. W tych przypadkach obrazklinicznyilaboratoryjnyjestzbliżonydoPMF[1,2].

PMF cechuje krótszy niż w innychnowotworach mieloproliferacyjnych czas przeżyciaoraz wysokieryzyko transformacji w ostrą białaczkę (20% w ciągu 10 lat). O ile medianaprzeżyciawPViETprzekracza20lat,otylewPMF jest o połowę krótsza i wynosi ok. 10 lat. Przeżycie jest znaczącokrótszeuchorychzobecnościączynnikówryzyka.

Wskaźnik prognostyczny International Prognostic Scoring Sys- tem (IPSS) bierze pod uwagę pięć czynników ryzyka przy rozpoznaniu:wiek>65 lat, poziomhemoglobiny< 10g/dl, liczbę leukocytów > 25 G/l, obecność we krwi obwodowej

> 1% blastów oraz obecność objawów ustrojowych.

W zależności odilości czynników chorzy są kwalifikowani do następujących grup: niskiego ryzyka (bez czynników ryzyka) z medianą przeżycia 11,3 roku; pośredniego 1 (1 czynnik) – 7,9 roku, pośredniego 2 (2 czynniki) – 4 lata orazwysokiegoryzyka(3czynniki)–2,3roku.Modyfikacją tegowskaźnikajestDynamicIPSS(DIPSS),któryużywatych samychparametrów,jednaknietylkowchwilirozpoznania, ale również w trakcie przebieguchoroby. Zwrócono w nim także uwagę na większe niekorzystne znaczenie prognos- tyczne niedokrwistości. Jego modyfikacją jest DIPSS plus, który oprócz ww. obejmuje trzy dodatkowe parametry:

zapotrzebowanienatransfuzje, liczbępłytekkrwi<100G/l orazniekorzystnykariotyp. Obecność niekorzystnegokario- typulubobniżeniepłytekkrwi< 100G/lnależądoczynni- ków wskazujących na ryzyko transformacji w ostrą bia- łaczkę[3–5].LekidotychczasstosowanewterapiiPMF,takie jak hydroksymocznik czy kortykosteroidy mają działanie objawowe i nie wpływają na przeżycie chorych. Narazie jedynąmożliwościąskutecznegoleczeniaPMFjestallotrans- plantacja szpiku kostnego. Jednak z uwagi na znaczną toksycznośćtaformaleczeniapowinna być zarezerwowana dlawybranejgrupychorych–młodszychopośrednim2lub wysokim ryzyku wg DIPSS [6, 7]. Stąd stnieje potrzeba znalezieniaalternatywnejterapiidlachorychnaPMF.

Odkrycie mutacji kinazy tyrozynowej JAK2 V617F wpły- nęło na lepsze zrozumienie patomechanizmu oraz klinicznych i biologicznych atrybutów MPN. Mutacja ta obecna uponad90%chorychnaPViok. 60%pacjentówzMFiET nie jestanijedynym,anibyć możenajważniejszym defek- tem molekularnym prowadzącym do rozwoju MPN. Jednak zaburzeniaszlakusygnałowegoJAK-STAT odgrywająważną

rolę w patogenezie tych schorzeń. Kinaza JAK2 należy do cytoplazmatycznych kinaztyrozynowychistanowielement szlakusygnałowegozależnegoodreceptorówcytokinowych, prowadzącego do aktywacji czynników transkrypcyjnych STAT (signal transducers and activators of transcription) oraz innych kinaz np. PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase), RAS- MAPK (RAS and mitogen-activated protein kinase), wpływając tym samym na ekspresję genów regulujących proliferację, różnicowanieiapoptozę.Kinaza JAK2odgrywa główną rolę w modyﬁkacji odpowiedzi na stymulację erytropoetyną, trombopoetyną, granulocytarno-makrofagowym czynnikiem wzrostu, interleukiną 3 i 5. Natomiast zarówno JAK1, jak iJAK2przekazująsygnałyindukowaneinterleukinami6,10, 11, 19, 20, 22 i interferonem g. Mutacje w obrębie kinazy JAK2 prowadzą do konstytutywnej(niezależnejod cytokin) aktywacji szlakuJAK-STAT.Wostatnichlata opisanonowe mutacjekalretikulinywystępująceuok.80%chorychniebę- dących nosicielami mutacji JAK2 lub MPL. Ponadto wykazano wiele innych niespecyﬁcznych zaburzeń molekular- nych, takich jak TET2 (Ten-Eleven-Translocation-2), ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1), IDH (Isocitrate Dehydrogenase), EZH2 (EnhancerofZesteHomolog2).Zmianyte, podobniejak mutacja JAK2 V617F,mająjednak prawdopodobnie charakter wtórny i nie leżą u molekularnego podłoża choroby.

Wbadaniachinvitrowykazanojednakwiększąskuteczność ruksolitynibuuchorych,uktórychmutacjaJAK2 poprzedza mutacjęTET2[8–11].

Poznanie zaburzeń szlaku sygnałowego JAK-STAT w patogenezie MPN stało się inspiracją do rozwoju terapii celowanejwtejgrupiechorób.Ruksolitynibjestinhibitorem JAK hamującym szlak sygnałowy JAK-STAT niezależnieod stanu mutacji JAK2. Nie jest to lek selektywny wobec mutacji JAK2 V617F, lecz wykazuje aktywność wobec wszystkich kinaz rodziny JAK (JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2) i innych kinaztyrozynowych. Brak selektywności wyjaśnia skuteczność tego leku u chorych bez mutacji JAK2 oraz, biorąc pod uwagę rolę JAK-STAT w hematopoezie, jego znaczącą toksyczność hematologiczną. Z drugiej strony obniżenie stężenia cytokin pozapalnych i poprawę stanu ogólnego po zastosowaniu ruksolitynibu przypisuje się hamowaniu kinazyJAK1.Ruksolitynib jestpierwszym, spo- śród wielupozostającychw badaniachklinicznychinhibito- rówkinazyJAK,zarejestrowanymwUSAdoleczeniamielo- ﬁbrozy pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS.

WEuropiewskazanieobejmujeleczeniesplenomegaliizwią- zanej z chorobą lub objawów występujących u pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym nadkrwistościąprawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Napod- stawie wstępnychbadań1.i 2.fazyruksolitynib uchorych na PMF okazał się skuteczny w redukcji splenomegalii iobjawówsystemowychzwiązanychzmieloﬁbrozą.Następ- nie lek ten został poddanyocenie w dwóch randomizowanych badaniachrejestracyjnych 3.fazy COMFORT I iCOM- FORTII.

WbadaniuCOMFORTIchorzynamieloﬁbrozęzryzykiem pośrednim 2 lub wysokim wg IPSS i splenomegalią byli randomizowani doleczenia ruksolitynibem(wdawce 20mg lub 15mgw zależnościodliczbypłytek,dwa razydziennie) lub placebo. W przypadku progresji splenomegalii 25%

(3)

dopuszczalne było przejście z grupy kontrolnej placebo do leczenia lekiem badanym. Spośród 155 chorych leczonych ruksolitynibemu41,9%osiągniętopierwotnypunktkońcowy, którymbyłaredukcjasplenomegalii35%wbadaniuTKlub NMRw 24tygodniu leczenia. Wgrupieplacebo odsetekten wynosił0,7%.Pozatym u45,9%w grupiebadanejuzyskano istotną redukcję objawów ogólnych związanych z MF, wporównaniuz5,3%wgrupiekontrolnej[12].

WbadaniuCOMFORTIIchorychrandomizowanowskali 2:1,porównującgrupęleczonychruksolitynibemversusnaj- lepszadostępnaterapia(BAT;bestavailabletherapy)–najczę- ściejbyłtohydroksymocznik47%,glikokortykosteroidy16%, bez leczenia 33%. Również w tym badaniu dopuszczalne było przejście z grupy kontrolnej do grupy badanej wprzypadkuwystąpieniaprogresjisplenomegalii.Pierwszo- rzędowypunktkońcowy,którymbyłaredukcjasplenomega- lii 35% w badaniu TK lub NMR w 48. tygodniu leczenia, osiągnęło 28% leczonych ruksolitynibem i 0% w ramieniu BAT.Wobydwubadaniachróżnicenakorzyśćruksolitynibu były statystycznie znamienne i były niezależne od stanu mutacji JAK2. Warto też zauważyć, że korzyść kliniczną w postaci redukcji splenomegalii mniejszej niż 35%

izmniejszenie objawówustrojowych obserwowanouwięk- szości pacjentów leczonych ruksolitynibem. W badaniu COMFORT II różnego stopnia zmniejszenie powiększonej śledzionywykazanou97%chorych[13].

Dodatkowo w badaniu COMFORT I wykazano korzyść wcałkowitymprzeżyciuchorychwgrupieleczonychrukso- litynibem.Przymedianieobserwacji51tygodnizanotowano 13(8,4%)zgonówwgrupieruksolitynibui24(15,7%)zgonów w grupie placebo.Do najczęstszych działańniepożądanych ruksolitynibu należą niedokrwistość i małopłytkowośćoraz dolegliwościzestronyprzewodupokarmowego[12,13].

Ostatnio opublikowana aktualizacja badania COMFORT Iwykazała,żeprzymedianieobserwacji179tygodni,nadal 50%pacjentówwgrupierandomizowanejdoleczeniarukso- litynibem kontynuowało terapię tym lekiem. Natomiast wszyscy chorzy w grupie placeboalbozaprzestali leczenia, albo rozpoczęli terapię ruksolitynibem. W tygodniu 144.

medianaredukcjisplenomegaliiwynosiła34%.Utrzymywała siętakżekorzyśćwpostacipoprawyjakościżycia.Wydłuże- nie czasu całkowitego przeżycia na korzyść ruksolitynibu pozostawało znamiennestatystycznie, mimoże wielu chorych w grupie placebo zaczęło otrzymywać inhibitor JAK.

Lek był dobrze tolerowany i w dłuższej obserwacji nie stwierdzono nasilenianiedokrwistościczy małopłytkowości [14].

Podobne daneprzedstawia 3-letnia aktualizacja badania COMFORTII.Prawdopodobieństwoutrzymywaniasięreduk- cjisplenomegalii35%wynosiło73%wtygodniu48. i50%

w tygodniu 144. Po 3 latach 45% chorych nadal było leczonychruksolitynibem.Lekbyłdobrzetolerowany,powo- dowałgłównie niedokrwistośći małopłytkowość, które ule- gałypoprawiewraz z trwaniemleczenia. Rzadko stanowiły powód odstawienia leku (odpowiednio w 1% i 3,6% przy- padków). Ponadto, podobnie jak w badaniu COMFORT I, uchorychleczonychinhibitoremkinazwykazano wydłuże- nie całkowitego przeżycia i zmniejszenie o połowę ryzyka zgonu w stosunku dogrupy kontrolnejBAT (hazard ratio – 0,48; 95% CI; 0,28–0,85; log-rank test, P=0,009) [15]. Innym

argumentem za korzystnym efektem inhibitora JAK jest łączna analiza badańCOMFORT, która wykazała,że chorzy wysokiegoryzykaleczeniruksolitinibemmająpodobnyczas przeżyciajak pacjenciryzyka pośredniego 2w grupie kontrolnej. W obu badaniach randomizowanych wykazano wydłużeniecałkowitegoprzeżyciachorychleczonychrukso- litynibem, mimo dopuszczenia terapii tym lekiem u pa- cjentów z grup kontrolnych w przypadkach progresji [16].

Obserwacja ta sugeruje, że leczenie inhibitorem JAK u chorych z MF i ryzykiem pośrednim 2 lub wysokim powinno być wdrożone niezwłocznie. Wyniki podobne do badań COMFORT w odniesieniu do skuteczności i bez- pieczeństwauzyskanowbadaniuJUMP(JAKInhibitor Ruxoli- tinib in Myeloﬁbrosis Patients) opartymna programie rozsze- rzonego dostępudoleku, do któregowłączonoponad 2000 pacjentów w 25 krajach.Istnieją też przesłanki, że lek ten przynosikorzyśćklinicznąuchorychniskiegoipośredniego 1 ryzyka wg IPSS, a także u chorych bez splenomegalii [17–19].

Korzyści kliniczne obserwuje się już w kilka dni po rozpoczęciu terapii ruksolitynibem, są one jednak ściśle zależneodkontynuowaniaterapiiioddawkileku. Zmniej- szenie dawki lub odstawienie leku powoduje ponowne powiększenie śledziony i nawrót objawów ogólnoustrojo- wych. Nagłe przerwanie terapii może grozić wystąpieniem gwałtownych objawów wstrząsu związanych z szybkim wzrostemstężeniacytokinprozapalnych.Wydajesię,żejest to substancja o działaniu bardziej „antycytokinowym” niż antyproliferacyjnym [20]. Cytopeniezwiązanez terapiąruk- solitynibem są zależne od dawki leku. Dawka początkowa powinna być modyﬁkowana w zależności od liczby płytek krwi. Redukcja dawki do 210mg nie pogarsza istotnie skuteczności leczenia. Niedokrwistość i małopłytkowość nasilają się w ciągu pierwszych 8–12 tygodni leczenia [14, 15]. Spośród działań niepożądanych związanych z dłu- gotrwałą terapią inhibitorem JAK należy wziąć pod uwagę niedobór odporności związany z upośledzeniem funkcji komórek NK ilimfocytówT. U chorychleczonychruksoli- tynibemopisywanoprzypadkizakażeńgruźliczych,zapale- nie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, reaktywację wirusów Herpes, zakażenia grzybicze Cryptococcus neofor- mans, a także postępującej encefalopatii wieloogniskowej [21–23].

Wpływruksolitynibuna naturalny przebiegmieloﬁbrozy i na wydłużenie przeżycia chorych może mieć charakter wieloczynnikowy:

1. Poprawa stanu sprawności poprzez redukcję objawów ogólnych izmniejszeniekacheksji.WbadaniuCOMFORT I u osób leczonych ruksolitinibem wykazano istotne zmniejszenie poziomu cytokin pozapalnych, takich jak interleukina6(IL-6)iczynnikmartwicyguzaalfa(TNFa), obniżenie białka C reaktywnego oraz wzrost stężenia erytropoetyny i leptyny. Zmiany w proﬁlu cytokinowym nie dotyczyłypacjentówotrzymującychplacebo.Ponadto u chorychw tym samymbadaniu Mesa iwsp. wykazali poprawę w odniesieniu do objawów związanych z mieloﬁbrozą, takich jak uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w podżebrzu, uczucie pełności w jamie brzusznej,wzmożonapotliwość,świądskóry,bólekostne i mięśniowe oraz trudności w poruszaniu. Dodatkowo

(4)

w skali oceniającej jakość życia chorych zanotowano poprawęfunkcjiﬁzycznych,emocjonalnych,społecznych ipoznawczych.Zmianytebyłyzwykleproporcjonalnedo stopnia redukcji splenomegalii. Ten sam autor wykazał dodatniąkorelacjępomiędzyustąpieniemkacheksjiwyra- żanej przyborem masy ciała i podniesieniem poziomu cholesterolu,któreobserwowanow trakcieleczeniainhi- bitorem JAK a wydłużeniem czasu przeżycia. W po- równaniu z placebo leczenie ruksolitynibem spowodo- wało przybór masy ciała o 3,9kg vs ubytek o 1,9kg orazwzrostpoziomualbumino5,8%vsobniżenieo1,7%.

[24,25]

2. Redukcjaklonunowotworowego.Wpływleczeniaruksoli- tynibem na ekspresję mutacji JAK2V617F jest niewielki.

WbadaniuCOMFORTIIobserwowanoogółem8%redukcji po 72 tygodniach leczenia. Więcej pacjentów osiągnęło redukcję alleli JAK2V617F 10% po leczeniu ruksolityni- bemniżwgrupiekontrolnejwtygodniu48.(42%[29z69]

vs 9% [2 z 22]) i w tygodniu 72. (40% [21 z 53] vs 0%).

Natomiast u chorych na czerwienicę prawdziwą w badaniu RESPONSE mediana redukcji wynosiła 12,2%

w tygodniu 32. (n=92) i 34,7% w tygodniu 112. (n=22).

ZdrugiejstronyPieriiwsp.opisali3przypadkicałkowitej remisjimolekularnej(1 pacjentzPRV i2chorychnaET) po pięciu latach leczenia ruksolitynibem. Pacjent z PRV osiągnął także całkowitą remisję hematologiczną, nato- miastpacjenciz ET byli wczęściowej remisjihematolo- gicznej,coświadczyoobecnościklonówniezależnychod mutacjiJAK2[14,15,26].

3. Zmniejszenie splenomegalii może powodować supresję bardziej agresywnych klonów zlokalizowanych w śle- dzionie, zmniejszenie nadciśnienia wrotnego, a także mniejsze ryzyko powikłań zakrzepowych. Jak wykazały badaniaCOMFORTuzdecydowanejwiększościpacjentów obserwowano różnego stopnia zmniejszenie śledziony.

Konsekwencjątego jestm. in.niemal trzykrotniemniej- szaczęstośćsplenektomiiwporównaniuz grupąplacebo lubBAT[27].

4. Zmniejszenie ryzyka transformacji w ostrą białaczkę.

Obniżenie poziomu cytokin prozapalnych wydaje się zmniejszać ryzyko transformacji MF w ostrą białaczkę.

Jednak w analizie retrospektywnej nie wykazano, aby stosowanie inhibitorów JAK (ruksolitynibu, momeloty- nibu,fedratynibu) zmniejszało ryzyko transformacji bia- łaczkowej w porównaniu z terapią standardową lub pomalidomidem[28].

5. Zahamowanie włóknienia. Kvasnicka i wsp. wykazali uchorych w badaniuCOMFORT II, że po 24 miesiącach leczeniaruksolitynibemu15%doszłodoregresjiwłóknie- niaszpiku, au57% uzyskanostabilizacjęwłóknienia. Po 48 miesiącach terapii odsetek regresji zwiększył się do 24%,apo60miesiącachdo35%[29].

Ruksolitynib a allotransplantacja szpiku

Splenomegaliaorazobecnośćobjawówsystemowych należą doniekorzystnychczynnikówryzyka związanychzallogeni- cznątransplantacjąszpikuuchorychnamieloﬁbrozę.Zasto- sowanieinhibitoraJAKmożewpłynąćkorzystniezarównona

kwaliﬁkację chorych do transplantacji, jak i na przebieg przeszczepienia poprzez poprawę stanu ogólnego chorych, zmniejszeniesplenomegalii,obniżeniestężeniacytokinpoza- palnych.22pacjentówzMFleczonychwNiemczechotrzymy- wałoruksolitynibprzedallotransplantacją.Lekstosowanodo czasu rozpoczęciakondycjonowania. Do przeszczepu u86%

chorych uzyskanozmniejszenie objawówogólnych,au41%

regresjęwielkościśledziony o50%,udalszych14%redukcja była mniejsza niż 50%. Natomiast 45%pacjentów nie uzys- kało regresji splenomegalii lub ją utraciło w trakcie terapii inhibitorem JAK.Całkowite przeżycie jednoroczne potrans- plantacji wynosiło 81%i byłoono lepsze u chorych, którzy uzyskaliodpowiedź naleczenieruksolitynibem. Zuwagina fakt,żeterapiaruksolitynibemwiążesięzryzykiempowikłań infekcyjnych,badanorekonstytucjęlimfocytówTiniezaob- serwowanoopóźnieniawodnowielimfocytówCD3,CD4,CD8 w porównaniu z przeszczepionymi nieleczonymi wcześniej inhibitorem JAK. Podobnie korzystny efekt z zastosowania ruksolitynibu przed transplantacją uzyskali Jaekel i wsp.

Wydajesięwięc,żezastosowanietegolekuprzedprzeszcze- pieniem jest bezpieczne i przynosi korzyść kliniczną.

ZdrugiejstronyM.Robiniwsp.opisaliwystąpienie zespołu lizy guzaiciężkiejniewydolnościsercauchorychleczonych ruksolitynibem przed allotransplantacją [30–32]. Powyższe obserwacjemająjednakcharakterwstępny,dotycząniewiel- kiej populacji pacjentów. Rola ruksolitynibu w kontekście wplanowanejtransplantacjiszpikuniezostałazatemdotych- czasjednoznacznieokreślona.

Ruksolitynib w leczeniu skojarzonym

Pomimo niewątpliwych korzyści klinicznych związanych z zastosowanieminhibitoraJAK, należypamiętać,żemuta- cjaJAK2V617Fnie jestzaburzeniemmolekularnyminicjują- cymrozwójMPNPh(-).Stądpodejmowanesąpróbyleczenia skojarzonego, które byłyby oparte na synergistycznym mechanizmie działania lub korygowałyby niedogodności związanezmonoterapiąruksolitynibem.W celuogranicze- nia nasilenia niedokrwistości prowadzone są badania nad skojarzonym leczeniem ruksolitynibem i lekiem immuno- modulującym (lenalidomid) lub androgenem (danazol) lub czynnikami stymulującymi erytropoezę. Poprawa efektyw- ności spodziewana jest poprzez skojarzenia inhibitora JAK z lekami mającymi eliminować komórki progenitorowe PMF, np. z inhibitorami Hedghog, inhibitorami deacetylazy histonowej(panobinostat),lekamidemetylującymi(azacyty- dyna). Prowadzone są także badania z ruksolitinibem w skojarzeniu z decytabinąw kryzie blastycznejMPN Ph(-) [33,34].

Ruksolitinib w terapii czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej

Czerwienica prawdziwainadpłytkowośćsamoistnasącho- robami o dobrym rokowaniu, jednak ostatnie dane wska- zują,żemedianaprzeżyciachorychjestkrótszaniżzdrowej populacji iwynosi19,3 rokudla EToraz 13,7rokudla PRV [35]. Leczenie tych chorób jest ukierunkowane głównie na

(5)

zapobieganie powikłaniom zakrzepowym i krwotocznym oraz łagodzenie objawów ustrojowych [7]. Grupą chorych szczególniewysokiegoryzykasąpacjencizopornością(11%

pacjentów) lub nietolerancją hydroksymocznika (13% chorych). Oporność na HU u chorych na PRV zwiększa 5,6- -krotnie ryzyko zgonu. W tej grupie pacjentów częściej obserwuje się transformację do ostrej białaczki. Natomiast opornośćnahydroksymocznik(HU,hydroxyurea)uchorych naETwiążesięz6-krotnymwzrostemryzykazgonu,a10- -letnieprzeżyciewtejgrupiepacjentówwynosijedynie26%

[36,37].

Kryteriaoporności/nietolerancjihydroksymocznikaucho- rych naczerwienicęprawdziwą wg European LeukemiaNet z2011r.sąnastępujące:

koniecznośćkrwioupustówwceluutrzymaniaHt<45%po 3miesiącachterapiiHUwdawce2g/dlub

niekontrolowana mieloproliferacja (płytki krwi > 400 G/l ileukocyty >10G/l)po3miesiącachterapiiHUwdawce

2g/dlub

brakredukcjimasywnejsplenomegalii(10cmponiżejłuku żebrowego)o>50%wbadaniupalpacyjnymlubutrzymy- wanie się objawów związanych ze splenomegalią po 3miesiącachterapiiHUwdawce2g/dlub

liczbaneutroﬁlów<1,0 G/llub płytekkrwi <100G/llub Hb < 10g/dL przy stosowaniu najmniejszej dawki HU wymaganejdouzyskania całkowitejlub częściowej odpo- wiedzikliniczno-hematologicznejlub

obecność owrzodzeń na kończynach dolnych lub innej związanej z HU toksyczności niehematologicznej, takiej jak objawy skórno-śluzówkowe, objawy ze strony prze- wodupokarmowego, pneumonitislub gorączka niezależ- nieoddawkiHU.

Poniżejprzedstawiononatomiastkryteriaoporności/nie- tolerancji hydroksymocznika u chorych na nadpłytkowość samoistnąwgEuropeanLeukemiaNetz2011r.:

liczba płytek krwi > 600 G/l po 3miesiącach terapii HU wdawce 2g/d(2,5guchorychowadzepowyżej80kg) lub

liczba płytek krwi > 400 G/l i leukocytów < 2,5 G/l niezależnieoddawkiHUlub

liczbapłytekkrwi>400G/liHb<10g/dLniezależnieod dawkiHUlub

obecność owrzodzeń na kończynach dolnych lub innych nieakceptowalnych objawów skórno- śluzówkowych nie- zależnieoddawkiHUlub

gorączkazwiązanazestosowaniemHU[2].

BadanieRESPONSEbyłorandomizowanąpróbąkliniczną, w której porównano ruksolitynib z terapią standardową u chorych na czerwienicę prawdziwą z opornością lub nietolerancją hydroksykarbamidu. Pacjenci wymagający krwioupustów, ze splenomegalią, otrzymywali ruksolitinib w dawce 210mg lub standardowe leczenie (hydroksy- mocznikwdawkachniepowodującychtoksyczności,interfe- ron alfa, pipobroman, anagrelid, leki immunomodulujące).

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (kontrola hema- tokrytu–brakkoniecznościkrwioupustu orazzmniejszenie śledziony35%)osiągnęło20,9%leczonychruksolitynibem i 0,9% leczonych standardowo. Wyniki dla poszczególnych składowychpierwszorzędowegopunktukońcowegowtygod- niu32.przedstawiały sięnastępująco:kontrolahematokrytu

60% dla ruksolitynibu vs 19,6% dla grupy kontrolnej, a redukcja splenomegalii odpowiednio 38,2% vs 0,9%.

W grupie leczonej ruksolitynibem znacząco więcej chorych osiągnęło całkowitą remisję hematologiczną 23,6% vs 8,9%

w grupiekontrolnej.Prawdopodobieństwoutrzymaniaodpo- wiedzi naleczenie ruksolitynibemw ciągu 1rokuwynosiło 94%. Uniemal połowychorych poleczeniu inhibitoremJAK obserwowano znaczącą poprawę stanu ogólnego i zmniejs- zenieobjawówsystemowych.Wśróddziałańniepożądanych, podobnie jak u chorych na MF, dominowała toksyczność hematologiczna–anemiaimałopłytkowość,infekcje(wtym zakażenieHerpeszoster)[38].

Badanie to wskazuje na skuteczność inhibitora JAK w grupie chorych na PRV z opornością/ nietolerancją hydroksymocznika. Niektórzy autorzy są jednak zdania, że punkt końcowy tego badania został wybrany niefortunnie, gdyżnajwiększymproblememklinicznymuchorychnaPRV nie jest splenomegalia czy konieczność krwioupustów, a powikłania zakrzepowo zatorowe. Ponadto z uwagi na długoletni naturalny przebieg kliniczny choroby konieczna jest znacznie dłuższa obserwacja pacjentów, aby w pełni ocenićkorzyściklinicznezestosowaniaruksolitynibu.

Podejmowane byłytakżepróbystosowaniaruksolitynibu u chorych na ET z opornością/ nietolerancją HU. Lek zastosowano u 29 pacjentów, uzyskując 26% całkowitych remisji i 64% odpowiedzi częściowych. Redukcję liczby płytek krwi poniżej 600 G/l uzyskano u 79% chorych, uwszystkichdoszłodonormalizacjileukocytozyiustąpienia splenomegalii[39].

Spośród wielu badanych obecnie inhibitorów JAK w terapiimieloﬁbrozy największe nadzieje budzi pakryty- nib pozbawiony toksyczności wobec megakariocytów, co umożliwia jego zastosowanie w przypadku towarzyszącej małopłytkowości, oraz momelotynib mający korzystny wpływ u chorych z niedokrwistością. Skuteczność tych lekówmusibyćjednakzweryﬁkowanawbadaniach3.fazy.

Wartotakżewspomnieć,żezaburzeniaszlakusygnałowego JAK-STAT nie ograniczają się do MPN Ph(-), ale mogą dotyczyćrównieżinnychnowotworów,np.chłoniakaHodg- kina, pierwotnegochłoniakaśródpiersia,ostrych białaczek, raka piersi, raka płuca. Istnieją zatem teoretyczne prze- słankidopotencjalnegozastosowaniaruksolitynibuwtych chorobach[33].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

(6)

pi smiennictwo/references

[1] TefferiA,VainchenkerW.Myeloproliferativeneoplasms:

molecularpathophysiology,essentialclinical understanding,andtreatmentstrategies.JClinOncol 2011;29:573–582.

[2] BarbuiT,BarosiG,BirgegardG,etal.Philadelphianegative classicalmyeloproliferativeneoplasms:criticalconcepts andmanagementrecommendationsfromEuropean LeukemiaNet.JClinOncol2011;29:761–770.

[3] CervantesF,DupriezB,PereiraA,etal.Newprognostic scoringsystemforprimarymyeloﬁbrosisbasedonastudy oftheInternationalWorkingGroupforMyeloﬁbrosis ResearchandTreatment.Blood2009;113:2895–2901.

[4] PassamontiF,CervantesF,VannucchiAM,etal.Adynamic prognosticmodeltopredictsurvivalinprimary

myeloﬁbrosis:astudybytheIWG-MRT(International WorkingGroupforMyeloproliferativeNeoplasmsResearch andTreatment).Blood2010;115:1703–1708.

[5] GangatN,CaramazzaD,VaidyaR,etal.DIPSS-Plus:a reﬁnedDynamicInternationalPrognosticScoringSystem (DIPSS)forprimarymyeloﬁbrosisthatincorporates prognosticinformationfromkaryotype,plateletcountand transfusionstatus.JClinOncol2011;29:392–397.

[6] CervantesF.HowItreatmyeloﬁbrosis.Blood2014;124:

2635–2642.

[7] GeyerHL,MesaRA.Therapyformyeloproliferative neoplasms:when,whichagent,andhow?Blood 2014;124:3529–3537.

[8] KralovicsR,PassamontiF,BuserAS,etal.AGain-of- FunctionMutationofJAK2inMyeloproliferativeDisorders.

NEnglJMed2005;352:1779–1790.

[9] NangaliaJ,MassieCE,BaxterEJ,etal.SomaticCALR MutationsinMyeloproliferativeNeoplasmswith NonmutatedJAK2.NEnglJMed2013;369:2391–2405.

[10] TefferiA.Novelmutationsandtheirfunctionalandclinical relevanceinmyeloproliferativeneoplasms:JAK2,MPL,TET2, ASXL1,CBL,IDHandIKZF1.Leukemia2010;24:1128–1138.

[11] OrtmannCA,KentDG,NangaliaJ,etal.Effectofmutation orderonmyeloproliferativeneoplasms.NEnglJMed 2015;372:601–612.

[12] VerstovsekS,MesaRA,GotlibJ,etal.Double-blind,placebo- controlledtrialofruxolitinibformyeloﬁbrosis.NEnglJMed 2012;366:799–807.

[13] HarrisonC,KiladjianJ,Al-AliHK,etal.JAKinhibitionwith ruxolitinibversusbestavailabletherapyformyeloﬁbrosis.

NEnglJMed2012;366:787–798.

[14] VerstovsekS,MesaRA,GotlibJ,etal.Three-yearefﬁcacy, overallsurvival,andsafetyofruxolitinibtherapyin patientswithmyeloﬁbrosisfromtheCOMFORT-Istudy.

Haematologica2015;100:479–488.

[15] CervantesF,VannucchiAM,KiladjianJ,etal.Three-year efficacy,safety,andsurvivalfindingsfromCOMFORT-II,a phase3studycomparingruxolitinibwithbestavailable therapyformyelofibrosis.Blood2013;122:4047–4405.

[16] VannucchiAM,KantarjianH,KiladjianJJ,etal.APooled OverallSurvivalAnalysisofTheCOMFORTStudies:2 RandomizedPhase3TrialsofRuxolitinibForThe TreatmentofMyeloﬁbrosis.Blood2013;122:2820.

[17] MartinoB,leCoutrePh,GriesshammerM,etal.Safetyand EfﬁcacyofRuxolitinibinanOpen-Label,Multicenter, Single-Arm,Expanded-AccessStudyinPatientswith Myeloﬁbrosis(MF):An1144-PatientUpdate.Blood 2014;124:3197.

[18] DavisKL,KayeJA,CoteI,etal.Real-WorldAssessmentof ClinicalOutcomesinLower-RiskMyeloﬁbrosisPatients ReceivingTreatmentwithRuxolitinib.Blood2014;124:1857.

[19] BenjaminiO,JainP,EstrovZ,KantarjianHM,VerstovsekS.

Therapeuticeffectsofruxolitinibinpatientswith myeloﬁbrosiswithoutclinicallysigniﬁcantsplenomegaly.

Blood2012;120:2768–2769.

[20] TefferiA.ChallengesFacingJAKInhibitorTherapyfor MyeloproliferativeNeoplasms.NEnglJMed

2012;366:844–846.

[21] SchönbergK,RudolphJ,VonnahmeM,etal.JAKInhibition ImpairsNKCellFunctioninMyeloproliferativeNeoplasms.

CancerRes2015;75:2187–2199.

[22] ParampalliYajnanarayanaS,StübigT,CornezI.JAK1/2 inhibitionimpairsTcellfunctioninvitroandinpatients withmyeloproliferativeneoplasms.BrJHaematol 2015;169:824–833.

[23] HeineA,BrossartP,WolfD.Ruxolitinibisapotent immunosuppressivecompound:isittimeforanti-infective prophylaxis?Blood2013;122:3843–3844.

[24] MesaRA,GotlibJ,GuptaV,etal.EffectofRuxolitinib TherapyonMyeloﬁbrosis-RelatedSymptomsandOther Patient-ReportedOutcomesinCOMFORT-I:ARandomized, Double-Blind,Placebo-ControlledTrial.JCO2013;31 (10):1285–1292.

[25] MesaRA,VerstovsekS,GuptaV,etal.EffectsofRuxolitinib TreatmentonMetabolicandNutritionalParametersin PatientsWithMyeloﬁbrosisFromCOMFORT-IClinLymph.

Myeloma&Leukemia2015;15:214–221.

[26] PieriL,PancrazziA,PacialiA,etal.JAK2V617Fcomplete molecularremissioninpolycythemiavera/essential thrombocythemiapatientstreatedwithruxolitinib.Blood 2015;125:3352–3353.

[27] VerstovsekS,KiladjianJ,MesaRA,etal.EffectofRuxolitinib OntheIncidenceofSplenectomyinPatientswith Myeloﬁbrosis:ARetrospectiveAnalysisofDataFrom RuxolitinibClinicalTrials.Blood2012;120:2847.

[28] PardananiA,AbdelrahmanRA,BegnaK,etal.Retrospective ComparisonOfSurvivalandLeukemicTransformationIn MyeloﬁbrosisPatientsTreatedWithRuxolitinibVersus MomelotinibVersusFedratinibVersusPomalidomide.

Blood2013;122:4049.

[29] KvasnickaHM,ThieleJ,Bueso-RamosCE,etal.EffectsOf Five-YearsOfRuxolitinibTherapyOnBoneMarrow MorphologyInPatientsWithMyeloﬁbrosisand ComparisonWithBestAvailableTherapy.Blood 2013;122:4055.

[30] StübigT,AlchalbyH,DitschkowskiM,etal.JAKinhibition withruxolitinibaspretreatmentforallogeneicstemcell transplantationinprimaryorpost-ET/PVmyeloﬁbrosis.

Leukemia2014;28:1736–1738.

[31] JaekelN,BehreG,BehningA,etal.Allogeneic hematopoieticcelltransplantationformyeloﬁbrosisin patientspretreatedwiththeJAK1andJAK2inhibitor ruxolitinib.BoneMarrowTransplant2014;49:179–184.

[32] RobinM,FrancoisS,HuynhA,etal.RuxolitinibBefore AllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation (HSCT)InPatientsWithmyeloﬁbrosis:aPreliminary DescriptiveReportOfTheJAKALLOStudy,aPhaseIITrial SponsoredByGoelams-FIMInCollaborationWithThe Sfgmtc.Blood2013;122:2121.

[33] MascarenhasJO,CrossNC,MesaRA.ThefutureofJAK inhibitioninmyeloﬁbrosisandbeyond.BloodReviews 2014;28:189–196.

[34] KiladjianJ,HeidelFH,VannucchiAM,etal.Efficacy,Safety, andConfirmationoftheRecommendedPhase2Doseof RuxolitinibPlusPanobinostatinPatientswithIntermediate orHigh-RiskMyelofibrosis.Blood2014;124:711.

[35] TefferiA,GuglielmelliP,LarsonDR,etal.Long-term survivalandblasttransformationinmolecularlyannotated essentialthrombocythemia,polycythemiavera,and myeloﬁbrosis.Blood2014;124:2507–2513.

(7)

[36] Alvarez-LarraA,PereiraA,CervantesF,etal.Assessment andprognosticvalueoftheEuropeanLeukemiaNetcriteria forclinicohematologicresponse,resistance,and

intolerancetohydroxyureainpolycythemiavera.Blood 2012;119:1363–1369.

[37] Hernández-BoludaJC,Alvarez-LarraA,GomezM,etal.

ClinicalevaluationoftheEuropeanLeukaemiaNetcriteria forclinicohaematologicalresponseandresistance/

intolerancetohydroxycarbamideinessential

thrombocythaemia.BrJHaemato2011;152:

81–88.

[38] KiladjianJ,GriesshammerM,VannucchiAM,etal.

RuxolitinibversusStandardTherapyfortheTreatmentof Polycythemia.VeraNEnglJMed2015;372:426–435.

[39] VerstovsekS,PassamontiF,RambaldiA,etal.Long-Term ResultsfromaPhaseIIOpen-LabelStudyofRuxolitinibin PatientswithEssentialThrombocythemiaRefractorytoor IntolerantofHydroxyurea.Blood2014;124:1847.