Magazyn Lekarza Okulisty 13 (4) 2019
182
Słowa kluczowe
Choroby siatkówki, izomeraza retinoidów, RPE65, terapia genowa, voretigene neparvovec,
AAV2-hRPE65v2 Streszczenie
Od niedawna terapia genowa dziedzicznych cho- rób siatkówki jest rzeczywistością. W niniejszej pra- cy dokonano przeglądu literatury omawiającej wyni- ki dotychczasowych badań klinicznych polegających na zastosowaniu terapii genowej we wrodzonej śle- pocie Lebera (Leber congenital amaurosis − LCA) typu 2.
Wrodzona ślepota Lebera to ciężka, genetycznie uwarunkowana dystrofia pręcikowo-czopkowa. Naj- częstsze mutacje prowadzące do jej wystąpienia dotyczą genów: CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12, RPE65. Najczęściej badaną do tej pory mutacją pro- wadzącą do wrodzonej ślepoty Lebera jest mutacja w genie RPE65. Białkowym produktem tego genu jest izomeraza retinoidów – RPE65, enzym wykazu- jący ekspresję w komórkach nabłonka barwnikowe- go siatkówki i biorący udział w cyklu retinoido- wym. Pacjenci z niedoborem RPE65 wykazują brak 11-cis-retinalu, co powoduje zaburzenie funkcjonowa-
nia i utratę komórek światłoczułych, co w efekcie może prowadzić do ślepoty.
lek. Katarzyna Gontarz1,2
dr hab. n. med. Mariola Dorecka1,2
prof. dr hab. n. med. Ewa Mrukwa-Kominek1,2
1Katedra Okulistyki, Klinika Okulistyki Katedry Okulistyki Wydziału Nauk Medycznych SUM w Katowicach kierownik: prof. dr hab. n. med. Ewa Mrukwa-Kominek
2Oddział Okulistyki Dorosłych Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. K. Gibińskiego
SUM w Katowicach kierownik: prof. dr hab. n. med. Ewa Mrukwa-Kominek
PostęPy w leczeniu wrodzonej ślePoty lebera – najnowsze osiągnięcia teraPii genowej
Progress in the treatment of leber congenital amaurosis – the latest achievements of gene theraPy
Key words
Retinal diseases, retinoid isomerase, RPE65, gene therapy, voretigene neparvovec, AAV2-hRPE65v2
Summary
Gene therapy of inherited retinal diseases has recently become a reality. This paper presents a re- view of literature discussing the results of clinical trials of gene therapy for Leber congenital amauro- sis (LCA) type 2.
LCA is a severe, genetically conditioned rod- -cone dystrophy. The most common mutations lead- ing to LCA affect the following genes: CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 and RPE65. Mutation in the RPE65 gene has been the most often studied mutation to date. Retinoid isomerase – RPE65, an enzyme expressed in the retinal pigment epithelium and involved in the retinoid cycle, is a protein prod- uct of that gene. Patients with an RPE65 deficiency have an absence of 11-cis-retinal, leading to a dys- function and loss of photoreceptors, which can cause blindness.
The aim of the LCA gene therapy is to restore the retinoid cycle and consequently restore the func- tion of photoreceptors (especially cones) and stop their loss.
Postępy w leczeniu wrodzonej ślepoty lebera... – praca poglądowa
Magazyn Lekarza Okulisty 13 (4) 2019
183 Celem terapii genowej wrodzonej ślepoty Lebe-
ra jest przywrócenie działania cyklu retinoidowego, a w konsekwencji przywrócenie funkcjonowania ko- mórek fotoreaktywnych (zwłaszcza czopków) i zaha- mowanie ich utraty.
Funkcjonalny gen RPE65 wprowadzany jest do komórek nabłonka barwnikowego siatkówki, za po- średnictwem rekombinowanego wektora wirusowego lub niewirusowego, zawierającego cDNA ludzkiego genu RPE65, w postaci iniekcji podsiatkówkowej.
W pracy przedstawiono wyniki badań przedklinicz- nych i klinicznych I i II fazy nad terapią genową wrodzonej ślepoty Lebera oraz wyniki badania kli- nicznego III fazy, stanowiącego przełom w terapii genowej dziedzicznych chorób siatkówki.
To ostatnie badanie oceniało skuteczność i bez- pieczeństwo stosowania produktu voretigene nepar- vovec, zawierającego wektor konstruowany w opar- ciu o genom wirusów związanych z adenowirusami typu 2 (adeno-associated virus type 2 – AAV2), mieszczący w sobie cDNA ludzkiego genu RPE65 (AAV2-hRPE65v2).
W pracy przedyskutowano także wyzwania sto- jące przed poradnictwem genetycznym w świetle najnowszych osiągnięć naukowych oraz dalsze kie- runki badań.
The functional RPE65 gene is introduced into reti- nal pigment epithelial cells via a recombinant viral or non-viral vector containing the cDNA of the hu- man RPE65 gene, administered subretinally, by injec- tion. The paper presents the results of pre-clinical studies and phase I/II clinical trials on LCA gene therapy and the results of phase III clinical trial, which is a breakthrough in gene therapy of inherited retinal diseases.
This last trial evaluated the efficacy and safety of use of voretigene neparvovec, a product contain- ing a vector based on the genome of adeno-associ- ated viruses type 2 (AAV2), containing the cDNA of the human RPE65 gene (AAV2-hRPE65v2).
The paper also discusses the challenges facing genetic counselling in the light of the latest scientific advances and further directions of research.
Postępy w leczeniu wrodzonej ślepoty lebera... – praca poglądowa
