Wst´p
Struktura koÊci, dostosowana do mechanicznych potrzeb organizmu, w znacznym stopniu zale˝y od przebudowy wewn´trznej koÊçca odbywajàcej si´ przez ca∏e ˝ycie osob- nicze. Proces ten pe∏ni funkcje modulujàce, umo˝liwia wytworzenie jej prawid∏owej, dostosowanej do obcià˝eƒ architektury oraz naprawianie mikrouszkodzeƒ. W bada- niach dotyczàcych poszukiwania biochemicznych wskaêni- ków obrotu kostnego zwrócono uwag´ na czàsteczki bia∏- kowe lub produkty ich degradacji uwalniane podczas prze-
budowy koÊci. Stwierdzono, ˝e odzwierciedlajà one ak- tywnoÊç wszystkich procesów przebudowy, odbywajàcych si´ w danym czasie w obr´bie ca∏ego szkieletu, oraz do- starczajà wielu informacji przydatnych do monitorowa- nia leczenia schorzeƒ uk∏adu kostnego oraz przewidywa- nia efektów jego leczenia [1, 2].
Nowotworom z∏oÊliwym i przerzutom nowotworo- wym do koÊci cz´sto towarzyszy zaburzenie równowagi w obrocie kostnym objawiajacym si´ nasileniem procesu koÊciotworzenia i/lub resorpcji koÊci. Dotychczas wartoÊç rokownicza tych markerów by∏a oceniana g∏ównie u osób doros∏ych z chorobà nowotworowà dajàcà przerzuty do koÊci [3-5]. Przerzuty do koÊci zwiàzane sà z infiltracjà i ekspansjà komórek nowotworowych do szpiku kostnego i w efekcie z aktywacjà osteoklastów i nasileniem oste- olizy i/lub osteosklerozy [6]. Z procesami tymi wspó∏istnie- jà zmiany w st´˝eniach markerów koÊciotworzenia i re- sorpcji koÊci, wÊród których na szczególnà uwag´ zas∏ugu- Number 5 563–568
WartoÊç rokownicza markerów koÊciotworzenia i resorpcji koÊci u pacjentów z mi´sakiem koÊciopochodnym
Joanna Gajewska
1, Jadwiga Ambroszkiewicz
1, Teresa Klepacka
2, Magdalena Rych∏owska-Pruszyƒska
3, Teresa Laskowska-Klita
1S t r e s z c z e n i e. Dane z piÊmiennictwa wskazujà na mo˝liwoÊç zastosowania specyficznych markerów obrotu kostnego do wykrywania i monitorowania leczenia nowotworów koÊci, w tym równie˝ mi´saka koÊciopochodnego u dzieci. Zgodnie z klasyfikacjà uwzgl´dniajàcà struktur´ histologicznego utkania nowotworowego wyró˝nia si´ szereg podtypów osteosarcoma.
WÊród nich najliczniej reprezentowany jest podtyp konwencjonalny mieszany, w którym ró˝ne struktury utkania wyst´pujà obok siebie.
C e l e m pracy by∏o zbadanie wybranych markerów obrotu kostnego u pacjentów z mieszanym podtypem osteosarcoma w trakcie leczenia.
M a t e r i a ∏ i m e t o d y. Badaniami obj´to 23 pacjentów (7 dziewczàt, 16 ch∏opców) w wieku 5-20 lat z mieszanà postacià osteosarcoma. W badanej grupie by∏o 12 pacjentów z korzystnym (remisja) i 11 z niekorzystnym rokowaniem (progresja). Oste- okalcyn´ (OC), kostnà frakcj´ fosfatazy alkalicznej (BALP) i usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (CTX) oznaczano w su- rowicy krwi pacjentów metodà immunoenzymatycznà (ELISA) przed leczeniem, w trakcie chemioterapii przed- i pooperacyj- nej oraz po zakoƒczeniu leczenia.
W y n i k i. WartoÊci badanych markerów obrotu kostnego w momencie biopsji u chorych z korzystnym i niekorzystnym roko- waniem by∏y zbli˝one. W trakcie stosowanej chemioterapii obserwowane wartoÊci OC, BALP i CTX by∏y ni˝sze ni˝ przed le- czeniem. Jednak˝e, w grupie pacjentów rokujàcych niekorzystnie by∏y wy˝sze ni˝ u rokujàcych korzystnie. Natomiast po zakoƒ- czeniu leczenia pooperacyjnego poziom markerów koÊciotworzenia by∏ oko∏o 3-krotnie wy˝szy, a markera resorpcji 2-krotnie wy˝szy u pacjentów z progresjà choroby w porównaniu z chorymi w okresie remisji. Uzyskane ró˝nice dla OC, BALP i CTX by∏y istotne statystycznie na poziomie ufnoÊci odpowiednio p<0,05, p<0,02, p<0,002.
W n i o s k i. powy˝sze wyniki wskazujà, ˝e u pacjentów z mieszanym podtypem osteosarcoma markery obrotu kostnego mo- gà byç przydatne w monitorowaniu terapii i ocenie jej skutecznoÊci. Dalsze badania dotyczàce metabolizmu kostnego zarów- no w mieszanym podtypie, jak i w innych postaciach wyst´pujàcych w osteosarcoma, pozwolà jednoznacznie oceniç wartoÊç rokowniczà markerów koÊciotworzenia i resorpcji koÊci.
S∏owa kluczowe: markery obrotu kostnego, mi´sak koÊciopochodny, podtyp mieszany, rokowanie
1 Zak∏ad Biochemii Klinicznej
2 Zak∏ad Patomorfologii
3 Klinika Chirurgii Onkologicznej Dzieci i M∏odzie˝y Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Praca finansowana w ramach projektu badawczego KBN nr 4PO5E08519
je kostna frakcja fosfatazy alkalicznej (bone alkaline pho- sphatase – BALP), osteokalcyna (osteocalcin – OC) i usie- ciowany telopeptyd kolagenu typ I (C-terminal cross-lin- king telopeptide of type I collagen – CTX) [7]. Wzrost ak- tywnoÊci BALP i OC stwierdzono u pacjentów z rakiem piersi i rakiem prostaty z przerzutami do koÊci [8,9].
W przypadku raka piersi Marchei i wsp. [8] wykazali du˝à czu∏oÊç i specyficznoÊç BALP, której wzrost aktywnoÊci wyprzedza∏ nawet o kilka miesi´cy pojawienie si´ w bada- niach scyntygraficznych przerzutów do koÊci. U chorych z rakiem prostaty wykazano, ˝e st´˝enie CTX w surowicy krwi u pacjentów bez przerzutów by∏o wy˝sze o oko∏o 25%, a u chorych z przerzutami 4-krotnie wy˝sze w po- równaniu z grupà kontrolnà [9]. Oznaczanie usieciowa- nych telopeptydów wydaje si´ byç szczególnie u˝yteczne, gdy˝ poziomy zarówno CTX, jak i NTX (N – terminal cross – linking telopeptide of type I collagen), korelujà do- datnio z iloÊcià ognisk przerzutowych i progresjà nowo- tworu [10, 11].
Badania w∏asne dotyczàce markerów koÊciotworze- nia i resorpcji koÊci wskazujà na ich przydatnoÊç jako wskaêników progresji choroby w monitorowaniu lecze- nia pacjentów z mi´sakiem koÊciopochodnym [12, 13].
Podwy˝szona aktywnoÊç BALP oraz wy˝sze st´˝enie CTX i OC we krwi mogà mieç zwiàzek z niekorzystnym roko- waniem u tych chorych. Jednak˝e, badania te obejmowa-
∏y pacjentów z mi´sakiem koÊciopochodnym nale˝àcym do ró˝nych podtypów histologicznych. Wiadomo, ˝e oste- osarcoma jest histologicznie wielopostaciowym guzem o wielopotencjalnych mo˝liwoÊciach ró˝nicowania pod- Êcieliska mezenchymalnego. Cechà charakterystycznà i elementem istotnym w diagnostyce guza jest tworzenie osteoidu i/lub koÊci bezpoÊrednio z mi´sakowego pod- Êcieliska mezenchymalnego, bez poÊrednictwa chrzàstki.
Stàd, zgodnie z klasyfikacjà uwzgl´dniajàcà struktur´ hi- stologicznego utkania nowotworowego, wyró˝nia si´ sze- reg podtypów osteosarcoma. WÊród nich licznie repre- zentowany jest podtyp konwencjonalny mieszany, w któ- rym ró˝ne struktury utkania wyst´pujà obok siebie [14].
Celem pracy by∏a ocena wybranych markerów ob- rotu kostnego u pacjentów z najcz´stszym histologicznie konwencjonalnym, mieszanym podtypem osteosarcoma w przebiegu leczenia.
Materia∏ i metody
Badaniami obj´to 23 pacjentów (7 dziewczàt, 16 ch∏opców) w wieku 5-20 lat z konwencjonalnà, mieszanà postacià osteosar- coma leczonych w Klinice Chirurgii Onkologicznej Dzieci i M∏o- dzie˝y IMD w latach 1999-2004. Wyró˝niono 2 podgrupy:
– korzystnie rokujàcà z remisjà choroby (12 dzieci),
– niekorzystnie rokujàcà z progresjà choroby w trakcie leczenia (11 dzieci).
Pacjenci otrzymywali chemioterapi´ przedoperacyjnà, mie- li wykonany zabieg operacyjny oraz byli poddani chemioterapii pooperacyjnej. Leczenie chemiczne by∏o prowadzone wed∏ug protoko∏u EORTC (adriamycyna, cisplatyna) lub SFOP (adria- mycyna, metotreksat, etopozyd, ifosfamid).
U wszystkich pacjentów wykonano oznaczenia markerów koÊciotworzenia i resorpcji koÊci w surowicy krwi: przed lecze- niem, w trakcie chemioterapii przed- i pooperacyjnej oraz po
zakoƒczeniu leczenia. Badania uzyska∏y akceptacj´ Komisji Etycznej IMD.
Krew ˝ylnà pobierano na czczo w godzinach rannych. Suro- wic´ uzyskanà po odwirowaniu (300×g, 4°C, 10 min.) zamra˝ano w –20°C do momentu oznaczenia (nie d∏u˝ej ni˝ 2 miesiàce).
Poziom osteokalcyny oraz usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I oznaczono metodà immunoenzymatycznà z u˝yciem zesta- wu N-mid Osteocalcin One Step Elisa i Serum CrossLaps One Step Elisa firmy Osteometer Bio Tech, Dania. AktywnoÊç kost- nej frakcji fosfatazy alkalicznej badano metodà immunoenzy- matycznà ELISA z zastosowaniem zestawu Alkphase-B firmy Metra Biosystem, USA. W analizie statystycznej u˝yto pakiet Statistica 6.0. Wyniki przedstawiono w postaci mediany i zakre- su wartoÊci (25-75%). IstotnoÊç ró˝nic sprawdzono testem Man- na-Whitneya. Za istotne statystycznie uznano ró˝nice na pozio- mie ufnoÊci p<0,05.
Wyniki
Zmiany parametrów obrotu kostnego w przebiegu lecze- nia w zale˝noÊci od rokowania przedstawiono na Ryci- nach 1, 2 i 3. St´˝enie osteokalcyny w momencie biopsji u chorych z korzystnym i niekorzystnym rokowaniem by-
∏o podobne (Ryc. 1). W trakcie chemioterapii przedopera- cyjnej w obu grupach pacjentów st´˝enie tego bia∏ka w su- rowicy krwi spada∏o o oko∏o 30-35%. Podczas leczenia pooperacyjnego wartoÊci OC by∏y wy˝sze o 15% u cho- rych dobrze rokujàcych, ale o 30% u rokujàcych êle. Po zakoƒczeniu leczenia u pacjentów z rokowaniem korzyst- nym st´˝enie osteokalcyny utrzymywa∏o si´ na podob- nym poziomie (mediana 44,2 μg/L), natomiast w grupie êle rokujàcych by∏o prawie 3-krotnie wy˝sze (mediana 122,8 μg/L, p<0,05).
AktywnoÊç kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej w trakcie leczenia wst´pnego by∏a ni˝sza o oko∏o 40%
ni˝ w momencie diagnozy i nie zmienia∏a si´ w sposób istotny podczas chemioterapii uzupe∏niajàcej. Natomiast po leczeniu u chorych ze z∏ym rokowaniem w odró˝nieniu od pacjentów z rokowaniem korzystnym aktywnoÊç BALP (mediana 37,5 U/L) by∏a oko∏o 3-krotnie wy˝sza (media- na 104,8 U/L; p<0,02) (Ryc. 2).
Poziom markera resorpcji CTX u pacjentów dobrze rokujàcych obni˝y∏ si´ w trakcie chemioterapii przedope- racyjnej o oko∏o 85%, nast´pnie podczas leczenia poope- racyjnego wzrós∏ o 15% i pozostawa∏ na podobnym pozio- mie po zakoƒczeniu leczenia. Natomiast u chorych ze z∏ym rokowaniem w trakcie chemioterapii przed zabie- giem spadek st´˝enia CTX by∏ mniejszy, tylko o oko∏o 30%, a nast´pnie podczas chemioterapii pooperacyjnej wzrasta∏ o 30%. Po zakoƒczeniu leczenia u pacjentów z progresjà choroby poziom markera resorpcji koÊci by∏ 2- -krotnie wy˝szy (mediana 15528 pmol/L; p<0,002) w po- równaniu z wartoÊciami uzyskanymi u chorych w okresie remisji (mediana 8195 pmol/L) (Rys. 3).
Dyskusja
W pracy wyró˝niono dwie grupy dzieci z mi´sakiem ko- Êciopochodnym korzystnie oraz niekorzystnie rokujàcych, z progresjà choroby w trakcie leczenia. W obu grupach przeÊledzono dynamik´ zmian markerów obrotu kostne- 564
go przed leczeniem, w trakcie prowadzonego leczenia oraz po jego zakoƒczeniu. St´˝enie OC, BALP i CTX przed rozpocz´ciem leczenia przeciwnowotworowego by-
∏o cz´sto zbli˝one w obu badanych grupach. W trakcie chemioterapii wst´pnej, a tak˝e kontynuowanej po za- biegu operacyjnym u wi´kszoÊci badanych pacjentów po- ziomy wszystkich trzech markerów metabolizmu kostnego ulega∏y znacznemu obni˝eniu, chocia˝ by∏y cz´Êciej wy˝sze u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem ni˝ u dobrze ro- kujàcych. Najwi´ksze ró˝nice pomi´dzy badanymi gru- pami obserwowano po zakoƒczonym leczeniu. U chorych z progresjà choroby wartoÊci obu markerów koÊciotworze-
nia by∏y 3-krotnie wy˝sze, a CTX 2-krotnie wy˝sze ni˝
u pacjentów z remisjà. Z danych z piÊmiennictwa wynika,
˝e u pacjentów z rakiem prostaty, p∏uc, piersi i mi´sa- kiem Ewinga wyst´puje wzrost aktywnoÊci BALP we krwi [8, 10, 15, 16]. W swoich badaniach Fontana i wsp. [9]
oraz Jung i wsp. [17] stwierdzili u pacjentów z nowotwo- rem prostaty wysokie wartoÊci BALP wspó∏istniejàce z przerzutami do koÊci. Zauwa˝ono ponadto, ˝e aktyw- noÊç tego enzymu koreluje pozytywnie nie tylko z liczbà potwierdzonych radiologicznie ognisk przerzutowych, lecz równie˝ ze stopniem zaawansowania choroby [8, 16, 18].
Obserwacje te, jak i wyniki w∏asne dotyczàce pacjentów
Ryc. 1. St´˝enie OC w surowicy krwi pacjentów z korzystnym (a) i niekorzystnym (b) rokowaniem podczas diagnozy (1), chemioterapii przedoperacyjna (2), chemioterapii pooperacyjnej (3)
oraz po zakoƒczeniu leczenia (4)
z osteosarcoma, wskazujà, ˝e u tych chorych procesy ko- Êciotworzenia mogà byç nasilone. Tym bardziej, ˝e drugi marker koÊciotworzenia – osteokalcyna wydaje si´ mieç, podobnie jak BALP, wartoÊç diagnostycznà w progresji osteosarcoma. WczeÊniej u˝ytecznoÊç BALP oraz OC w diagnostyce mi´saka koÊciopochodnego sugerowali Fanburg i wsp. [19] i Nagoya i wsp. [20] w badaniach im- munohistochemicznych.
W literaturze dyskutuje si´ te˝ wartoÊç rokowniczà wskaêników resorpcji koÊci. Wydaje si´, ˝e zwi´kszone ich wydzielanie jest skutkiem wzmo˝onych procesów re- sorpcji indukowanych przez proces nowotworowy. U do-
ros∏ych pacjentów z pierwotnymi guzami prostaty, p∏uc, piersi, nerek, gard∏a i uk∏adu pokarmowego st´˝enia wskaêników resorpcji koÊci sà podwy˝szone [8, 15, 21- -23]. Dotyczy to szczególnie pacjentów z przerzutami, u których st´˝enie CTX mo˝e byç prawie 4-krotnie wy˝sze ni˝ w grupie kontrolnej [9]. Berruti i wsp. [10] oraz De- mers i wsp. [11] wykazali, ˝e st´˝enia markerów resorpcji dodatnio korelujà z iloÊcià ognisk przerzutowych i progre- sjà nowotworu. Body i wsp. [24] sugerujà, ˝e ocena sku- tecznoÊci leczenia przeciwnowotworowego z zastosowa- niem markerów resorpcji koÊci mo˝e byç zdecydowanie szybsza i bardziej czu∏a ni˝ przy u˝yciu konwencjonal- 566
Ryc. 2. AktywnoÊç BALP w surowicy krwi pacjentów z korzystnym (a) i niekorzystnym (b) rokowaniem podczas diagnozy (1), chemioterapii przedoperacyjna (2), chemioterapii pooperacyjnej (3)
oraz po zakoƒczeniu leczenia (4)
nych metod radiologicznych i scyntygraficznych. Spadek st´˝eƒ tych wskaêników Êwiadczy cz´sto o dobrej odpo- wiedzi na zastosowane leczenie, podczas gdy wzrost wska- zuje na progresj´ choroby [25]. Obserwacje te sà zgodne z naszymi wczeÊniejszymi i przedstawianymi w niniejszej pracy wynikami dotyczàcymi pacjentów z konwencjonal- nym, mieszanym podtypem osteosarcoma [12]. Nie mo˝na zatem wykluczyç, ˝e u dzieci z mi´sakiem koÊciopochod- nym, podobnie jak w chorobie nowotworowej doros∏ych, markery resorpcji mogà byç prognostycznie u˝yteczne.
Obserwacje te korespondujà z badaniami Ferrari i wsp.
[26], którzy u chorych z osteosarcoma stwierdzili zwi´kszo-
ne wydalanie z moczem markerów resorpcji koÊci. Auto- rzy ci wnioskujà, ˝e u dzieci z tym nowotworem inten- sywny proces resorpcji koÊci mo˝e byç zwiàzany ze stop- niem agresywnoÊci guza.
WartoÊç rokownicza wskaêników obrotu kostnego u dzieci i m∏odzie˝y z ró˝nymi podtypami histologicznymi mi´saka koÊciopochodnego nie by∏a dotychczas systema- tycznie badana. Z uzyskanych powy˝ej danych wynika, ˝e wzrost wartoÊci zarówno markerów koÊciotworzenia, jak i resorpcji koÊci u pacjentów z mieszanym podtypem oste- osarcoma, cz´sto towarzyszy progresji choroby, podczas gdy ich obni˝enie mo˝e wskazywaç na dobrà odpowiedê
Ryc. 3. Ste˝enie CTX w surowicy krwi pacjentów z korzystnym (a) i niekorzystnym (b) rokowaniem podczas diagnozy (1), chemioterapii przedoperacyjna (2), chemioterapii pooperacyjnej (3)
oraz po zakoƒczeniu leczenia (4)
na leczenie. Wskaêniki te mog∏yby byç stosowane zarów- no podczas prowadzonego leczenia przeciwnowotworow- ego, pozwalajàc na ocen´ skutecznoÊci stosowanej terapii, jak i po zakoƒczeniu leczenia w ramach rutynowych badaƒ kontrolnych w celu wykrywania ewentualnych wczesnych zmian przerzutowych. Jednak˝e, dopiero dalsze badania dotyczàce metabolizmu kostnego zarówno w mieszanym podtypie jak i pozosta∏ych podtypach osteosarcoma, po- zwolà jednoznacznie oceniç wartoÊç rokowniczà marke- rów koÊciotworzenia i resorpcji koÊci.
Wnioski
1. U dzieci i m∏odzie˝y z konwencjonalnym, mieszanym podtypem mi´saka koÊciopochodnego leczenie prze- ciwnowotworowe mo˝e obni˝aç tempo obrotu kostne- go na skutek hamowania zarówno procesu koÊciotwo- rzenia, jak i resorpcji koÊci.
2. U pacjentów z konwencjonalnà, mieszanà postacià osteosarcoma, wysokie wartoÊci wskaêników koÊcio- tworzenia i resorpcji koÊci podczas leczenia i po jego zakoƒczeniu wià˝à si´ z rokowaniem niekorzystnym i mogà wskazywaç na progresj´ choroby.
Dr n. biol. Joanna Gajewska Instytut Matki i Dziecka
Zak∏ad Biochemii Klinicznej 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17a e-mail:biochem@imid.med.pl
PiÊmiennictwo
1. Szulc P, Seeman E, Delmas PD. Biochemical meaurements of bone turno- ver in children and adolescents. Osteoporos Int 2000; 11: 281-94.
2. Seibel MJ. Molecular markers of bone turnover: biochemical, technical and analytical aspects. Osteoporos Int 2000; Suppl 6: 18-29.
3. Vinholes J, Coleman R, Eastell R. Effects of bone metastases on bone metabolism: implication for diagnosis imaging and assessment of response to cancer treatment. Cancer Treat Rev 1996; 22: 289-331.
4. Souberbielle JC, Cormier C, Kindermans C. Bone markers in clinical practice. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 312-9.
5. Seregeni E, Martinetti A, Ferrari L i wsp. Clinical utility of biochemical marker of bone remodeling in patients with metastases of solid tumors.
Q J Nucl Med 2001; 5: 7-17.
6. Goltzman D. Osteolysis and cancer. J Clin Invest 2001; 107: 1219-20.
7. Demers LM. Biochemical markers in the menagement of patients with metastatic bone disease. Clin Chem 1999; 45: 1131-2.
8. Marchei P, Santini D, Bianco V i wsp. Serum ostase in the follow-up of breast cancer patients. Anticancer Res 1995; 15: 2217-22.
9. Fontana A, Delmas PD. Markers of bone turnover in bone metastases.
Cancer 2000; 88: 2952-60.
10. Berruti A, Dogliotti L, Gorzegno G i wsp. Differential patterns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999; 45: 240-7.
11. Demers LM, Costa L, Lipton A. Biochemical markers and skeletal metastases. Cancer 2000; 88: 2919-26.
12. Ambroszkiewicz J, Gajewska J, Laskowska-Klita T i wsp. Biochemiczne wskaêniki procesu resorpcji koÊci u dzieci z osteosarcoma. Med Wieku Rozwoj 2004; 8: 225-33.
13. Gajewska J, Ambroszkiewicz J, Rych∏owska-Pruszynska M i wsp. Markery koÊciotworzenia u dzieci z osteosarcoma. Med Wieku Rozwoj 2004; 8:
235-43.
14. Bertoni F, Bacchini P. Classification of bone tumors. Eur J Radiol 1988; 27:
74-6.
15. Plebani M, Bernardi D, Zaninotto M i wsp. New and traditional serum markers of bone metabolism in the detection of skeletal metastases. Clin Biochem 1996; 29: 67-72.
16. Alatas F, Alatas O, Metintas M i wsp. Usefulness of bone markers for detection of bone metastases in lung cancer patients. Clin Biochem 2002;
35: 293-6.
17. Jung K, Lein M, Stephan C i wsp. Comparison of 10 serum bone turnover markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic spread:
diagnostic and prognostic implications. Int Cancer 2004; 111: 783-91.
18. Berruti A, Piovesan A, Torta M i wsp. Biochemical evaluation of bone turnover in cancer patients with bone metastases: relationship with radiograph appearances and disease extension. Br J Cancer 1996; 73:
1581-7.
19. Fanburg JC, Rosenberg AE, Weaver DL i wsp. Osteocalcin and osteonectin immunoreactivity in the diagnosis of osteosarcoma. Am J Clin Pathol 1997; 108: 464-73.
20. Nagoya S, Uede T, Wada T i wsp. Detection of bone-type alkaline phosphatase by monoclonal antibodies reacting with human osteo- sarcoma-associated antigen. Jpn J Cancer Res 1991; 82: 862-70.
21. Kir ZO, Oner P, Iyidogan YO i wsp. Serum prolidase I activity and some bone metabolic markers in patients with breast cancer: in relation to menopausal status. Clin Biochem 2003; 36: 289-94.
22. Noguchi M, Yahara J, Noda S. Serum levels of bone turnover markers parallel the results of bone scintigraphy in monitoring bone activity of prostate cancer. Urology 2003; 61: 993-8.
23. Vinholes J, Coleman R, Eastell R. Effects of bone metastases on bone metabolism: implication for diagnosis imaging and assessment of response to cancer treatment. Cancer Treat Rev 1996; 22: 289-331.
24. Body JJ, Dumon JC, Gineyts M i wsp. Comparative evaluation of markers of bone resorption in patients with breast cancer-induced osteolysis before and after bisphosphonate therapy. Br J Cancer 1997;7 5: 408-12.
25. Coleman RE. Monitoring of bone metastases. Eur J Cancer 1998; 34:
252-9.
26. Ferrari S, Zolezzi C, Pratelli L i wsp. Urinary excretion of pyridinium cross-links and serum osteocalcin levels in patients with primary high-grade osteosarcoma. Calcif Tissue Int 2003; 73: 1-4.
Otrzymano: 27 marca 2006 r.
Przyj´to do druku: 23 maja 2006 r.
568
