25
Zaburzenia œwiadomoœci po zabiegach elektrowstrz¹sowych
Consciousness impairment after electroconvulsive therapy
Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi;kierownik: prof. dr hab. med. Iwona K³oszewska, 92-216 £ódŸ, ul. Czechos³owacka 8/10, e-mail: dan.pal@wp.pl Praca finansowana ze œrodków w³asnych
R Reecceeiivveedd:: 12.03.2007 A Acccceepptteedd:: 16.03.2007 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2007
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Zaburzenia œwiadomoœci s¹ jednym z powik³añ leczenia elektroterapi¹. Bezpoœrednio po zabiegu pojawia siê postictal delirium, natomiast w okresie miêdzy zabiegami EW istnieje ryzyko pojawienia siê interictal delirium (czêsto po okresie przejaœnienia œwiadomoœci). Praca zawiera przegl¹d informacji na temat pozabiegowego delirium, przedstawia równie¿ wyniki badania przeprowadzonego w ³ódzkiej Klinice Psychiatrii Wieku Pode-sz³ego dotycz¹cego zale¿noœci pomiêdzy parametrami zastosowanego pr¹du, d³ugoœci¹ napadu padaczko-wego, wiekiem, p³ci¹, rozpoznaniem klinicznym pacjenta a g³êbokoœci¹ pozabiegowego delirium. W przeba-danej grupie 42 pacjentów wykonano 498 zabiegów EW z dwuskroniow¹ lokalizacj¹ elektrod, w znieczuleniu ogólnym z czêstotliwoœci¹ 2-3 razy w tygodniu, przy u¿yciu impulsacji szpilkowej pr¹du. WWyynniikkii:: czêstoœæ postictal delirium wynosi³a od 28,6% do 52,6%, czêstoœæ interictal delirium – 0-10%. Zidentyfikowano dodat-nie korelacje istotne statystyczdodat-nie (p<0,05) pomiêdzy d³ugoœci¹ napadu padaczkowego, dawk¹ energii elek-trycznej i szerokoœci¹ impulsu a g³êbokoœci¹ postictal delirium. Zidentyfikowano dodatnie korelacje istotne statystycznie pomiêdzy dawk¹ energii elektrycznej, szerokoœci¹ impulsu a g³êbokoœci¹ interictal delirium. W grupie pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii obserwowano bardziej nasilone zaburzenia œwiadomoœci typu postictal delirium i interictal delirium ani¿eli w grupie pacjentów z rozpoznaniem zaburzeñ depresyj-nych. 5 pacjentów (11,9%) zosta³o zdyskwalifikowanych z kontynuacji leczenia zabiegami EW z powodu na-silonych zaburzeñ œwiadomoœci. Korelacje pomiêdzy wiekiem i p³ci¹ a g³êbokoœci¹ pozabiegowych zaburzeñ œwiadomoœci by³y niejednoznaczne.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: zzaabbiieeggii eelleekkttrroowwssttrrzz¹¹ssoowwee,, ppoozzaabbiieeggoowwee zzaabbuurrzzeenniiaa œœwwiiaaddoommooœœccii,, ppoonnaappaaddoowwee d dee--lliirriiuumm,, mmiiêêddzzyynnaappaaddoowwee ddeelliirriiuumm
S
Su
um
mm
maarryy
Post-ECT delirium is a serious complication that may lead to stop treatment. There are two types of deliri-um: postictal delirium that occurs within an hour after the course of ECT and interictal delirium that hap-pens between the ECT courses (usually after a period of clear consciousness). The paper reviews the current hypotheses and scientific data about post-ECT delirium. It also presents results of the study performed in Lodz Psychogeriatric Medical Centre which objective was to examine relations between sex, age, diagnosis, seizure duration, parameters of electric stimuli and severity of post-ECT delirium. The study group consist-ed of 42 patients who underwent ECT with bitemporal electrode placement and brief-pulse stimulation in general anesthesia with the frequency 2-3 sessions a week – 498 sessions in total. RReessuullttss:: the frequency of postictal delirium was 28,6% – 52,6%, interictal delirium – 0 – 10%. The severity of postictal delirium was positively statistically correlated (p<0,05) to length of seizures, electric dose and current width. The severity of interictal delirium was positively statistically correlated to electric dose and current width. We observed more impaired consciousness in terms of both postictal delirium and (more often) interictal delirium in the group of schizophrenia than in the group of depression disorder. 5 patients (11,9%) developed delirium that stopped treatment. The interactions between sex and age and post-ECT delirium were inconsistent. K
26
W WSSTTÊÊPP
Z
aburzenia œwiadomoœci po zabiegach EW (post-EW delirium) s¹ czêstym powik³aniem tej me-tody leczenia. Zazwyczaj pojawiaj¹ siê bezpo-œrednio po zabiegu EW i trwaj¹ od kilkunastu minut do 1 godziny, przyjmuj¹c nazwê postictal delirium. Czasami jednak czas ich trwania przed³u¿a siê do kilku godzin, a nawet dni, i wtedy mamy do czynienia z interictal deli-rium, który to stan mo¿e stanowiæ przyczynê odst¹pienia od kontynuacji leczenia elektrowstrz¹sami. Mechanizm powstawania post-EW delirium zwi¹zany jest najpraw-dopodobniej z os³abieniem przekaŸnictwa cholinergicz-nego oraz wzmocnieniem przekaŸnictwa dopaminer-gicznego, co jest jednoczeœnie warunkiem dzia³ania przeciwdepresyjnego elektroterapii. Na rozwój post-EW delirium maj¹ dodatni wp³yw czynniki zwi¹zane z tech-nik¹ wykonywania zabiegów (g³ównie dawka energii pr¹-du, parametry zastosowanego pr¹du elektrycznego, np. szerokoœæ impulsu), d³ugoœæ napadu padaczkowego wy-wo³anego przep³ywem pr¹du oraz czynniki zwi¹zane z pacjentem, tj. rozpoznanie kliniczne, obecnoœæ zmian organicznych w p³atach czo³owych i j¹drach podstawy uwidaczniane w badaniu MRI (hipotetycznie uszkadza-j¹ szlaki pamiêciowe), równie¿ towarzysz¹ca farmako-terapia. Niektórzy badacze uto¿samiaj¹ nozologicznie post-EW delirium z psychozami ponapadowymi w pa-daczce. Inni wyjaœniaj¹ etiologiê zaburzeñ œwiadomoœci niedoborem witaminy B1, zw³aszcza u wyniszczonychpacjentów z rozpoznaniem zaburzeñ depresyjnych.
Z
ZAABBUURRZZEENNIIAA ŒŒWWIIAADDOOMMOOŒŒCCII
W dawnej nomenklaturze, zgodnej z tradycj¹ polsk¹ i niemieck¹, terminem delirium (majaczenie) okreœlano zespó³ jakoœciowych zmian œwiadomoœci. Obecnie ter-min ten ma szersze znaczenie i obejmuje w zasadzie wszelkie zaburzenia œwiadomoœci o typie jakoœciowym i iloœciowym, bez wnikania w szczegó³y ró¿nicowania pomiêdzy przymgleniem, majaczeniem, zamroczeniem czy spl¹taniem, przebiegaj¹cymi z ró¿nymi stopniami zawê¿enia strumienia œwiadomoœci od sennoœci do œpi¹czki(1). Pacjent w stanie delirium ma ograniczon¹
zdolnoœæ rozumienia otoczenia i w³asnej osoby. Funkcje uwagi, pamiêci krótkoterminowej i œwie¿ej, orientacji w czasie, miejscu, otoczeniu i niekiedy co do w³asnej osoby s¹ g³êboko upoœledzone. Wystêpuj¹ zaburzenia mowy: afazja, wypowiedzi niespójne, niezrozumia³e. To-warzysz¹ im zwykle zaburzenia spostrzegania (najczê-œciej omamy wzrokowe, z³udzenia, rzadziej s³uchowe), misidentyfikacji, mog¹ pojawiæ siê urojenia przeœladow-cze. Obserwuje siê zaburzenia napêdu psychoruchowe-go od postaci hipoaktywnej do hiperaktywnej albo mie-szanej przy nag³ej zmianie z jednego stanu w drugi. Pobudzenie psychoruchowe mo¿e siê nasilaæ i przybie-raæ postaæ zachowañ agresywnych, co zwykle wymaga
okresowego unieruchomienia pacjenta. Charakterystycz-ne s¹ zaburzenia snu w postaci sennoœci w ci¹gu dnia i bezsennoœci ze zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ psychorucho-w¹ w nocy. Czêste s¹ zaburzenia emocjonalne, takie jak: chwiejny nastrój, lêk, dysforia, z³oœæ, apatia, którym to-warzysz¹ zaburzenia zachowania. Majaczeniu czêsto towarzysz¹ objawy pobudzenia uk³adu wegetatywne-go, np. przyspieszenie akcji serca, rozszerzenie Ÿrenic, wzmo¿ona potliwoœæ, zw³aszcza wtedy gdy jest ono spowodowane odstawieniem leków lub alkoholu. Maja-czenie zwykle narasta w krótkim czasie i trwa do kilku dni, jego przebieg jest faluj¹cy, natê¿enie objawów zmie-nia siê. Niekiedy przeci¹ga siê do miesi¹ca lub d³u¿ej i zwykle stanowi to z³y prognostycznie czynnik dla zdro-wia i ¿ycia pacjenta – nierzadko koñczy siê œmierci¹, któ-rej przyczyn¹ s¹ choroby le¿¹ce u jego podstaw. Maja-czenie jako ostre zaburzenie czynnoœci OUN stanowi reakcjê na choroby somatyczne, takie jak niewydolnoœæ kr¹¿enia, choroby p³uc, mocznica, encefalopatia w¹tro-bowa, hipoglikemia, niedokrwistoœæ, porfiria, endokry-nopatie (zaburzenia czynnoœci tarczycy, przytarczyc, nadnerczy, przysadki), niedobory witamin (tiaminy, nia-cyny, witaminy B12, kwasu foliowego), zatrucia (lekami
o dzia³aniu antycholinergicznym, alkoholem, koka-in¹, amfetamkoka-in¹, metalami), w zespo³ach odstawiennych (alkohol, leki), w zaka¿eniach OUN i innych chorobach OUN (urazy, obrzêk, padaczka, krwiak podtwardów-kowy, ogniskowe uszkodzenia), w stanach poopera-cyjnych(2). Towarzyszy równie¿ niektórym zaburzeniom
psychicznym: depresji, manii, schizofrenii; typowo po-jawia siê jako objaw uboczny po leczeniu zabiega-mi elektrowstrz¹sowyzabiega-mi.
Z
ZAABBUURRZZEENNIIAA ŒŒWWIIAADDOOMMOOŒŒCCII P
POO ZZAABBIIEEGGAACCHH EEWW
Zabiegom elektrowstrz¹sowym towarzysz¹ mniej lub bardziej nasilone zaburzenia œwiadomoœci w postaci postictal delirium i interictal delirium(3,4). Postictal
deli-rium pojawia siê bezpoœrednio po zabiegu EW i trwa od kilkunastu minut do godziny. Interictal delirium trwa od kilku godzin do kilku dni po zabiegu, maj¹c przebieg falowy; mo¿e siê pojawiæ po okresie wzglêdnej norma-lizacji œwiadomoœci(5,6). Wprowadzenie znieczulenia
ogólnego oraz zast¹pienie pr¹du sinusoidalnie zmien-nego pr¹dem typu brief pulse (impulsacja szpilkowa) w latach 80. ubieg³ego wieku zmniejszy³o ryzyko poja-wienia siê pozabiegowego delirium(3). Te modyfikacje
w technice wykonywania zabiegów EW ograniczy³y ich urazowoœæ oraz pozwoli³y na zmniejszenie dawki ener-gii elektrycznej 7-10 razy przy zachowanym kryterium skutecznego zabiegu, czyli takiego, po którym wyst¹pi³ napad padaczkowy typu grand mal trwaj¹cy minimum 25 sekund wed³ug zapisu EEG. Impulsacja szpilkowa jest te¿ bardziej zbli¿ona do naturalnego pobudzenia elektrycznego neuronu, przeciwnie do pr¹du
sinuso-27
idalnie zmiennego, gdy w fazie wzrostu napiêcia, poprzekroczeniu indywidualnego progu drgawkowego i wo³aniu czynnoœæ napadowej dalszy wzrost energii wy-wo³uje efekt uszkadzaj¹cy komórkê nerwow¹ i/lub zja-wisko wzrostu opornoœci elektrycznej komórki (a wiêc wzrostu progu drgawkowego neuronu). To w prakty-ce oznacza koniecznoœæ podwy¿szania energii bodŸca w nastêpnych zabiegach i zwiêksza ryzyko dalszych po-wik³añ(7,41). Wp³yw techniki wykonywania zabiegów na
ich tolerancjê, w tym na zaburzenia œwiadomoœci, jest nadal przedmiotem badañ naukowych. Wiadomo, ¿e jednostronna lokalizacja elektrod wi¹¿e siê z ni¿sz¹ deterioracj¹ poznawcz¹ u pacjentów ni¿ zabiegi dwu-skroniowe (kosztem jednak mniejszej skutecznoœci)(8,9).
Wprowadzone w latach 70. ubieg³ego wieku przez Abramsa zabiegi dwuczo³owe i upowszechnione obec-nie na œwiecie (w Polsce dotychczas obec-niestosowane) mo-g¹ stanowiæ alternatywê dla zabiegów jednostronnych i dwuskroniowych, ³¹cz¹c zalety dobrej tolerancji tych pierwszych i skutecznoœæ tych drugich(10,11). Wiadomo
równie¿, ¿e dobór dawki energii bodŸca powinien byæ ustalany wed³ug indywidualnego progu drgawkowego pacjenta mierzonego przed rozpoczêciem elektrotera-pii, tak aby dawka ta przekracza³a wartoœæ progow¹ w niewielkim stopniu (2,5-4 razy)(8,12). Zbyt du¿e dawki
energii wywo³uj¹ powik³ania w postaci nasilonych za-burzeñ œwiadomoœci lub upoœledzenia funkcji poznaw-czych pacjenta, równie¿ skracaj¹ napad padaczkowy(13).
Czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ œwiadomoœci w postaci pozabiegowego delirium oceniana jest na 7,5-100%(14-22).
Niektórzy autorzy uwa¿aj¹ podesz³y wiek pacjenta za czynnik predysponuj¹cy do wyst¹pienia zaburzeñ œwia-domoœci po zabiegach EW(19,21,23,24), ale w czêœci prac ta
hipoteza nie znajduje potwierdzenia(18,25). Najnowsze
doniesienia ³¹cz¹ wystêpowanie delirium z obecnoœci¹ zmian w mózgach obrazowanych w badaniu MRI w po-staci ognisk o zwiêkszonej intensywnoœci odbioru sygna-³u, zw³aszcza w czasie T2 zale¿nym(26,27). Zmiany te zwykle
wystêpuj¹ w p³atach czo³owych i/lub j¹drach podstawy i hipotetycznie uszkadzaj¹ po³¹czenia pomiêdzy nimi, odpowiadaj¹c za zaburzenia funkcji poznawczych u tych pacjentów przed zabiegami, a po zabiegach za rozwój delirium (równie¿ za nisk¹ skutecznoœæ terapeutycz-n¹ zabiegów)(16,18,19,22,23,28). Byæ mo¿e w³aœnie nie podesz³y
wiek, ale obecnoœæ tych uszkodzeñ jest czynnikiem ryzy-ka rozwoju delirium po zabiegach EW. Paula Trzepacz, Polka z pochodzenia pracuj¹ca na Uniwersytecie w Pitts-burgu, zajmuje siê problematyk¹ zaburzeñ œwiadomoœci. Sformu³owa³a hipotezê o „koñcowej wspólnej drodze” prowadz¹cej do wywo³ania zaburzeñ œwiadomoœci(29).
Stwierdza ona, ¿e zmiana przewodnictwa nerwowego w kierunku os³abienia uk³adu cholinergicznego oraz po-budzenia uk³adu dopaminergicznego stanowi ryzyko rozwoju zaburzeñ œwiadomoœci, ale jest jednoczeœnie warunkiem efektu przeciwdepresyjnego zabiegów EW. Kluczowe regiony mózgu, gdzie dochodzi do takich
zmian w przewodnictwie, to kora przedczo³owa i p³aty skroniowe oraz j¹dra podstawy, a w³aœnie w tych regio-nach wykazano neuroobrazowaniem obecnoœæ patolo-gicznie zmienionych ognisk o hiperintensywnym sygna-le w badaniu MRI(26,27).
W opozycji do tych teorii t³umacz¹cych majaczenio-genny mechanizm dzia³ania elektroterapii powsta³y hi-potezy o „przeciwmajaczeniowym” dzia³aniu elektrow-strz¹sów. Coraz czêœciej pojawiaj¹ siê doniesienia, ¿e w trakcie elektroterapii dochodzi do uwalniania czynni-ków wzrostu neuronów i angiogenezy, którym przypisu-je siê dzia³anie poprawiaj¹ce funkcprzypisu-je poznawcze pacprzypisu-jen- pacjen-tów po elektroterapii(30). Na potwierdzenie dzia³ania
przeciwmajaczeniowego elektroterapii mo¿na zacytowaæ prace, w których opisano, ¿e tê metodê leczenia stoso-wano z dobrym skutkiem w leczeniu zaburzeñ œwiado-moœci towarzysz¹cych z³oœliwemu zespo³owi poneu-roleptycznemu, po urazie czaszki oraz w majaczeniu dr¿ennym(31,32,33). Inni badacze sugeruj¹, ¿e wyst¹pienie
delirium po wykonanym zabiegu EW jest predykato-rem wysokiej skutecznoœci klinicznej zabiegu i poprawy klinicznej u pacjenta(34,35). Zaobserwowali oni, ¿e
deli-rium towarzyszy elektroterapii, podobnie jak wczeœniej œpi¹czkom insulinowym oraz zabiegom psychochirur-gicznym. Ponadto wyst¹pienie delirium poprzedza³o ustêpowanie objawów psychozy czy pobudzenia ma-niakalnego. St¹d hipoteza, ¿e wystêpowanie zaburzeñ œwiadomoœci toruje drogê ustêpowaniu zaburzeñ psy-chotycznych i afektywnych. Jeszcze inni badacze po-równuj¹ jakoœciowe zaburzenia œwiadomoœci o typie zespo³u majaczeniowego wystêpuj¹ce po zabiegach EW do psychoz ponapadowych opisywanych u pacjentów z padaczk¹(36). Sugeruj¹ oni, ¿e s¹ to te same jednostki
nozologiczne. Niektóre prace donosz¹, ¿e towarzysz¹-ca zabiegom EW farmakoterapia litem sprzyja wystê-powaniu delirium po zabiegach(37). W innych pracach
pacjenci leczeni litem i elektrowstrz¹sami wykazywali taki sam odsetek zaburzeñ œwiadomoœci po zabiegach jak pacjenci w grupie kontrolnej, którzy litu nie otrzy-mywali(15). Jedna z mo¿liwych interpretacji zak³ada, ¿e
w trakcie elektroterapii zwiêksza siê przepuszczalnoœæ bariery krew-mózg, co u³atwia przenikanie jonów litu do mózgu i mo¿e wywo³ywaæ reakcje neurotoksyczne(38).
Inni badacze zak³adaj¹, ¿e niedobór witaminy B1–
tia-miny – z powodu niedo¿ywienia czy wyniszczenia to-warzysz¹cych czêsto zaburzeniom psychicznym spra-wia, ¿e pacjenci poddani elektroterapii s¹ nara¿eni na rozwój delirium(39). Sugeruj¹ oni suplementacjê tiamin¹
przed rozpoczêciem elektroterapii jako profilaktykê po-elektrowstrz¹sowych zaburzeñ œwiadomoœci.
Z
ZAABBIIEEGGII EELLEEKKTTRROOWWSSTTRRZZ¥¥SSOOWWEE –
– CCEELL PPRRAACCYY
Celem pracy badawczej by³o okreœlenie czêstoœci poza-biegowego delirium w podziale na postictal i interictal
de-28
lirium oraz zbadanie zale¿noœci pomiêdzy g³êbokoœci¹ zaburzeñ œwiadomoœci a p³ci¹, wiekiem pacjenta, rozpo-znaniem klinicznym, d³ugoœci¹ napadu padaczkowego wywo³anego przep³ywem, pr¹du parametrami zastoso-wanego pr¹du: energi¹ dynamiczn¹, szerokoœci¹ impulsu pr¹dowego, d³ugoœci¹ impulsu pr¹dowego, czêstotliwo-œci¹, natê¿eniem pr¹du, iloœci¹ wczeœniej wykonywanych zabiegów, towarzysz¹c¹ farmakoterapi¹.
M
MAATTEERRIIAA££ II MMEETTOODDYY
Badanie przeprowadzono w Klinice Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Katedry Psychia-trii Uniwersytetu Medycznego w £odzi. Badana grupa liczy³a 42 pacjentów – 26 kobiet (62%) i 16 mê¿czyzn (38%). U badanych rozpoznano schizofreniê – 22 pa-cjentów (52%), zaburzenia depresyjne – 16 papa-cjentów (38%), zaburzenie schizoafektywne – 4 pacjentów (10%). Wiek pacjentów wynosi³ od 24 do 83 lat, œrednia – 44 lata, mediana 43,5 roku, SD – 13 lat. W badanej grupie wykonano od 1 do 15 zabiegów EW na pacjenta, ³¹cz-nie 498 zabiegów EW. Zabiegi by³y wykonywane 2-3 ra-zy w tygodniu, prra-zy dwuskroniowej lokalizacji elektrod, z zastosowaniem pr¹du typu brief pulse. Pacjenci byli w stanie znieczulenia ogólnego uzyskiwanego podaniem leków nasennych z grupy barbituranów lub niebarbitu-rowych pochodnych, leków zwiotczaj¹cych miêœnie oraz leków cholinolitycznych. Czas napadu padaczkowego oceniano na podstawie monitorowanego w trakcie za-biegu zapisu EEG. Zabieg EW uznano za skuteczny, gdy czynnoœæ napadowa trwa³a co najmniej 25 sekund. Do pomiaru zaburzeñ œwiadomoœci wybrano skalê Memo-rial Delirium Assessment Skale wg. Breitbarta(40). Jest
to maksymalnie 30-punktowa skala, wynik 13 punktów i wiêcej œwiadczy o obecnoœci delirium. Pomiaru doko-nywano dwukrotnie – oko³o 10 minut po zakoñczonym zabiegu EW (MDAS 1) i oko³o 7 godzin po zabiegu EW (MDAS 2). Pierwszy pomiar œwiadczy³ o g³êbo-koœci postictal delirium, drugi o interictal delirium. Do analizy statystycznej u¿yto modeli regresji liniowej jedno- i wielowymiarowego przy poziomie istotnoœci alpha=0,05. Do okreœlania kluczowych zale¿noœci za-stosowano cz¹stkowe wspó³czynniki korelacji, które w wielowymiarowych modelach regresji liniowej opisu-j¹ zale¿noœci pomiêdzy zmienn¹ objaœnian¹ a okreœlo-n¹ zmienokreœlo-n¹ objaœniaj¹c¹ przy wyeliminowaniu wp³ywu innych zmiennych objaœniaj¹cych.
W WYYNNIIKKII
W badanej grupie u 5 pacjentów (11,9%) odst¹piono od kontynuacji zabiegów EW z uwagi na nasilone pozabie-gowe zaburzenia œwiadomoœci. Zaburzenia œwiadomo-œci o charakterze przemijaj¹cym wyst¹pi³y u 28,6% do 52,6% pacjentów w kolejnych zabiegach EW (postictal delirium) i od 0 do 10% (interictal delirium). Numer
za-biegu EW (œwiadcz¹cy o liczbie wczeœniej wykonywa-nych zabiegów EW) nie odgrywa³ roli, co w praktyce oznacza³o, ¿e prawdopodobieñstwo wyst¹pienia po-zabiegowego delirium by³o mniej wiêcej takie samo za-równo na pocz¹tku, w œrodku, jak i pod koniec serii 15 zabiegów EW.
G³êbokoœæ postictal delirium by³a dodatnio skorelowana z d³ugoœci¹ napadu padaczkowego, zw³aszcza w pierw-szych oœmiu zabiegach EW, równie¿ ze wzrostem daw-ki elektrycznej pr¹du i wzrostem wartoœci jednego z para-metrów pr¹du – szerokoœci impulsu. G³êbokoœæ interictal delirium by³a dodatnio skorelowana ze wzrostem daw-ki energii dynamicznej pr¹du oraz ze wzrostem wartoœci szerokoœci impulsu. Ponadto w grupie pacjentów z roz-poznaniem schizofrenii obserwowano bardziej nasilo-ne zaburzenia œwiadomoœci zarówno postictal delirium, jak i (czêœciej) interictal delirium, zw³aszcza w pierw-szych czterech zabiegach EW, ani¿eli w grupie pacjen-tów z rozpoznaniem zaburzeñ depresyjnych (pacjenci z rozpoznaniem zaburzenia schizoafektywnego osi¹-gali wyniki poœrednie). Wp³yw wieku i p³ci pacjenta na wyst¹pienie pozabiegowego delirium by³ niejedno-znaczny. Obserwowane zale¿noœci mia³y charakter za-równo dodatni, jak i ujemny. W szczególnoœci odnoœnie korelacji z wiekiem pacjenta pojawi³y siê 3 korelacje ujemne i 2 korelacje dodatnie, co nie potwierdza po-wszechnej opinii, ¿e im starszy pacjent, tym wiêksze ry-zyko pozabiegowych zaburzeñ œwiadomoœci. Jednak¿e badana grupa nie by³a „bardzo star¹” grup¹ pacjentów – œrednia wieku 44 lata z odchyleniem standardo-wym 13 lat daje rozrzut wokó³ œredniej od 31 do 57 lat (równomierny – mediana 43,5 roku). Wyniki dotycz¹ce korelacji pomiêdzy nasileniem zaburzeñ œwiadomoœci po zabiegach EW i wiekiem pacjenta nale¿y wiêc trak-towaæ jako wstêpne i wymagaj¹ce dalszych badañ.
O
OMMÓÓWWIIEENNIIEE WWYYNNIIKKÓÓWW
Otrzymane wyniki s¹ zgodne z danymi z piœmiennictwa o potencjalnie uszkadzaj¹cym dzia³aniu du¿ych dawek energii na funkcje poznawcze pacjenta(41). Jednak¿e
na-le¿y zaznaczyæ, ¿e standardowa procedura wykonywa-nia zabiegów EW w Katedrze Psychiatrii w £odzi nie przewiduje wyznaczania indywidualnego progu drgaw-kowego pacjenta przed rozpoczêciem elektroterapii. Nieznajomoœæ tego parametru uniemo¿liwia badanie g³êbokoœci zaburzeñ œwiadomoœci po zabiegach EW w zale¿noœci od nadwy¿ki zastosowanej energii elek-trycznej impulsu ponad wartoœæ indywidualnego progu drgawkowego definiowanego jako najmniejsza wartoœæ energii wywo³uj¹ca u pacjenta napad padaczkowy trwa-j¹cy co najmniej 25 sekund. Dostêpne piœmiennictwo okreœla przekroczenie wartoœci progowej ponad zaleca-ne proporcje czynnikiem ryzyka wyst¹pienia zaburzeñ funkcji poznawczych i zaburzeñ œwiadomoœci po elek-troterapii. Tymi proporcjami dla dwustronnej
lokaliza-29
cji elektrod jest u¿ycie energii przekraczaj¹cej oko³o2,5-krotnie indywidualny próg drgawkowy pacjenta. Wy¿sze wartoœci nadwy¿ki energii elektrycznej nie tyl-ko zmniejszaj¹ tolerancjê zabiegów, ale przyjmuje siê równie¿, ¿e mog¹ skracaæ napad padaczkowy(13).
Jed-noczeœnie wiadomo, ¿e wartoœæ indywidualnego progu drgawkowego roœnie w trakcie cyklu zabiegów EW (tzw. uodpornienie na pr¹d). Wzrost ten jest szacowany na 47-50% w okresie do pi¹tego, siódmego zabiegu oraz na 42-99% do ostatniego zabiegu(42,43). Ze wzglêdu na
zmianê wartoœci indywidualnego progu drgawkowe-go podczas cyklu zabiegów nale¿a³oby szacowaæ jedrgawkowe-go wartoœæ przed ka¿dym zabiegiem EW. W najnowszych konwulsatorach zastosowane s¹ programy komputero-we, które szacuj¹ wartoœæ progu z zabiegu na zabieg na podstawie analizy zapisu EEG z ostatniego zabiegu, co umo¿liwia p³ynne dostosowanie dawki energii z za-biegu na zabieg(12).
W dostêpnym piœmiennictwie nieliczne s¹ badania po-twierdzaj¹ce zwi¹zek zaburzeñ œwiadomoœci po zabiegu EW z d³ugoœci¹ napadu padaczkowego. Obowi¹zuj¹ce kryterium czasowe d³ugoœci napadu, tj. 20-30 (najczê-œciej 25) sekund wed³ug zapisu EEG zosta³o zatwier-dzone przez American Psychiatric Association w 1990 roku(4). Wartoœæ ta jest doln¹ granic¹ d³ugoœci napadu,
nie jest okreœlona górna jego granica, której wyznaczni-kiem mog³oby byæ bezpieczeñstwo elektroterapii. W pi-œmiennictwie przyjêta jest definicja przed³u¿onego na-padu padaczkowego trwaj¹cego wed³ug Royal College of Psychiatrists powy¿ej 2 minut(5)lub wed³ug American
Psychiatric Association powy¿ej 3 minut(4). Czêstoœæ
przed³u¿onych napadów padaczkowych oceniana jest na 1-2%(44), w innym badaniu na 6,4% dla napadów trwaj¹cych powy¿ej 2 minut i 2,6% dla napadów trwa-j¹cych powy¿ej 3 minut(45). W przedstawionej analizie
podjêto próbê wyznaczenia progowej maksymalnej d³ugoœci napadu, dla której ryzyko rozwoju pozabiego-wego delirium jest zerowe lub minimalne. Niestety, nie uda³o siê wyznaczyæ tej wartoœci w sposób jednoznacz-ny za pomoc¹ stosowajednoznacz-nych w tym badaniu metod sta-tystycznych, jednak¿e z obserwacji klinicznych wyni-ka, ¿e napad padaczkowy nie powinien trwaæ d³u¿ej ni¿ 60 sekund. Wyd³u¿ony czas napadu jest wymieniony jako czynnik ryzyka pozabiegowego delirium przez nie-których badaczy(46), którzy zalecaj¹ wygaszanie czynnoœci
napadowej przez do¿ylne podawanie benzodwuazepin lub leków u¿ywanych do znieczulenia ogólnego (np. propofolu lub methohexitalu)(47). Jedno z
retrospektyw-nych badañ dotycz¹cych pozabiegowego delirium wy-klucza wp³yw œredniego czasu trwania napadu padacz-kowego na jego rozwój (równie¿ wp³yw wieku i p³ci pacjenta)(48). Natomiast do czynników ryzyka rozwoju
zaburzeñ œwiadomoœci typu postictal i interictal delirium zalicza dwustronn¹ lokalizacjê elektrod, leczenie litem to-warzysz¹ce zabiegom EW oraz nieprawid³owoœci w za-pisie EEG w postaci przetrwa³ej czynnoœci napadowej
bez napadu motorycznego. Ta ostatnia mo¿e przed³u-¿aæ siê od kilku do kilkunastu dni w postaci niedrgaw-kowego stanu padaczniedrgaw-kowego, a klinicznie objawiaæ za-burzeniami œwiadomoœci nazywanymi przez badaczy PID – postictal delirium(49) lub PIA – postictal agitation(50).
Czêstoœæ zaburzeñ oceniana jest na mniej wiêcej 34% po kolejnych zabiegach EW oraz u 8,3% pacjentów roz-wija siê delirium po ka¿dym zabiegu EW(48).
Niedrgaw-kowy stan padaczNiedrgaw-kowy pojawia siê czêœciej u m³odych pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii(49), jak równie¿
u pacjentów ze zmianami organicznymi w p³atach czo³o-wych(51). Leczenie niedrgawkowego stanu
padaczkowe-go przez podawanie do¿ylne niskich dawek benzodwu-azepin jest zbie¿ne z logicznym wnioskiem, jaki nasuwa siê po analizie wyników badania, aby wygaszaæ napady drgawkowe trwaj¹ce powy¿ej 60 sekund z uwagi na ry-zyko wyst¹pienia postictal delirium.
W piœmiennictwie naukowym dostêpne s¹ badania opi-suj¹ce wp³yw poszczególnych parametrów pr¹du na ob-ni¿anie lub podwy¿szanie indywidualnego progu drgaw-kowego. Pod tym wzglêdem wzrost szerokoœci impulsu pr¹du wywo³uje wzrost indywidualnego progu drgaw-kowego, a wiêc koniecznoœæ u¿ycia wy¿szych dawek pr¹-du do wywo³ania napapr¹-du padaczkowego(52,53,54). Mniej
jest doniesieñ o wywieranych efektach biologicznych poszczególnych parametrów pr¹du, w tym szerokoœci impulsu pr¹dowego. Udowodniono, ¿e wzrost szeroko-œci impulsu pr¹dowego jest skorelowany ze wzrostem czêstoœci akcji serca w trakcie zabiegu EW(54,55). Brak jest
doniesieñ o potencjalnym wp³ywie wzrostu tego para-metru na pozabiegowe zaburzenia œwiadomoœci u pa-cjenta. Jednak¿e taki wp³yw mo¿e byæ wyprowadzo-ny z definicji szerokoœci pr¹du, poniewa¿ parametr ten okreœla czas ekspozycji neuronu na pojedynczy puls elektronów w trakcie stymulacji. Wzrost czasu ekspozy-cji powoduje, ¿e czêœæ strumienia elektronu trafia na okres refrakcji – niepobudliwoœci neuronu, powoduj¹c niepotrzebne bodŸcowanie elektryczne i efekt potencjal-nie uszkadzaj¹cy. Wyniki przeprowadzonego badania potwierdzaj¹ ten efekt w postaci pog³êbiania siê zaburzeñ œwiadomoœci (postictal i interictal delirium) wraz ze wzro-stem szerokoœci zastosowanego impulsu pr¹dowego. Udzia³ czynników niepoddaj¹cych siê kontroli zewnêtrz-nej, tj. wieku i p³ci pacjenta oraz rozpoznania kliniczne-go w rozwoju pozabiekliniczne-gowekliniczne-go delirium by³ niejedno-znaczny. Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e zaobserwowano wiêksz¹ podatnoœæ pacjentów chorych na schizofreniê na rozwój pozabiegowych zaburzeñ œwiadomoœci ty-pu zarówno postictal delirium, jak i interictal delirium, zw³aszcza w pierwszych zabiegach EW. Ta obserwacja jest zbie¿na z doniesieniami z piœmiennictwa, ¿e niedr-gawkowy stan padaczkowy, któremu zawsze towarzysz¹ zaburzenia œwiadomoœci, czêœciej pojawia siê u m³odych „schizofreników”(49). Co wiêcej, autorzy sugeruj¹, ¿eby
w ka¿dym przypadku wyst¹pienia przed³u¿aj¹cych siê zaburzeñ œwiadomoœci po zabiegu EW braæ pod
uwa-30
gê powik³anie w postaci niedrgawkowego stanu padacz-kowego i wykonywaæ dodatkowe badanie EEG w celach diagnostycznych(49,56).
M
MEETTOODDYY ZZAAPPOOBBIIEEGGAANNIIAA ZZAABBUURRZZEENNIIOOMM Œ
ŒWWIIAADDOOMMOOŒŒCCII PPOO ZZAABBIIEEGGAACCHH EEWW O
OPPRRAACCOOWWAANNEE NNAA PPOODDSSTTAAWWIIEE O
OTTRRZZYYMMAANNYYCCHH WWYYNNIIKKÓÓWW
Na podstawie prezentowanych powy¿ej wyników bada-nia mo¿na zaproponowaæ nastêpuj¹ce metody zapobie-gania pozabiegowym zaburzeniom œwiadomoœci: • wygaszaæ napady padaczkowe trwaj¹ce powy¿ej
1 minuty do¿ylnym podaniem niskich dawek ben-zodwuazepin;
• starannie dobieraæ dawkê energii elektrycznej, naj-lepiej po uprzednim wyznaczeniu indywidualnego progu drgawkowego pacjenta, unikaæ nadmiernego zwiêkszania dawki energii elektrycznej podczas cy-klu zabiegów;
• unikaæ stosowania wysokich szerokoœci impulsu pr¹-dowego (np. powy¿ej 1 milisekundy);
• monitorowaæ stan œwiadomoœci pacjentów z rozpo-znaniem schizofrenii, zw³aszcza podczas pierwszych zabiegów EW;
• w razie wyst¹pienia zaburzeñ œwiadomoœci typu inter-ictal delirium braæ pod uwagê stan padaczkowy nie-drgawkowy w diagnostyce ró¿nicowej i leczeniu.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Miêdzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Pro-blemów Zdrowotnych. Rewizja Dziesi¹ta. Klasyfikacja za-burzeñ psychicznych i zaza-burzeñ zachowania w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Kraków – War-szawa 1997.
2
2.. Cummings J.L., Mega S.M.: Neuropsychiatria, Wroc³aw 2005.
3
3.. Krzy¿anowski J.: Leczenie elektrowstrz¹sami, Warszawa 1991.
4
4.. American Psychiatric Association: The practice of elec-troconvulsive therapy. Recommendations for treatment, training and privileging, Washington DC 2000.
5
5.. Abrams R.: Electroconvulsive Therapy. Oxford University Press, New York 2002.
6
6.. Wolañczyk T.: Zaburzenia psychotyczne u chorych na pa-daczkê. Aktualnoœci Neurologiczne 2001; 2: 165-172. 7
7.. Sackeim H.A., Long J., Luber B. i wsp.: Physical proper-ties and quantification of the ECT stimulus. W: Basic Principles. Convuls. Ther. 1994; 10: 93-123.
8
8.. Sackeim H.A., Prudic J., Devand D.P. i wsp.: Effects of stimulus intensity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 839-846.
9
9.. Lawson J.S., Inglis J.: Electrode placement in ECT. Psy-chol. Medicine 1990; 20: 335-344.
1
100.. Bakewell C.J., Russo J., Tanner C. i wsp.: Comparision of Clinical Efficacy and Side Effects for Bitemporal and Bifrontal Electrode Placement in Electroconvulsive Ther-apy. The Journal of ECT 2004; 20: 145-153.
1
111.. Paliñska D., Sobów T., K³oszewska I.: Zabiegi elektro-wstrz¹sowe dwuczo³owe – skutecznoœæ i tolerancja w po-równaniu z elektrowstrz¹sami jednostronnymi i dwu-skroniowymi. Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2005; 14: 205-207.
1
122.. Paliñska D., Sobów T., K³oszewska I.: Przegl¹d metod wyznaczania energii elektrycznej u¿ywanej podczas za-biegów elektrowstrz¹sów. Postêpy Psychiatrii i Neurolo-gii 2004; 13: 341-346.
1
133.. Frey R., Heiden A.: Inverse relation between stimulus intensity and seizure duration: implications for ECT pro-cedure. The Journal of ECT 2001; 17: 102-108. 1
144.. Zisselman M.H., Kelly K.G., Cutillo-Schmitter T. i wsp.: Successful ECT in Long-Term Care Residents. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2001; 2: 22-25.
1
155.. Jha A.K., Stein G.S., Fenwick P.: Negative interaction between lithium and electroconvulsive therapy – a case-control study. Br. J. Psychiatry 1996; 168: 241-243. 1
166.. Figiel G.S., Coffey C.E., Djang W.T. i wsp.: Brain magnet-ic resonance imaging findings in ECT-induced delirium. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1990; 2: 53-58. 1
177.. Fink M.: Post-ECT Delirium. Convuls. Ther. 1993; 9: 326-330.
1
188.. Figiel G.S., Krishnan K.R., Doraiswamy P.M.: Subcorti-cal structural changes in ECT-induced delirium. J. Geri-atr. Psychiatry Neurol. 1990; 3: 172-176.
1
199.. Martin M., Figiel G., Mattingly G., Zorumski C.F. i wsp.: ECT-induced interictal delirium in patients with a history of a CVA. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 1992; 5: 149-155. 2
200.. Suzuki K., Awata S., Matsuoka H.: Short-Term Effect of ECT in Middle-Aged and Elderly Patients with Intract-able Catatonic Schizofrenia. The Journal of ECT 2003; 19: 73-80.
2
211.. Rao V., Lyketsos C.G.: The benefits and risks of ECT for patients with primary dementia who also suffer from depression. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2000; 15: 729-735. 2
222.. Figiel G.S., Hassen M.A., Zorumski C. i wsp.: ECT-induced delirium in depressed patients with Parkinson’s disease. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1991; 3: 405-411. 2
233.. Zwil A.S., McAllister T.W., Price T.R.: Safety and Efficacy of ECT in Depressed Patients with Organic Brain Disease. W: Review of a Clinical Experience. Convuls. Ther. 1992; 8: 103-109.
2
244.. Kelly K.G., Zisselman M.: Update on electroconvulsive therapy (ECT) in older adults. J. Am. Geriatr. Soc. 2000; 48: 560-566.
2
255.. Weddington W.W.: The mortality of delirium: an under-appreciated problem? Psychosomatics 1982; 23: 1232-1235. 2
266.. Videbech P.: MRI findings in patients with affective disor-der: a meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 1997; 96: 157-168.
2
277.. Frodl T., Meisenzahl E.M., Moller H.J.: Value of diagnos-tic imaging in evaluation of electroconvulsive therapy. Nervenarzt. 2004; 75: 227-233.
2
288.. Botteron K., Figiel G.S., Zorumski C.F.: Electroconvulsive therapy in patients with late-onset psychoses and structur-al brain changes. J. Geriatr. Psychiatry 1991; 4: 44-47. 2
299.. Trzepacz P.T.: Is there a final common neural pathway in delirium? Focus on acetylocholine and dopamine. Semin. Clin. Neuropsychiatry 2000; 5: 132-148.
3
300.. Angelucci F., Aloe L., Jimenez-Vasques P. i wsp.: Electro-convulsive Stimuli Alter the Regional Concentractions of Nerve Growth Factor, Brain-Derived Neurotrophic Fac-tor, and Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor in Adult Rat Brain. The Journal of ECT 2002; 18: 138-143. 3
311.. Davis J.M., Janicak P.J., Sakkar P. i wsp.: Electroconvul-sive therapy in the treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Convuls. Ther. 1991; 7: 111-120.
31
3322.. Silverman M.: Organic stupor subsequent to severe head injury treat with ECT. Br. J. Psychiatry 1964; 110: 648-650. 3
333.. Dudley W.H.C., Williams J.G.: Electroconvulsive therapy in delirium tremens. Compr. Psychiatry 1972; 13: 357-360. 3
344.. Ueki H., Ogawa N.: Resolution of delusional depression after recovery from delirium. Compr. Psychiatry 2004; 45: 230-234.
3
355.. Malur C., Fink M., Francis A.: Can delirium relieve psy-chosis? Compr. Psychiatry 2000; 41: 450-453.
3
366.. Zwil A.S., Pomerantz A.: Transient postictal psychosis associated with a course of ECT. Convuls. Ther. 1997; 13: 32-36.
3
377.. Naguib M., Koorn R.: Interactions between psychotrop-ics, anaesthetics and electroconvulsive therapy: implica-tions for drug choice and patients management. CNS Drugs 2002; 16: 229-47.
3
388.. Kostowski W., P³u¿yñski S.: Psychofarmakologia doœwiad-czalna i kliniczna. PZWL 1996, 584-601.
3
399.. Linton C.R., Reynolds M.T.P., Warner N.J.: Using thiamine to reduce post-ECT confusion. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2002; 17: 189-192.
4
400.. Breitbart W., Rosenfeld B., Roth F. i wsp.: The Memorial Delirium Rating Scale. J. Pain Symptom Manage. 1997; 13: 128-137.
4
411.. Weiner R.D., Rogers H.J.: Effects of stimulus parameters on cognitive side effects. Annals of the New York Academy of Sciences 1986; 462: 315-325.
4
422.. Sackeim H.A., Decina P.: Seizure threshold in ECT: effects of sex, age, electrode placement, and number of treatments. Arch. Gen. Psychiatry 1987; 44: 355-360.
4
433.. Sackeim H.A., Devanand D.P.: Stimulus intensity, seizure threshold, and seizure duration: impact on efficacy and safety of electroconvulsive therapy. Psychiatr. Clin. North Am. 1991; 14: 803-843.
4
444.. Scott A.I., McCreadie R.G.: Prolonged seizures detect-able by electroencephalogram in electroconvulsive therapy. Br. J. Psychiatry 1999; 175: 91b-92b.
4
455.. Bailine S.H., Petrides G., Doft M. i wsp.: Indications for the use of Propofol in electroconvulsive therapy. The Jour-nal of ECT 2003; 19: 129-132.
4
466.. Rasmussen K.G.: Prolonged ECT Seizure in a Patient Taking Nimesulide. The Journal of ECT 2004; 20: 52-53. 4
477.. Sienaert P., Bouckaert F., Fernandez I. i wsp.: Propofol in the Management of Postictal Delirium with Clozapine-Electroconvulsive Therapy Combination. The Journal of ECT 2004; 20: 254-257.
4
488.. Devanand D.P., Briscoe K.M., Sackeim H.A. i wsp.: Clin-ical features and predictors of postictal excitement. Con-vuls. Ther. 1989; 5: 140-146.
4
499.. Povlsen U.J., Wildschiodtz G., Hogenhaven H. i wsp.: Nonconvulsive Status Epilepticus after Electroconvulsive Therapy. The Journal of ECT 2003; 19: 164-169. 5
500.. Augoustides J.G., Geenblatt E., Abbas M.A. i wsp.: Clin-ical Approach to Agitation after Electroconvulsive Therapy: A Case Report and Literature Review. The Journal of ECT. 2002; 18: 213-217.
5
511.. Dean C.E., Borchardt C.M.: Nonconvulsive Status Epilep-ticus after Electroconvulsive Therapy: An Additional Case and Risk Factor. The Journal of ECT 2004; 20: 54-55. 5
522.. Chittaranjan A., Singaravelu K., Suresh S. i wsp.: Effects of Pulses Amplitude, Pulse Frequency and Stimulus Dura-tion on Seizure Threshold: A Laboratory InvestigaDura-tion. The Journal of ECT 2002; 18: 144-148.
5
533.. Girish K., Gangadhar B.N., Janakiramaiah N. i wsp.: Seizure Threshold in ECT: Effect of Stimulus Pulse Fre-quency. The Journal of ECT. 2003; 19: 133-135. 5
544.. Kotresh S., Girish K., Janakiramaiah G. i wsp.: Effect of ECT Stimulus Parameters on Seizure Physiology and Outcome. The Journal of ECT 2004; 20: 10-12. 5
555.. Swatrz C.M., Manly D.T.: Efficiency of the stimulus char-acteristics of ECT. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 1504-1506. 5
566.. Devinsky O., Duchowny M.S.: Seizures after convulsive therapy: A retrospective case survey. Neurology 1983; 33: 921-925.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„A
Akkttu
uaalln
no
oœœccii N
Neeu
urro
ollo
oggiicczzn
nee””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.
Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl
