Trimetazydyna

(1)

268

F A R M A K O T E R A P I A C H O R Ó B U K Ł A D U K R Ą Ż E N I A

Choroby Serca i Naczyń 2013, tom 10, nr 5, 268–269

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon

— ponowne spojrzenie na znany lek

Trimetazidine: a re-look at the well-known drug

Beata Wożakowska-Kapłon^{1, 2}

1I Klinika Kardiologii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii w Kielcach

2Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach

Trimetazydyna — pochodna piperazyny, wybiórczo hamująca beta-oksydację kwasów tłuszczowych — jest substancją stosowaną w terapii kardiologicznej od wie- lu lat. Podstawa jej działania to selektywne hamowanie aktywności tiolazy 3-keto-acylu-koenzymu A — końco- wego enzymu biorącego udział w procesie beta-oksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Blokowanie aktywności tiolazy hamuje utlenianie kwasów tłuszczo- wych, wtórnie nasila oksydację glukozy i prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowych zasobów fosfokre- atyny, tym samym optymalizując metabolizm komórki i działając cytoprotekcyjnie [1].

Następstwem działania trimetazydyny w kardiomio- cytach jest zapobieganie niedoborom adenozynodifosfo- ranu (ATP, adenosine diphosphate), zmniejszenie komórko- wej kumulacji sodu i wapnia oraz zmniejszenie napływu granulocytów obojętnochłonnych do niedokrwionych i reperfundowanych obszarów mięśnia sercowego [2].

Wydaje się, że lek ten może również wpływać na inne szlaki metaboliczne.

Korzystny wpływ na metabolizm komórek mięśnia sercowego potwierdzają wszyscy autorzy. Nowoczesne, dostępne metody obrazowania, takie jak: pozytonowa tomograﬁ a emisyjna (PET, positron emission tomography), rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance), to- mograﬁ a emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT, single photon emission computed tomography) z zastosowaniem ra- dioizotopów, umożliwiają ocenę poprawy metabolizmu komórek mięśnia sercowego pod wpływem działania leku [3]. Wykazano również korzystny wpływ trimetazydyny na przebudowę i poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory serca [4, 5]. Lek podawany długotrwale

obniża stężenia troponiny T, peptydu natriuretycznego typu B oraz białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) [6]. Poprawa parametrów metabolicznych pod wpływem trimetazydyny, przesunięcie metabolizmu ze spalania kwasów tłuszczowych w kierunku oksydacji glukozy i zwiększenie tolerancji wysiłku ﬁ zycznego w przypad- ku jej stosowania wpłynęły zapewne na decyzję World Anti-Doping Agency (WADA), która 26 września 2013 roku umieściła tę substancję na liście zakazanych środków an- tydopingowych [7].

Podkreśla się również pozasercowe działania trimetazydyny zwiększające insulinowrażliwość i poprawiające kontrolę glikemii u chorych z pierwotnymi kardiomio- patiami [8]. Ocena wyników badania VASCO w analizie intention-to-treat (ITT) nie dowiodła wprawdzie przewagi tego leku nad placebo w całej analizowanej grupie pacjen- tów ze stabilną chorobą wieńcową, ale, po uwzględnieniu dodatkowej analizy obejmującej chorych z dolegliwo- ściami wieńcowymi, z podwyższonym stężeniem CRP lub dodatkowo leczonych inhibitorami konwertazy an- giotensyny i statynami, trimetazydyna okazała się lepsza od placebo [9]. Wyniki te potwierdzono w VASCO angina study u chorych z wysiłkową dławicą piersiową [10]. Za- równo dawka trimetazydyny wynosząca 70 mg/dobę, jak i 140 mg/dobę istotnie wydłużały czas testu wysiłkowego i czas do obniżenia odcinka ST-T o 1 mm. W badaniu METRO włączenie trimetazydyny do leczenia przeciwdła- wicowego u chorych z ostrym zawałem serca, w modelu prognostycznym opartym na skali GRACE, wiązało się niezależnie z istotnym ograniczeniem śmiertelności po zawale serca [11]. Trimetazydyna stosowana w celu uod- pornienia mięśnia sercowego na niedokrwienie w czasie

(2)

269

Beata Wożakowska-Kapłon, Trimetazydyna — ponowne spojrzenie na znany lek

www.chsin.viamedica.pl

zabiegu rewaskularyzacyjnego (przezskórna interwencja wieńcowa [PCI, percutaneous coronary intervention] i po- mostowanie aortalno-wieńcowe [CABG, coronary artery bypass grafting]) wywiera działanie ochronne na miocyty, co znajduje odwzorowanie we wskaźnikach elektrokar- diograﬁ cznych niedokrwienia mięśnia sercowego [12, 13].

Skuteczność przeciwdławicowa tego leku jest wyraźniej- sza w sytuacjach, w których na przewlekłe niedokrwienie nakłada się zaostrzenie deﬁ cytu tlenowego (ogłuszone miokardium).

Ocenę prób klinicznych z trimetazydyną utrudniają różne protokoły stosowane w badaniach, mała liczeb- ność grup chorych i różny czas obserwacji, zwłaszcza że w monoterapii lek stosuje się rzadko — zwykle stanowi składową terapii skojarzonej. Brakuje dużych badań klinicznych, w których oceniono by skuteczność trimetazydyny. Natomiast metaanalizy wskazują, że dołączona do standardowego leczenia chorych z dławicą piersiową i niewydolnością serca poprawia funkcję lewej komory, zmniejsza liczbę hospitalizacji i istotnie ogranicza śmier- telność całkowitą [9, 14].

Trimetazydyna jest wskazana w terapii skojarzonej w uzupełniającym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierw- szego rzutu jest niewystarczające lub przeciwwskazane.

W Polsce taka rejestracja została ustalona po badaniach TRIMPOL I i II [2, 8]. W najnowszych wytycznych eu- ropejskich leczenia stabilnej dławicy piersiowej utrzy- mano pozycję trimetazydyny (2 × 35 mg/d.) w uzupeł- niającej terapii u pacjentów z dławicą piersiową (IIb B), a jednocześnie powołano się na rekomendację Europej- skiej Agencji Leków (EMA, European Medicines Agency) z 3 września 2012 roku utrzymującą wyżej wymienione wskazanie dla tego leku [15, 16].

Po zgłoszeniu zastrzeżeń dotyczących skuteczności trimetazydyny oraz przypadków zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu (chociaż nieczęstych i ustępujących po odstawieniu leku), Komitet ds. Pro- duktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, Com- mittee for Medicinal Products for Human Use) stwierdził, że u pacjentów z dławicą piersiową korzyści z podawania trimetazydyny nadal przewyższają ryzyko związane z jej podawaniem.

Lek powinien być stosowany jako leczenie uzupełnia- jące dotychczasową terapię u osób, u których choroba nie jest wystarczająco kontrolowana lub które nie tolerują in- nych leków stosowanych w dławicy piersiowej. Utrzyma-

no jednocześnie dotychczasowe przeciwwskazania dla leku, zawarte w charakterystyce produktu leczniczego, tj.

stosowanie u osób z chorobą Parkinsona oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 30 ml/min).

Reasumując, trimetazydyna to znany i sprawdzony lek w terapii uzupełniającej u chorych ze stabilną dławicą piersiową. Nie jest zalecany do podawania pacjentom bez wskazań lub z przeciwwskazaniami, ale przecież za- strzeżenia takie dotyczą wszystkich realnie działających leków.

PIŚMIENNICTWO

1. Banach M. Potencjalne zastosowania leczenia metabolicznego (tri- metazydyny) u chorych z dysfunkcją lewej komory serca. Przew. Lek.

2006; 7: 40–51.

2. Szwed H. Clinical benefits of trimetazidine in patients with recurrent angina. Coron. Artery Dis. 2004; 15 (supl. 1): S17–S21.

3. Grajek S, Michalak M. Karafka La Fontaine’a — nowe spojrzenie na trimetazydynę. Kard. Dypl. 2013; (wyd. spec.): 2–11.

4. Tuunanen H., Engblom E., Naum A. i wsp. Trimetazidine, a metabolic modular, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2008; 118: 1250–1258.

5. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunc- tional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev. Port. Cardiol.

2000; 19 (supl. 5): V35–V39.

6. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M. Beneficial effects of trimetazin on exercise tolerance and B-type natriuretic peptide and troponine T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy. Am.

Heart J. 2007; 154: 602e1–602e5.

7. www:wada-ama.org

8. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. i wsp. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A sub- study from TRIMPOL-1. Cardiovasc. Drugs Ther. 1999; 13: 217–222.

9. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A. i wsp. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris:

a network meta-analysis. Cardiology 2011; 120: 59–72.

10. Vitale C., Spoletini I., Malorni W. i wsp. Efficacy of trimetazinie on func- tional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina

— The VASCO-angina study. Int. J. Cardiol. 2013; 168: 1078–1081.

11. Iyengar S., Rosano G. Effect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction. A pre- liminary study (METRO). Am. J. Cardiovas. Drugs 2009; 9: 293–297.

12. Poloński L., Dec I., Wojnar R. i wsp. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischemia during percutaneous coronary angioplasty.

Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 389–396.

13. Bonello L., Sbragia P., Amabile N. i wsp. Protective effects of acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following per- cutaneous intervention. Heart 2007; 93: 703–707.

14. Gao D., Ning N., Hao G. i wsp. Trimetazidine: a meta-analysis of randomized controlled trials in heart failure. Heart 2011; 97: 278–286.

15. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. i wsp. 2013 ESC guide- lines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013; 34: 2949–3003.

16. Questions and answers on the review of medicines containing trimetazidine (20 mg tablets, 35 mg modified release tablet and 20 mg/ml oral solution) http://www.ema.europa.eu/docs/en.GB/document_library/

/Referrals_document/Trimetazidine_31/WC500129195.pdf