Kardiologia Polska 2005; 63: 4
Zakrzepowa plamica małopłytkowa
– rzadkie powikłanie leczenia klopidogrelem.
Opis przypadku
Thrombotic thrombocytopenic purpura – a rare complication associated with clopidogrel therapy.
A case report
K
Koonnssttaannttyy SSzzuu³³ddrrzzyyññsskkii,, JJeerrzzyy DDrrooppiiññsskkii,, WWoojjcciieecchh SSzzcczzeekklliikk
II Katedra Chorób Wewnêtrznych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloñski, Kraków
A b s t r a c t
Clopidogrel – a popular antiplatelet drug widely used in treatment of various vascular diseases – is known for its favo- urable safety profile. Thrombotic thromocytopenic purpura (TTP) is very rare but serious adverse reaction associated with clo- pidogrel. We present a case of patient treated with clopidogrel who developed moderate TTP with leukopenia and symptoms of haemorrhagic diathesis.
K
Keeyy wwoorrddss:: thrombotic thrombocytopenic purpura, clopidogrel, complication
Kardiol Pol 2005; 63: 411-413
Chorzy trudni nietypowi/Case reports
Adres do korespondencji:
dr n. med. Konstanty Szu³drzyñski, II Katedra Chorób Wewnêtrznych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloñski, ul. Skawiñska 8, 31-066 Kraków, tel.: +48 12 430 52 66, faks: +48 12 430 52 03, e-mail: konstantys@op.pl
P
Prraaccaa wwpp³³yynnêê³³aa:: 28. 12.2004. ZZaaaakkcceeppttoowwaannaa ddoo ddrruukkuu:: 20.04.2004
Wstęp
Klopidogrel i tiklopidyna – pochodne tienopirydyny – s¹ cenionymi lekami przeciwp³ytkowymi. Hamuj¹ one agregacjê p³ytek wywo³an¹ przez ADP. Klopidogrel, uwa-
¿any za lek bezpieczniejszy od tiklopidyny, nie jest ca³ko- wicie pozbawiony dzia³añ ubocznych. Jednym z nich jest zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura). Do niedawna zespó³ ten by³ uto¿samiany niemal wy³¹cznie z za¿ywaniem tiklopidy- ny. Ostatnio jednak doniesiono o pojedynczych przypad- kach TTP, zwi¹zanych ze stosowaniem klopidogrelu.
Przedstawiamy przypadek 50-letniej chorej, u któ- rej terapia klopidogrelem powik³ana by³a TTP oraz leukopeni¹.
Opis przypadku
Piêædziesiêcioletnia kobieta zosta³a przyjêta do II Katedry Chorób Wewnêtrznych Collegium Medicum UJ
z powodu narastaj¹cych objawów p³ytkowej skazy krwotocznej, leukopenii z neutropeni¹ oraz podwy¿szo- nych wartoœci AspAT, GGTP i CPK.
Pacjentka od 30 lat by³a leczona metylprednizolonem (16 mg/dz.) z powodu tocznia trzewnego uk³adowego.
Od wielu lat stwierdzano równie¿ nadciœnienie têtnicze i mieszan¹ hiperlipidemiê. Dziesiêæ tygodni przed przyjê- ciem chora przesz³a zawa³ serca bez za³amka Q. Do lecze- nia w³¹czono wówczas kwas acetylosalicylowy, metopro- lol, trandolapril i simwastatynê, utrzymuj¹c dotychczaso- w¹ dawkê metylprednizolonu. Nastêpnie wykonano za- bieg plastyki przezskórnej têtnicy okalaj¹cej z wszczepie- niem stentu, po którym do leczenia do³¹czono klopido- grel w dawce 75 mg/dobê. Po oko³o 2 tygodniach u cho- rej wyst¹pi³y objawy os³abienia, nudnoœci, wymioty, bóle miêœni oraz gor¹czka. Jednoczeœnie na koñczynach gór- nych i brzuchu pojawi³y siê liczne zmiany skórne o typie podbiegniêæ krwawych, nawraca³y krwawienia z nosa.
Kardiologia Polska 2005; 63: 4
412 Konstanty Szu³drzyñski et al
Pacjentkê przyjêto do szpitala rejonowego. Z uwagi na skazê krwotoczn¹ z wtórn¹ anemi¹ przetoczono œwie¿o mro¿one osocze oraz koncentrat krwinek czerwonych.
W zwi¹zku z podejrzeniem zespo³u rozsianego wykrze- piania wewn¹trznaczyniowego (D-dimery 1 800 ng/ml, p³ytki 88 tys./µl, INR 1,8) zastosowano heparynê drobno- cz¹steczkow¹. Podano równie¿ du¿e dawki metylpredni- zolonu: 500 mg/dz. przez 3 doby, nastêpnie 40 mg/dz.
Po 10 dniach hospitalizacji z powodu pogarszaj¹ce- go siê stanu ogólnego pacjentkê przeniesiono na Od- dzia³ Autoimmunologii i Zaburzeñ Hemostazy.
Przy przyjêciu stwierdzono objawy umiarkowanej skazy krwotocznej (krwawienia z nosa, podbiegniêcia krwawe na skórze), a w badaniach laboratoryjnych wzrost INR do 1,92, leukopeniê (1 520/µl), anemiê (ery- trocyty 2 800 tys./µl), ma³op³ytkowoœæ (82 tys./µl) oraz podwy¿szone AspAT 115 U/l, GGTP 926 U/l, CPK 246 U/l.
W zwi¹zku z podejrzeniem polekowego charakteru zabu- rzeñ, wstrzymano podawanie klopidogrelu. Wobec nasi- lonych bólów miêœni ze wzrostem CPK oraz laboratoryj- nych cech uszkodzenia w¹troby, z leczenia wycofano tak-
¿e simwastatynê. Kontynuowano podawanie kortykoste- roidów w du¿ej dawce – metylprednizolon 500 mg/dz.
przez pierwsze 2 doby, 250 mg w 3 dobie, nastêpnie 40 mg/dz. W zwi¹zku z neutropeni¹ zastosowano filgra- stim. Zaobserwowano szybk¹ poprawê – normalizacjê parametrów morfologii i krzepniêcia krwi oraz ust¹pienie klinicznych objawów skazy krwotocznej. Do normy po- wróci³y równie¿ wartoœci aminotransferaz i CPK, ust¹pi³y bóle miêœni, znacznie poprawi³ siê stan ogólny.
Wykonane badania immunologiczne potwierdzi³y rozpoznanie tocznia trzewnego uk³adowego (dodatnie miano autoprzeciwcia³ RNP, Sm w mianie 1:240 oraz ds-DNA w mianie 1:10), jednak prawid³owe wyniki oznaczeñ bia³ka C-reaktywnego oraz sk³adników do- pe³niacza C3c i C4 wykluczy³y zaostrzenie choroby uk³a- dowej jako przyczynê obserwowanych zmian hemato- logicznych. Pacjentkê wypisano do domu w stanie do- brym w 11 dobie.
Dyskusja
Pochodne tienopirydyny znalaz³y w ostatnich latach szerokie zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu cho- rób z krêgu mia¿d¿ycy. Pierwszym wprowadzonym le- kiem z tej grupy by³a tiklopidyna, ostatnio w znacznym stopniu zast¹piona przez klopidogrel – lek o udowod- nionej skutecznoœci i rzadkich dzia³aniach niepo¿¹da- nych. Korzystne dzia³anie klopidogrelu potwierdzono w wielu szeroko zakrojonych badaniach klinicznych (np.
CAPRIE, CURE, PCI-CURE) [1–3]. Klopidogrel sta³ siê le- kiem pierwszego rzutu w ostrych zespo³ach wieñco- wych, szczególnie u chorych poddawanych przezskór- nym interwencjom wieñcowym.
Jednym z najczêstszych dzia³añ ubocznych tienopi- rydyn s¹ powik³ania krwotoczne, niebezpieczne u cho- rych wymagaj¹cych pilnego wszczepienia pomostów aortalno-wieñcowych [4]. Dodatkowym, wzglêdnie czê- stym efektem niepo¿¹danym opisywanym przy stoso- waniu tiklopidyny jest leukopenia z neutropeni¹.
Klopidogrel du¿o rzadziej wywo³uje takie zaburze- nia, choæ donoszono nawet o pojedynczych œmiertel- nych przypadkach supresji szpiku. Jeszcze rzadszym, choæ bardzo powa¿nym powik³aniem leczenia tienopi- rydynami jest zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura), w szczególnie ciê¿kich przypadkach przebiegaj¹ca z zespo³em hemo- lityczno-mocznicowym (TTP-HUS – thrombotic throm- bocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome).
U podstaw TTP le¿y uszkodzenie drobnych naczyñ z mi- krozakrzepic¹ i wtórn¹ ma³op³ytkowoœci¹ oraz anemi¹, w najciê¿szych postaciach z masywn¹ hemoliz¹ prowa- dz¹c¹ do niewydolnoœci nerek.
Kryteria rozpoznania TTP to: ma³op³ytkowoœæ, ane- mia wskutek mikroangiopatii oraz gor¹czka [5]. W pa- togenezie TTP postuluje siê 2 mechanizmy: (a) zahamo- wanie przez autoprzeciwcia³a w klasie IgG metaloprote- inazy (ADAMTS13) rozk³adaj¹cej czynnik von Willebran- da oraz (b) stymulowanie apoptozy komórek œródb³on- ka kapilar poprzez wstrzymanie produkcji macierzy ze- wn¹trzkomórkowej za poœrednictwem proteazy akty- wowanej przez mitogen (MAPK) [5, 6].
W leczeniu stosuje siê œwie¿o mro¿one osocze, w ciê¿szych przypadkach tak¿e plazmaferezê. Niejasna pozostaje nadal rola kortykosteroidów. Prze¿ywalnoœæ w zespole TTP wynosi oko³o 70%, wczesne zastosowa- nie plazmaferezy zwiêksza ten odsetek do 100% [7].
Czêstoœæ TTP przy leczeniu tiklopidyn¹ szacuje siê na 1:1 650–1:5 000 [8]. Spoœród co najmniej kilkunastu mi- lionów osób leczonych dotychczas klopidogrelem zale- dwie u kilkudziesiêciu stwierdzono TTP.
Objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y u opisywanej chorej oko³o 14 dni po w³¹czeniu klopidogrelu, co pozostaje w zgodzie z piœmiennictwem œwiatowym [8]. Spe³nione by³y równie¿ wszystkie kryteria rozpoznania TTP. Nato- miast obserwowane zaburzenia krzepniêcia by³y nie- charakterystyczne dla TTP.
Choroba opisywanej pacjentki mia³a lekki przebieg.
Poprawa nast¹pi³a szybko po zastosowaniu kortykoste- roidów oraz niezw³ocznym odstawieniu klopidogrelu i simwastatyny. W diagnostyce ró¿nicowej braliœmy pod uwagê zaostrzenie tocznia trzewnego uk³adowego, jed- nak wyniki badañ immunologicznych wykluczy³y tak¹ ewentualnoœæ.
Przypadek niniejszy wskazuje na realn¹ mo¿liwoœæ wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych przy za¿ywaniu klopidogrelu. Poniewa¿ s¹ to objawy bardzo rzadkie,
Kardiologia Polska 2005; 63: 4
Zakrzepowa plamica ma³op³ytkowa – rzadkie powik³anie leczenia klopidogrelem 413
rozpoznanie mo¿e byæ trudne, zw³aszcza u pacjentów z innymi wspó³istniej¹cymi chorobami. Ponadto w nie- których przypadkach objawy niepo¿¹dane mog¹ mieæ wyj¹tkowo ciê¿ki przebieg, z zagro¿eniem ¿ycia w³¹cz- nie. Opisany przypadek wskazuje na celowoœæ rutyno- wego wykonywania kontrolnych badañ morfologii krwi obwodowej po 14 dniach leczenia klopidogrelem, po- dobnie jak w przypadku tiklopidyny.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Cannon CP, CAPRIE Investigators. Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in pa- tients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol 2002; 90: 760-2.
2. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Clopidogrel in Unstable an- gina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Ef- fects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: obse- rvations from the Clopidogrel in unstable angina to prevent re- current events (CURE) study. Circulation 2003; 108: 1682-7.
3. Wodlinger AM, Pieper JA. The role of clopidogrel in the manage- ment of acute coronary syndromes. Clin Ther 2003; 25: 2155-81.
4. Englberger L, Faeh B, Berdat PA, et al. Impact of clopidogrel in coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2004;
26: 96-101.
5. Sadler JE, Moake JL, Miyata T, George JN. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology 2004; 407-23.
6. Mauro M, Zlatopolskiy A, Raife TJ, et al. Thienopyridine-linked thrombotic microangiopathy: association with endothelial cell apoptosis and activation of MAP kinase signalling cascades. Br J Haematol 2004; 124: 200-10.
7. Zakarija A, Bandarenko N, Pandey DK, et al. Clopidogrel-associ- ated TTP: an update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004; 35: 533-7.
8. Paradiso-Hardy FL, Papastergiou J, Lanctot KL, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel: further evaluation. Can J Cardiol 2002; 18: 771-3.
