Nikotynowa i nienikotynowa farmakoterapia uzależnienia od nikotyny

Ewa FLOREK1

Wojciech PIEKOSZEWSKI2

Nikotynowa i nie nikotynowa farmakoterapia

uzależnienia od nikotyny

’LaboratoriumBadań Środowiskowych, Katedra iZakład Toksykologii, UniwersytetMedyczny

im. Karola Marcinkowskiegow Poznaniu Kierownik: Prof, dr hab.EwaFlorek

2Zakład Chemii Analitycznej, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie Kierownik: Prof,dr hab. PawełKościelniak

Dodatkowe słowa kluczowe:

zaprzestaniepalenia

Nikotynowa TerapiaZastępcza bupropion

wareniklina

Additional key words:

smokingcessation

Nicotine ReplacementTherapy bupropion

varenicline

Praca podsumowuje obecną wie­

dzę na temat dostępnych leków stoso­

wanych w leczeniu uzależnienia od ni­

kotyny. Szczegółowo omówiono leki stanowiące podstawę działania tera­

peutycznego. Podstawowymi prepara­

tami nikotynowej terapii zastępczej (NTZ) są guma do żucia zawierająca ni­

kotynę, umożliwiająca natychmiasto­

we reagowanie na pojawiające się ob­

jawy głodu nikotynowego oraz plastry nikotynowe dostarczające do organi­

zmu alkaloid w sposób ciągły. Skutecz­

ność terapeutyczna pozostałych pre­

paratów (inhalator nikotynowy, spray do nosa, tabletki podjęzykowe, lozen­

ge) jest porównywalna ze skuteczno­

ścią gumy i plastrów nikotynowych.

Alternatywą dla NTZ są dwa leki: bu­

propion i wareniklina. Oba leki charak­

teryzują się dużą skutecznością w le­

czeniu uzależnienia od nikotyny i obok preparatów NTZ mogą stanowić leki pierwszego rzutu. Skuteczność innych leków (nortryptylina, mekalamina, klo- nidyna) nie została w pełni potwierdzo­

na w randomizowanych badaniach kontrolowanych.

The article summarise the current knowledge about medicaments used in smoking cessation. In detail are dis­

cussed drugs, which are the first choice in treatment of nicotine depend­

ence. The basic preparations of Nico­

tine Replacement Therapy (NRT) are:

chewing gum with nicotine which al­

lowed for instantaneous reaction on craving for nicotine, and nicotine patches which supplement organism with this alkaloid with constant rate.

The efficacy of other NRT preparations (vapour inhaler, nasal spray, sublin­

gual tablet, lozenge) are on the some level as nicotine chewing gums and nicotine patches. Alternatives for NRT are two drugs bupropion and varenicline. Both drugs are effective in treatment the nicotine dependence and as well as nicotine containing medicaments can be us as a first line drugs. The efficacy of other drugs (nortryptyline, mecalamine, clonidine) have not been proved in randomized controlled studies.

Adresdo korespondencji:

Prof, dr hab. Ewa Florek

Laboratorium Badań Środowiskowych Katedrai Zakład Toksykologii Uniwersytet Medyczny im. KarolaMarcinkowskiego 60-631 Poznań, ul. Dojazd30 Tel. (+61)847 2081

Faks (+61) 847 2081wew. 57 e-mail: eflorek@ump. edu. pl

Wstęp

Palenietytoniu jest odpowiedzialneza jeden spośród10 zgonów na świecie powo­

dując przedwczesną umieralność ponad 5 milionów osóbrocznie. Polska jestjednym zkrajów o największym rozpowszechnieniu palenia tytoniu w Europie [77, 90].Najpopu­

larniejszą formąkonsumpcji tytoniu na świe­ cie jest palenie papierosów. Obecnie wPol­ sce palitytoń 38% mężczyzn i 25, 6% kobiet powyżej 15 roku życia. Wśród 15-letniej młodzieży,do palenia tytoniu przyznaję się aż 20, 8% chłopców i 14, 3% dziewczynek [90]. Alarmujące sąrównieżdane na temat ekspozycji dzieci i młodzieży na dym tyto­ niowyw środowisku (ETS; Environmental Tobacco Smoke), w domu narażonych jest 86, 7%, a pozanim aż 90, 4% młodej popu­ lacji. Pomimo dużej świadomości szkodliwe­

go działania dymutytoniowego na zdrowie kobiety irozwijającego się płodu,z palenia w okresie ciążyrezygnuje tylko 29% kobiet [1. 23].

Około 50% obecnych palaczy tytoniu podejmujepróby zaprzestania palenia, jak­ kolwiek tylko dziesięciu procentomudajesię utrzymać abstynencję dłużej niż6 miesięcy.

Farmakologiczne wspomaganie zaprze­

stania palenia było badane wciągu ostat­ nich kilkudziesięciu lat. Większość badań wskazuje,że najczęściejstosowaną a za­

razem efektywnąterapią jest podawanie preparatówzawierających nikotynę (NTZ;

Nikotynowa Terapia Zastępcza).Innąmoż­ liwością jest stosowanie leków przeciwde- presyjnych zarejestrowanychjako lekisto­ sowane w czasie podejmowania próbza­

przestania palenia tytoniu np. bupropion, wareniklina. Aczkolwiek, niema wystarcza­

jącej ilości dowodów naukowych dotyczą­

cych ichskuteczności w leczeniu uzależnie­ nia od tytoniulub stosunek ryzyka do ko­

rzyści jest zbyt mały [29, 63].

Wpływ palenia tytoniu na organizm Głównym układem, na którydziaładym tytoniowy jest układ oddechowy. U osób palących tytoń znacznie częściej niżw po­

pulacji generalnej występuje zapalenie oskrzelilubodoskrzelowezapalenie płuc Do najgroźniejszychschorzeń, których ry­

zyko wystąpienia jest znaczniewyższe i osób palących niż u niepalących i częste kończących sięśmiercią należy rak płuca

przewlekła obturacyjna choroba płuc. Rak płuca związany jest z paleniem tytoniu w 90

% przypadków wśród mężczyzn i w 79 % wśród kobiet. Jego rozwój uzależnionyjest od okresu palenia tytoniu, intensywności nałogui głębokości inhalacji dymu. Palenie papierosów z filtrem redukuje częstośćwy­ stępowania raków płaskonabłonkowych, lecz nie wpływa na raki gruczołowe płuca [79. 87] . Palenie tytoniu zmniejsza aktyw­

ność fizycznąludzi chorujących na astmę [4. 87] .

Palenie tytoniu jest ważnym czynnikiem wrozwoju choróbsercowo-naczyniowych:

chorobawieńcowaserca,nadciśnienietęt­

nicze, zmiany zakrzepowe w naczyniach obwodowych, udar, zmianymiażdżycowei powstanie tętniaka naczyń mózgowych. Po zaprzestaniu palenia ryzyko zawału mięśnia sercowego zmniejsza się opołowęwciągu jednegoroku. Wieloletnie palenie tytoniu prowadzido zwężenia naczyń wieńcowych i obniżenia rezerwy wieńcowej w czasie wysiłku. Spośród ponad 4200 związków chemicznych zawartych w dymie tytonio­ wym nikotyna i tlenek węglasą w najwięk­

szym stopniuodpowiedzialneza zmiany w układzie sercowo-naczyniowym.Dodatkowo inne składniki dymu,np. formaldehyd, N-ni- trozoaminy, akroleina, tlenkiazotu, 3-mety- locholantren, benzo(a)piren, 7,12-dimetylo- benz(a)antracen i inne wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, mają wpływna aktywność biologicznąw tkankach naczyń krwionośnych[48,52].

Wzrostryzykazmian nowotworowychu osób palący dotyczyrównież innych ukła­

dów. Wypalanie ponad pięciu papierosów dziennie powoduje istotnywzrost ryzyka zachorowania na raka wpustu żołądka, a szczególnie nanowotwory przełyku/wpustu żołądka. Intensywnepalenietytoniupowo­

duje znaczący wzrost ryzyka raka płasko- nabłonkowego i wysokiego indeksu masy ciała. Jestonorównież czynnikiem ryzyka występowania raków gruczołowych w dal­

szych częściach żołądka i rozsianychraków żołądka [88].

Palenie tytoniu podwaja ryzykorozwoju raka trzustki u mężczyzn i kobiet,a wypala­

niewięcej niż40 papierosów dziennie po­

woduje 5-krotnywzrost ryzyka zachorowa­ nia. Palenie może wywołać uszkodzenia czynnościowe i organiczne nerek [53].

Zawarte w dymietytoniowym N-nitrozo- aminy, kadm, aminy aromatyczne i wielo­ pierścieniowe węglowodory aromatycznesą odpowiedzialne za rozwójnowotworów ukła­

dumoczowego (nerek, pęcherza moczowe­ go) i szyjki macicy. Badania histologiczne wykazały,że poza uwarunkowaniami gene­ tycznymi(3%)26% rakównerki spowodo­ wanych jest paleniem tytoniu. Ryzyko raka pęcherza moczowego u osóbpalącychjest 3-7 razy większe niż u niepalących[14].

Dziewięć na10 przypadków raków jamy ustnej wśród mężczyzn i 6 z 10 przypad­

ków u kobiet spowodowane jestpaleniem tytoniu i obecnymi w dymie N-nitrozoami- nami, formaldehydem, aldehydem octowym i WWA [35]. Badania epidemiologicznei kli­

niczne wskazująna ścisłą zależnośćpomię­ dzy występowaniem raków krtani a liczbą wypalanych dziennie papierosów [56].

Klinicznie udowodniony jest wpływ dymu

tytoniowego na narządwzroku. Pierwszym objawem obserwowanym jest zmniejszenie średnicy źrenicy oka. U palaczy tytoniuwy­ stępuje zwiększone ryzyko retinopatii cu­

krzycowych, jaskry, zmętnienia soczewki, zwyrodnieniaplamki i rozwojuzaćmy [13].

W badaniach eksperymentalnych i kli­

nicznych wykazano wpływpalenia tytoniuna obniżenie płodnościkobiet, przebieg ciążyi stan noworodka [24, 26, 50]. Nikotyna ma wpływ na poziom estrogenów, progestero­ nuoraz hormonów nadnerczowych i przy­ sadkowych, zakłóca czynność jajowodów upośledzając transport komórkijajowej lub zygoty, co może prowadzić do opóźnienia zapłodnienia, jak i nieprawidłowego za­ gnieżdżenia.Obniżenie płodnościjestzwią­ zane zewzrostem ryzyka samoistnychpo­

ronień genetycznie prawidłowych płodów. U kobiet palących tytoń obserwuje się zwięk­

szone ryzyko przedwczesnego oddzielenia sięłożyska, częstszego występowania ło­ żyska przodującego (2, 6-4, 4-razy), zwięk­

szoną częstotliwość nieprawidłowychkrwa­

wieńw czasie ciąży, a także zwiększonego ryzykaprzedwczesnego pęknięcia błon pło­

dowych[3, 22].

Palenie tytoniuw czasie ciąży jestjed­ nym z najczęstszych czynnikówryzyka we- wnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu płodu.Składniki dymu tytoniowego wywie­ rają bezpośredniwpływna układ oddecho­

wy,sercowo-naczyniowy, układ pokarmowy i ośrodkowy układ nerwowy płodu [9, 65].

Masa urodzeniowa noworodków matekpa­

lących jest obniżonaśrednioo150 do300 g,natomiast długość ciała o 0, 25 do1, 1cm.

Te negatywne skutkinarażeniaprenatalne­

go na dymtytoniowysą spowodowanemię­ dzy innymidziałaniem tlenku węgla, nikoty­ ny,cyjanków, toluenu, wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznychimetali cięż­

kich [1, 2,42, 67]. Dzieci kobiet palących w czasie i po ciąży mają wyższy wskaźnik za­ chorowalności, a nawet śmiertelności ażdo wieku 5 lat. Dziecite są częściej hospitali­ zowane z powodu zakażeń dróg oddecho­

wych.Starsze dzieci palących matekmają mierzalny deficyt w rozwojufizycznym, zdol­ nościach intelektualnych,rozwoju emocjo­ nalnym i zachowaniu [61].

Leczenie uzależnienia od nikotyny Pracownicy służby zdrowia pełnią klu­

czową rolę w kształtowaniupostaw wobec palenia tytoniu. Istotnąrolę odgrywają leka­ rze,aszczególnielekarze rodzinni,których przynajmniej raz w ciągu roku odwiedzają pacjenci palący (70%) zpowodu kłopotów zdrowotnych. Inni pracownicy służby zdro­

wia-pielęgniarki, aszczególniefarmaceuci zalecająosobom palącym preparaty m.in.

Nikotynowej TerapiiZastępczej (NTZ), któ­

re są dostępne w aptekach, bez recepty.

Lekarz powinien ocenić gotowość pa­

cjenta do zaprzestania palenia i przekonać tęosobę dozmiany zachowań związanych z paleniem tytoniu,a następniezapropono­ wać odpowiednie postępowanie terapeu­ tyczne ułatwiające rozstanie się z nałogiem.

Podejście lekarzazależne jest od tego, czy zgłaszający się pacjent rozważatylko zaprzestanie palenia,czy też jest zmotywo­ wany wtej decyzji.Jeżeli pacjent jestzmo­ tywowany to lekarzmoże postępować zgod­

nie zzaleceniami USPublic Service [20].

Postępowanie to oparte jestna pięciu za­ gadnieniach:

1. Pytaj wszystkichpacjentów,czy palą iczysą zainteresowani zaprzestaniem pa­

lenia.

2. Poinformuj pacjentów o skutkach zdrowotnych związanych z paleniem tyto­

niu i korzyściamipłynącymi zzaprzestania palenia.

3. Oceń gotowośćpacjenta do zaprze­ stania palenia.Na przykład, czy pacjent jest gotowy zaprzestać paleniawciągu następ­ nych 1 -6 miesięcy.

4. Asystujpacjentowiw czasie„zrywa­

nia” z nałogiem poprzez zalecaniefarma­

koterapii i zmianę jego zachowań związa­

nychzpaleniem w celu ułatwieniazaprze­ stania paleniatytoniu.

5. Zorganizuj współpracęzpacjentem po zaprzestaniu palenia, kontakty telefonicz­ nelubosobiste mające na celu zwiększe­

nie szans pozostania osobą niepalącą.

Z dotychczasowych obserwacjiwynika, że takie postępowanie daje dobre efekty i może byćrealizowane nawetw przypadku dużego obciążenia lekarza pracą.

W przypadku osób niezdecydowanych na zaprzestaniepaleniatytoniu postępowa­

nielekarza równieżsprowadza się do 5 kro­

ków:

1. Uświadomieniepacjenta o skutkach zdrowotnych związanych z dalszym pale­

niem tytoniu i powodach koniecznościza­

przestaniapalenia.

2. Przedyskutowaniez pacjentem pro­ blemu ryzyka zdrowotnego w przypadku dalszegopaleniatytoniu, efekty krótkoi dłu­

goterminowe.

3. Podkreślenie korzyści płynących z zaprzestaniapaleniatytoniu,zarówno zdro­

wotnych, jak ifinansowych.

4. Przedstawienie trudności, najakie możenapotkaćpacjentw czasie „rzucania”, palenia tytoniu, jak obawa owzrost masy ciała i braku wsparciaze strony najbliższych 5. Powtarzanie wszystkichpowyższych działań przy każdej wizycie pacjenta.

Farmakoterapia uzależnienia od nikotyny

Obecniedostępne są trzy rodzaje lecze­

nia uzależnienia od nikotyny, których sku­ teczność została potwierdzona badaniami klinicznymi. Są to nikotynowa terapia za­

stępcza, bupropion i wareniklina. Leczenie tymi preparatamizostało ocenionew kon­ trolowanych badaniach klinicznych izwykle była stosowanełącznie z psychoterapią. W badaniach tych uzależnienie od nikotyny diagnozowano woparciuo kryteria zawarte w międzynarodowym rejestrze chorób (In­ ternational Classification of Diseases - ICD- 10) i klasyfikacji definiującej jednostki no- zologiczne (DiagnosticandStatistic for Men­ tal Disorders - DSM-IV) oraz test uzależ­ nienia od nikotyny Fagerstroma[34]

W literaturze naukowej można znaleźć informacjeo próbachzastosowania w lecze­

niu uzależnieniainnych leków, jak np. kloni- dyna, lobelina, mekamylamina, nortryptyli- na, ale ich skutecznośćniezostała wpełni potwierdzonaalbo stosunek ryzyka doefek­ tów byłzbyt duży (np. niekorzystne działa­

nia uboczne). Obecnie tylko nortryptylina i

Przegląd Lekarski 2008 /65/ 10 701

klonidyna mogąbyć stosowane jako leki drugiego rzutuuosób zaprzestających pa­

lić tytoń.

Dobór preparatów leczniczych przez lekarza powinien być dokonanyw oparciu opreferencje pacjenta i występujące prze­

ciwwskazania do zastosowania poszczegól­ nych leków. W pierwszym etapie leczenia powinna być stosowana monoterapia, po­

nieważ nie ma wystarczających wyników z kontrolowanychbadań klinicznychoaddy- tywnym działaniu poszczególnychprepara­

tów.Łączne podawanie różnychleków moż­ na próbować zastosować, gdy monotera­ pia jest nieskuteczna. Każdy taki przypadek powinien być traktowany indywidualnie, ponieważ nie maobecnie jednoznacznych zaleceń jak podawać politerapię uzależnie­ nia od nikotyny.

Nikotynowa Terapia Zastępcza Nikotynowaterapiazastępczastosowa­ na jest w leczeniu od ponad kilku dekad ponad kilkudziesięciu milionów palaczy. Jej efektywność i bezpieczeństwo zostało wie­ lokrotnie udowodniona [5, 21, 30, 36].

Wskazaniami do zastosowania NTZ są - obniżenie nasilenia występujących w pierwszych miesiącach po zaprzestaniu palenia objawów odstawienia i ułatwienie radzenia sobieaspektami psychologiczny­ mi i zachowaniem związanym z paleniem

- obniżenieilości dostarczanej do orga­

nizmu nikotyny (maksymalnestężenie ni­ kotyny po preparatach NTZjest znamien­ nie niższe niż w przypadkupalenia papie­ rosów).

Dawkowaniepreparaty zawierające ni­ kotynę jest stopniowo obniżanew czasie terapii (zwykle w ciągu 2-6 tygodni) jakob­

jawy odstawienia występują rzadziej na sku­

tekobniżeniauzależnienia.

Gumanikotynowa

Pierwszym preparatem nikotynowym jaki pojawiłsięna rynku farmaceutycznym w celu leczenia uzależnienia od nikotyny byłagumado żucia zawierająca nikotynę.

Obecnie dostępne są one w dwóch sma­ kach, „klasycznym" (bez dodatków aroma­ tyzujących)i miętowym.

Nikotyna zawarta w rumie do żucia jest związana zżywicąjonowymienną a doda­ tek dwuwęglanu zapewniaśrodowisko al­

kaliczne, dzięki czemu wchłanianie nikoty­

nyz gumy jest większe. W celu zmniejsze­ nia objawów niepożądanychna skutek po­

łykania nikotyny, guma powinna byćżuta w odpowiedni sposób. Guma powinna być żuta 5-10razy, aż do poczucia smakuniko­

tyny, po czym powinna być umieszczona między dziąsłem a policzkiemnakilka mi­

nut potym czasie cały proces powinien być powtarzany przez około 20-30 minut. Przy takimsposobie żucia z gumy2 mg wchła­

niasiędo 1 mg nikotyny z gumy 4mg do 1,4 mg nikotyny [58]. Prawidłowe żucie gumy zapewnia przy gumach 2 mg 1/3 a przy gumach4 mg 2/3 poziomunikotyny we krwi,jaki uzyskuje aktywny palacz [57].

Analiza czternastu randomizowanych kontrolowanych badanklinicznych efektyw­

ności działania gumynikotynowejw lecze­ niuuzależnienia od nikotyny wykazała, że powodzenie tej terapiiwynosi 27%w przy­ padku oceny efektu przez6 miesięcyi 23%

w przypadku roku i jest wyższe niż po poda­ niu placebo wynoszącym 18%i 13% wtych samychokresach obserwacji [51]. Dane gru­ py Cochrane analizujące wyniki 51 badań klinicznych z wyjątkiem 8 indywidualnych badan wskazująna wyższąefektywność gumynikotynowejw porównaniu doplace­

bo wzaprzestaniu palenia tytoniu [83].

Podstawowa zaletą gumy nikotynowej jest możliwość indywidualnego dawkowania przez pacjenta wramach potrzeb, gdy od­

czuwa on objawy odstawienia, apodstawo­

wą wadą możliwość zbyt małego dawkowa­ nia, comoże być przyczyną niepowodzenia terapeutycznego.Trzeba mieć na uwadze, że dawka jak jestuwalniana z plastrówni­ kotynowych równa sięokoło 20 gumom2 mg, a pacjent zaprzestający palenia żuje około6gum dziennie.Jakkolwiektą niedo­ godność, szczególnie upalaczy,którzywy­ palalidużą liczbę papierosów przed terapią można ominąć przyjmując gumę4mg lub zwiększającich liczbę.

Obserwowane po żuciu gumy objawy niepożądane sąrzadkiei najczęściejłagod­ ne. Sprowadzają sięonedo objawów miej­

scowych w jamieustnej, a objawy związane z podrażnieniem przełyku i żołądkaoraz z występującyminudnościami, niestrawnością i czkawką są w głównej mierze związane z połykaniem nikotyny inajczęściejmijają, gdy guma jest żutazgodniez zaleceniami. Sta­

łe żucie może prowadzić też do kwaśności w jamie ustnej, bólu mięśni i utraty wypeł­ nień stomatologicznych zębów.

Stopniowe ograniczanie ilości żutych gumwraz z upływem czasu bez powrotudo nałogu jest możliwa. W badaniach prowa­ dzonych przez 5 lat wśród osób żujących gumę nikotynową wykazano, żenawet tak długiokres nie powodowałzaburzeńserco- wo-naczyniowych i innych objawów niepo­ żądanych [60]. Jakkolwiek całkowity czas terapii nie jestprecyzyjnie zdefiniowany to najczęściej wynosi on 6-12 tygodniatylko w wyjątkowychsytuacjachprzedłużasię do jednego roku.

Do niedawna od pacjentów przyjmują­

cych preparaty NTZ wymagało się całkowi­ tego odstawienia wyrobów tytoniowych w czasie leczenia,ostatnio jednak wprowadzo­ no metodęleczenia, w której w początko­ wym okresie pacjent może nadal palić.

Metoda ta znanajest pod angielską na­

zwa Reduce to Stop (RTS) czego najlep­ szym polskim odpowiednikiemwydaje się być Od Ograniczenia DoZaprzestania. Ten modelterapii polega na ograniczeniuilości wypalanych papierosów przy wsparciu pre­ paratów NTZ(guma, inhalator) a następnie całkowitego zaprzestania palenia. W terapii tej zakłada się, że ograniczenie palenia zwiększa motywacje pacjenta do całkowite­

go zaprzestania palenia [12] a zarazem uświadomieniesobie przez palacza skutecz­

ności jegodziałań jeszcze bardziejzwięk­

sza jego chęci do zaprzestania palenia [78].

Chęć zaprzestania palenia zwiększa ilość podejmowanych prób rozstania sięz nało­ giem, co zkolej zwiększa szansę powodze­

nia[69]. Ten modelterapii NTZ przeznaczo­

ny jest dla ludzi, którzy chcieli by przestać palić, ale niesądo tegojeszczeprzygoto­

wani -„nieczują się na siłach”. Słuszność takiegopodejścia została potwierdzona licz­

nymibadaniami klinicznymi [7, 12, 19, 71]. Do tej pory wmetodzieReducetoStopjak pre­

paraty NTZ stosowanebyły guma dożucia i inhalatory.

Postępowanie w tej metodzie składa się z 3krokówEwciu popraw boja mam mate­ riały z4 krokami.

Krok 1: Rozpoczęcie ograniczania(0-6 tygodzień)

• Palacz ustala dwa cele; liczbę pa­

pierosów wypalanychdziennie, dojakiej się ograniczy (zalecana przynajmniej 50% re­ dukcja) oraz datę, kiedyto nastąpi;

• Palacz powinienograniczyć możli­ wienajwiększąliczbę papierosówwypala­ nych dziennie i jednocześnie stosuje pre­ paratyNTZ wmomentach, kiedy odczuwa głód nikotynowy;

• Jeżeli palacznie osiągnął celu w cią­ gu 6 tygodni używając preparatówNTZ po­

winien skorzystać zpomocy profesjonalnej Krok 2: Dalsze ograniczanie palenia(6 tydzień do6 miesiąca)

• Jeżeli ograniczanie paleniaprzebie­ gazpowodzeniem, preparatyNTZ powin­ na być stosowana by pomóc zaprzestać palenia całkowicie

• Palacz powinienosiągnąć cel, cał­ kowite niepalenie w ciągu6 miesięcy

Krok3: Całkowitezaprzestanie palenia (6-9miesiąc)

• Jeżeli poważnepróby zaprzestania palenia nie zostały podjęte w czasie 9 mie­

sięcy palacz powinien skorzystać z profe­ sjonalnej pomocy

• Po zaprzestaniu palenia należykon­

tynuować przyjmowaniepreparatów NTZ dla kontroli głodu nikotynowego, jeżeli potrze­ ba przezkolejne3 miesiące

Krok 4: Zaprzestanie przyjmowania pre­

paratów NTZ

• Jeżelistosuje się tylko1 lubdwa in­

halatory albogumy dziennie należyzaprze­

stać całkowicie przyjmowania preparatów NTZ

• Jeżeli po zaprzestaniu palenia i przyjmowania preparatów NTZ wystąpią objawy głodu nikotynowego możnaokazyj­

nie przyjmowaćpreparatyNTZ

Tabletki podjęzykowe

Tabletki zawierające2mgnikotyny za­ projektowane od umieszczania pod języ­

kiemskąd ulegająwchłanianiu są obecnie dostępnew wielu krajach europejskich. Ta­ bletki te nie powinny być połykane a powin­ ny pozostawać pod językiem docałkowite­

gorozpuszczenia.

Ilość nikotyny jaka dostarczają jest po­

równywalna z 2 mg guma do żucia [59].

Pacjenci palący poniżej 20 papierosów dziennie powinni przyjmować1 tabletkęna godzinę, apacjenci palącyponad 20 papie­

rosów2 tabletki nagodzinęz tym, żemak­

symalnailość tabletek dziennie nie powin­ naprzekraczać40 sztuk. Terapia powinna trwać co najmniej 12tygodniz tym, że po 12 tygodniach ilość stosowanych tabletek powinna być obniżana.

Nikotynowelozenge

(tabletki rombowe do ssania) Jest to nowy preparat nikotynowy do podawaniadoustnegozawierające1 mg 2 mg i 4 mg nikotyny. Dobór dawki nikotyny

(ilość tabletek) w przypadku tej postaci far­ maceutycznejnajczęściejdokonuje się nie tak jakw przypadku gumy nikotynowej na podstawie ilości wypalanychpapierosów, ale na podstawieczasu pojakim palacz sięga popapierosapo przebudzeniu [34].

Tabletki dostarczająnieznacznie więk­ sząilości nikotyny coguma i sąpolecane szczególnie dla osób nie lubiących żuć i ta­

kich, którzy zewzględów stomatologicznych żuć nie mogą [15].

Plastry nikotynowe

Plastry nikotynowe sąsystemem trans- dermalnym dostarczającym nikotynę ze sta­

lą szybkością okoto 1mg/godz. przez 16 lub 24godziny. Plastry powinnybyć umieszcza­

ne codziennie winnym miejscu na suchą i nieowłosionąskórę. Obecnie dostępne na rynku są dwarodzajeplastrów; plastry Ni- corette® 15 mg, 10mg i 5mg powinny one być nalepioneprzez okres 16 godzin w cza­ sie, którychuwalniają nikotynę. Uzasadnie­ niem takiego okresu działaniasą obserwa­

cje większościpalaczy, którzy wstają w nocy żeby zapalić papierosa. Drugim rodzajem plastrówto plastry NiQuitin® i Nicotin® do­

starczające7mg, 14 mg i 21 mg wciągu 24 godzin.Po pojedynczym zaaplikowaniu pla­

strów maksymalne stężenie nikotyny we krwi osiągane jest po 4-10 godzin i stansta­ cjonarnyutrzymuje się przez 16lub 24 go­

dziny. W przypadku plastrów 16-godzinnych każdenastępnezaaplikowanie nie powoduje wzrostu stężenia nikotynyw stanie stacjo­

narnym, ponieważw czasie 8-godzinej prze­ rwy (noc)stężenie nikotyny we krwi spada prawie do zera. Stężenie nikotynyi polepod krzywą stężenie-czas (AUC) wprzypadku wielokrotnego stosowania plastrów24-go- dzinnych jest znacznie wyższe niż poza­

stosowaniu jednorazowym. Plastry 21 mg stosowane24 godziny i 15mg do stosowa­ nia przez 16 godzin umożliwiają osiągnię­ cie stężenia nikotyny równego 50% stęże­

nia obserwowanegou palaczy [17].

Dotychczasowe badania wykazały, że metabolizm nikotyny wczasieprzechodze­ nia przez skórę jest nieznaczny i nie ma znaczenia dla efektów terapeutycznych [6, 62]

Efektywność plastrów nikotynowych w długoterminowy (6-12miesięcy) utrzymywa­

niuabstynencji od tytoniuzostaławykaza­

na w kilkudużych randomizowanychbada­

niach kontrolowanych. Utrzymywanie abs­ tynencji obserwowane było u około 16%

badanych stosujących plastry i tylko u oko­

ło9% pacjentów,którym aplikowanoplace­ bo [46].

Ze względuna łatwość wużyciuplastry nikotynowe mogąbyć podstawową posta­ ciąterapii uzależnieniaod nikotyny. Dobre rezultaty były obserwowane, gdy stosowa­ nie plastrów wsparte było minimalną psy­

choterapią [46].

Plastryjakkolwiek dobrze zabezpiecza­

jąceprzed objawami głoduw normalnych sytuacjach mogąbyć niewystarczające w sytuacjach prowokujących do zapalenia np.

przebywanie w towarzystwie osóbpalących [84].

Inhalator nikotynowy

I nhalator jest plastikową imitacją papie­

rosa, składa się on z pojemnika na kartri­ dżaz nikotyną i ustnika. Kartridż zawiera 10 mg nikotyny. W czasie przeciągania przezpalacza powietrza przez inhalatoroko­ ło 13mg nikotyny uwalniasię i przechodzi dopłuc,prowadząc po 5 minutach zaciąga­

niasię do uzyskania stężenia nikotyny we krwi napoziomie30% tego jakie obserwo­

wanejest u palaczy [53, 55]. Minimalna licz­ ba używanych inhalatorów dziennie wynosi 4aichoptymalnailość to 4-10. Czas trwa­

nia terapii wynosi przeciętnie 3miesiące.

W kilku randomizowanych badaniach kontrolowany wykazano krótko i długoter­ minową skuteczność inhalatorów w utrzy­ maniu abstynencji od tytoniu. W okresie 6 tygodni od leczenia nie paliło 28%badanych w porównaniu z 15% osób, którym poda­

wano placebo, a po rokuprocent niepalą­ cych wynosił odpowiednio 15 i 5% [85]. W innychbadaniach z zastosowaniem inhala­ tora po upływie 3 miesięcy obserwowano statystyczniewięcej osób niepalącychwśród tych,co go stosowali w porównaniu z grupą kontrolną [75].Najczęstszym objawem nie­ pożądanymzwiązanymzestosowaniem in­ halatorabyło podrażnieniejamy ustnej,któ­

rego symptomamibyło pieczenie w przeły­ kuikaszel[75].

Nikotynowy spraydo nosa

Spray składa siępojemniz nikotyną w roztworzeoraz ręcznej pompki umożliwia­ jącejwielokrotne dozowanie. Każda dawka zawiera 0, 5 mg nikotyny, czyli podając ją zgodnie z zaleceniami do dwóch dziurek w nosie palacz przyjmuje 10 mg nikotyny.

Spray do nosa jest formą podawania nikotyny zapewniającąjejnajszybsze wchła­ nianie doorganizmu. Po upływie około 10 minut stężenienikotynyw krwi osiąga war­

tość16ng/ml. Powodujeto prawie natych­

miastowe ustąpienie objawówgłodu nikoty­ nowego, ale po jego zastosowaniu obser­

wuje się więcej objawów działania niepożą­ danego niż po innych formach NTZ. Donaj­ częstszych objawów należy: podrażnienie nos, kichanie, cieknięcie znosa, wilgotnie­

nie oczu ikaszel, co powoduje, że około 5%

osób używającychsprayrezygnujez dalsze­

go jego stosowania. Teniedogodności spra­

wiają, że nie jeston postacią NTZ pierw­

szego wyboru, jakkolwiek wydaje się być skuteczny w przypadku osób palących znaczneilości papierosów.Dotychczasowe badania wskazują na skutecznośćod 16- 17%u osób stosujących spraywporówna­ niu z 10-17% po podaniuplacebo [39, 74, 80].

Łączne stosowanie różnych preparatów NTZ

Zwiększenie skuteczności leczenia pre­ paratami nikotynowymi można zwiększyć ichdawkę, aledziałania te mogąbyć pro­ wadzone tylko w ograniczonym zakresie ze względu na możliwość przedawkowania.

Alternatywą do tegopostępowania jest łą­ czenie różnych preparatów NTZ. Wmeto­

dzie tejłączy się preparat dostarczające ni­ kotynowe w sposób ciągły (plastry nikoty­ nowe) w przypadku, których pacjent niema wpływy na ilość dostarczanej do organizmu nikotynyz preparatami, któredostarczajądo organizmunikotyną szybko i w przypadku, których podawana dawka może być regulo­

wana przez pacjenta (guma do żucia, inha­

lator spray, tabletki pod językowe i lazen- ge).Uzasadnieniem takiej kombinacji leków jest założenie, że ciągłe przechodzenie ni­

kotyny zplastrówzabezpieczaprzedwystą­ pieniem objawów odstawienia w „normal­ nych” sytuacjach a w chwilach szczegól­ nych, (zdenerwowanie, stres) gdypacjent ma ochotę zapalić przyjmuje preparat szyb­ ko uwalniający dodatkową dawkę nikotyny.

Wiele badań wskazuje, żetakie postępowa­

nie zwiększa skuteczność terapii [81]. W praktyce najczęściej stosuje się kombina­

cjęplastrów nikotynowych igumy dożucia a uzyskane efekty są zadawalające [18, 25, 49, 70].Znacznierzadziej łączone są pla­ stry zsprayem nikotynowym [8].

Pomimo stwierdzeń oefektywności łą­ czenia preparatów NTZzawartych w prze­

wodniku do prowadzenia terapii (Clinical Practice Guideline) [20]terapiata nie jest czeto stosowana. Spowodowane jest to ostrzeżeniami przedłączeniem preparatów NTZjakie znajdują sięna większościdołą­

czonych do nich ulotekinformacyjnych, w takiej sytuacji terapia łączona możliwa jest do prowadzeniaw specjalnych jednostkach lub klinikach.

Bupropion

Bupropionpodobniejak preparaty niko­

tynowejterapii zastępczejjest lekiem pierw­

szegorzutu w leczeniu uzależnienia od ni­ kotyny. Jeston lekiem przeciwdepresyjnym o profilu dopaminoergiczno-noradrenergicz- nym. Budowa chemiczna bupropionu nie przypomina ani trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnychani selektywnych in­ hibitorów zwrotnego wchłaniania serotoni­

ny. Mechanizm działania bupropionu w le­ czeniu uzależnienia od nikotyny nie jest w pełnipoznany,a jego skuteczność u pacjen­ tów niewykazujących oznak depresji może świadczyćo innym mechanizmie działania wleczeniu nikotynizmu niż działanie prze- ciwdepresyjne. Jednak nie można wyklu­ czyć, że u pacjentówdepresyjnych właśnie działanie przeciwdepresyjne buproionu ma udział wjego skuteczności w leczeniu uza­ leżnieniaod nikotyny.

Postać bupropionu o spowolnionym uwalnianiu wykazała efektywnośćw lecze­ niu uzależnienia od nikotyny [40, 41,47].

Metaanaliza 24 badań, w których wzięło udział ponad 6000 pacjentów z zastosowa­ niem bupropionu w leczeniu uzależnienia od nikotynywykazała skuteczność tego leku a współczynnik ORwynosił ponad 2 na ko­ rzyść bupropionu w porównaniu zplacebo [43]. Niektóre badania wskazują nadużą skuteczność bupropionu napoziomie abs­

tynencji do 40% w ciągu 6 miesięcy i 30%

po roku przy odpowiednio 20% i 15% po podaniu placebo [28, 45, 82]

Pacjenci rozpoczynający terapiębupro- pionem powinnigo zacząć przyjmowaćty­

dzień wcześniej przedzaprzestaniem pale­

nia [44]. W ciągu pierwszych dni dawka naj­

częściej wynosi 150g/dzień a w następnych dniach 150 mg dwa razy dziennie. Bupro­ pion jest stosowany w monoterapii jakrów­

nież bywa łączonyzpreparatami NTZ, co okazałosię skuteczne w zapobieganiu na­

wrotom[33]. Wiele badań wykazało skutecz­ nośćbupropionuw leczeniuuzależnienia od

Przegląd Lekarski 2008 /65/ 10 703

nikotyny osób chorych naschizofrenię, de­

presję, czy z zaburzeniami post-traumatycz- nymi[11, 16, 37].

Najniebezpieczniejszym działaniemnie­ pożądanym bupropionu są drgawki alewy­ stępują onezaledwie u 0, 1% pacjentów.Lek powinien być podawany z dużą ostrożno­ ściąpacjentom z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi. Najczęściejobserwowanym objawemniepożądanym jest bezsenność, dlatego zaleca siębraćlek we wczesnych porach dnia, nie należyjednak zapominać o zachowaniu 8 godzinnejprzerwy pomię­

dzykolejnymi dawkami.

Przy podawaniu bupropionu należy zwrócić uwagę, że zarówno onjakijego główny metabolit hamują aktywność cyto- chromu CYP2D6, co może prowadzićdo wzrostu stężenia takichleków imipramina, desimipramina, paroksetyna(leki przeciw- depresyjne), tiorydazyna resperidon (leki przeciwpsychotyczne) i leków antyarytmicz- nych klasy IC [38, 76]. Interakcja farmakoki- netyczna bupropionu zalkoholem możepro­ wadzić do zmniejszenia tolerancjinaalko­

holi pojawienie sięobjawówpsychiatrycz­

nych [32].

Wareniklina

Nowym lekiem stosowanym wleczeniu uzależnienia od nikotyny jest wareniklina.

Zostałaonazarejestrowana w StanachZjed­

noczonych przeFoodandDrug Administra- tion w roku 2006. Wareniklina jest częścio­

wym agonistąreceptora nikotynowego re­ ceptora acetylocholinergicznego a4b2 po­

wodującym wydzielanie dopaminy [72].

Wareniklina naśladuje działanie nikotyny, przez co zmniejsza odczuwanie objawów głodu nikotynowego, a wiążąc się z recep­

torem nikotynowym (częściowy agonista) powodujesłabszą odpowiedźnawprowa­

dzaną doorganizmu w czasiepalenia tyto­

niunikotynę.

Wareniklina stosunkowo szybko wchła­

nia sięz przewodupokarmowego osiąga­

jąc stężenie maksymalne po 3-4 godzinach, stanstacjonarny jest osiągany pookoło 4 dniach[68].Z organizmu eliminuje się pra­ wie wyłącznie w formieniezmienionej z moczem, jej biologiczny okres półtrwania wynosi ponad 20 godzin [64].Naeliminację warenikliny niemawpływu płeć i wiek pa­

cjenta, nie wpływa na nią również liczba i czas palenia, co znacznie ułatwia opraco­

wanie jednolitego systemu dawkowania.

Czynnikiem wpływającym na dawkowanie są schorzenia nerek powodujące zwolnie­

nie eliminacjiwarenikliny [64].

Badania IIfazy badańklinicznychwarini- kliny wykazały, że jest ona efektywnym le­ kiem wleczeniuuzależnienia od nikotyny [91 ].

W randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano efektyw­ ność waryniklinyzarówno krótkoterminowej (12 tygodni) jaki długoterminowej (1 rok)a w czasie jej stosowania przez rok nie wyka­ zano poważniejszych działań niepożąda­

nych [89]. Skuteczność warenikliny w lecze­ nia uzależnienia w randomizowanych bada­

niach kontrolowanych wykazała zależność od podawanej dawki leku. W obserwacjach krótkoterminowych po podaniu dawki1 mg niepaliło 49, 4% pacjentów a po dawce 0, 5 mg 44% w grupie pacjentów po podaniu pla­

cebo procent ten wynosił 11,6. Poupływie 52 tygodni procent ten uległ obniżeniu i wno­

sił 22, 4po dawce 1 mg i 18,5 po 0, 5 mg wa­

renikliny natomiast popodaniu placebo 3, 8.

Tak jak w innych badaniach działania niepo­ żądanesprowadzałysiędo nudności, które ulegały znacznemu obniżeniu po korekcie dawki[66].

Wareniklinajest lekiem dobrze tolerowa­

nym a je farmakokinetyka jest liniowa w za­

kresie dawkowaniado 3 mg dziennie i jest ona niezależna odwieku pacjentów[10].

Inneleki

Innymi lekami, których próby stosowa­ nia w leczeniu uzależnienia od nikotyny jako leków drugiego rzutubyłypodejmowane są klonidyna,nortryptylina i moksonidyna.

Klonidyna jest antagonistą receptorów a2-noradrenergicznych ibyła stosowana w 15 badaniach kontrolowanych w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Tylko w pięciu z nich efektywność tego leku została wykaza­

na, ale częstośćwystępowania objawównie­

pożądanych (suchość w ustach, uspokojenie, ortostatyczne zaburzenia ciśnienia) znacznie ograniczająstosowanie tego leku [27].

Mekamylamina- jest antagonistą recep­

torów N-cholinergicznych neuronalnych (nA- ChR) przez co znosi działanie nikotyny. Może ona jednak nasilaćobjawy głodu nikotyno­

wego i stymulowaćdo sięgnięciapo papie­ rosa. Próbowano podawać nikotynę łącznie z preparatamiNTZ(plastrynikotynowe),co z teoretycznego punktu widzenianie wpełni jest zrozumiałe [73].

Nortryptylina, jako lekprzeciwdepresyj- ny była stosowana w leczeniuuzależnienia odnikotyny w oparciuozałażeniaudowod­

nionych powiązańpomiędzy depresjąa nad­

używaniem środków psychoaktywnych. W trzech badaniachklinicznych wykazano sta­ tystycznywzrost zaprzestania palenia po podaniu nortryptyliny i efekt ten byłobser­

wowanynawet po12 miesiącach. Zewzglę­

du na występujące w czasie leczenia działa­

nia niepożądane, nortryptylinamoże być roz­ ważanaw leczeniu uzależnieniaodtytoniu jakolekdrugiego rzutu [31].

Podsumowanie

Farmakoterapia uzależnienia odnikoty­

ny obok psychoterapii jest obecnienajważ­ niejszym elementem leczenia umożliwiają­ cegozerwanieznałogiem. Do leków pierw­

szego rzutu należą wszystkiepreparaty ni­ kotynowejterapii zastępczej oraz bupropion i wareniklina. Pozostałe leki i postępowania terapeutyczne (hipnoza, akupunktura)z wy­ jątkiem psychoterapii mająznaczenia mar­ ginalne.

Najłatwiej dostępnymi dla pacjenta a za­

razem skutecznymi lekami są preparaty NTZ.

Ze względuna ichzróżnicowanieze wzglę­ du na postacie farmaceutyczne i dawki ist­

niejemożliwość ich doboru doindywidual­

nychpotrzeb i oczekiwań pacjenta. Wpro­

wadzanie nowych schematów postępowania terapeutycznego np.Reduce to Stop powo­

duje że leczenie uzależnienia od nikotyny staje się bardziej przyjazne dla pacjenta a co za tym idziei bardziej skuteczne.Zpozo­ stałych leków ułatwiających zaprzestanie paleniawymienić należy bupropion i ware- niklinę.Ich skuteczność iczęstość występo­

wania objawów niepożądanych jest porów­

nywalna z NTZ i stanowi alternatywną me­ todę leczenia. Jednak ze względu na ich silne działanie farmakologiczne ich stoso­

wanie i dawkowanie musi odbywać się zgodniez zaleceniami lekarza.

Pozostałe leki (nortryptylina, mekalami- na, klonidynai inne) ze względu nanie w pełni potwierdzoną skuteczność wwyjątko­ wych przypadkach mogąstanowićleki dru­

giego rzutu wleczeniu uzależnienia odni­

kotyny.

Piśmiennictwo

1. Adamek R., Florek E., PiekoszewskiW. i wsp.

Wpływ narażenia na dym tytoniowy orazwybranych czynnikispołeczno-ekonomicznych nawystępo- wanie małej urodzeniowejmasy ciała. Przegl Lek 2005, 65, 965.

2. Adamek R., Florek E., Piekoszewski W., Brębo- rowicz G.H.: Status socjo-ekonomiczny kobie palącychpapierosy w czasieciąży aurodzeniowi masa noworodków. Przegl. Lek. 2004, 61,1006.

3. Ahlborg G., Bodin L.: Tobaccosmoke and preg­

nancyoutcome amongworking women. A prospec­ tivestudyat prenatal carecenters in ÖrebroCount) Sweden, Am. J.Epidemiol., 1991,133, 338, 4. Andreas S.,Herth F. J., Rittmeyer A. et al.: Smok­

ing, chronic obstructive pulmonary diseaseand lunę cancer.Pneumologie. 2007, 61, 590.

5. Anonymous:Transdermal NicotineStudiem Group Transdermal nicotine for smokingcessation.JAMA 1991, 22, 3133.

6. Benowitz N.L., Porchet H., Sheiner L., Jacob P III.: Nicotine absorption and cardiovascular effect!

with smokelesstobacco use: comparison with ciga­

rettes and nicotine gum. Clin. Pharmacol. Ther 1988, 44, 23

7. Bjornson-BensonW., Nides M., DolceJ. et al.

Nicotinegumuse in thefirst yearof theLung Health Study. Addict. Behav.1993,18, 491.

8. Blondal T, Gudmundsson L.J., OlafsdottirI. el al.: Nicotinenasal spraywith nicotine patches foi smokingcessation; randomised trial withsix years follow up. Br.Med. J. 1999,13,238.

9. Brooker S.M.: More smoke, lessbaby. Environ Health Perspec. 2001, 278

10. Burstein A. H., Fullerton T., ClarkD. J., Faesse H. M.:Pharmacokinetics, safety,and tolerability af­

ter single and multiple oraldoses of varenicline ir elderly smokers. J. Clin. Pharmacol.2006, 46,1234 11. Cengappa H. N., Kambhampati R. P., Perkins K etal.: Bupropion sustainedreleaseasasmokinc cessation treatment in remitted depressed patient!

maintained on treatment with selective serolonir reuptake inhibitor antidepressants. J.Clinical Psy chiatry. 2001, 62, 503.

12. Carpenter M.J., Hughes J.R.,Solomon L.J.

Callas P. W.: Both smoking reduction with nicotine replacementtherapy and motivational advice in crease future cessation among smokersun-moli vated toquit. J. Consult. Clin. Psychol. 2004 72, 371 13. Cheng A.C., Pang C. P.,LeungA.T. et al.: Theas sociation betweencigarette smokingandocular dis eases. Hong Kong Med. J. 2000, 6,195 14. Chiu B. C., Lynch C. F.,Cerhan J. R., Cantor K. P.

Cigarettesmoking and risk ofbladder, pancreas kidney, and colorectal cancers. Ann. Epidemiol 2001, 11,28

15. Choi J. H., Dreszer C. M.,Horton M. R., Strahs K. R.

Pharmacokineticsofnicotine polacrilex lozenge NicotineTob. Res. 2003,5, 635.

16. EvinsA.E., Cather C.,Rigotti N. A. etal.: Two years follow up of a smokingcessationtrial in patients with schizophrenia increased rate of smokingof smok ing cessation and reduction. J. Clin Psychiatry2004 65, 307.

17. Fagerstrom K.O., Sawę U., Toonesen P.:Thera peutic use of nicotinepatches.Efficacy andsafety J. Smoking Relat. Dis. 1992, 3, 247.

18. Fagerstrom K. O.,Schneider N.G., Lunall E.: Ef fectivenessnicotine patches andnicotine gum asin dividualversuscombined treatment for tobacco with drawalsymptoms. Psychopharmacol.1993,111,271 19. Farkas A. J., Gilpin E.A.,Distefan J.M., PierceJ. P.

The effects of household and workplace smokinr